基于免疫重塑的聯(lián)合治療策略優(yōu)化演講人目錄未來展望：構(gòu)建“以免疫重塑為核心”的聯(lián)合治療新范式免疫重塑的生物學(xué)基礎(chǔ)：腫瘤免疫微環(huán)境的動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)引言：免疫重塑在腫瘤治療中的戰(zhàn)略地位與聯(lián)合治療的必然選擇基于免疫重塑的聯(lián)合治療策略優(yōu)化總結(jié)：免疫重塑——聯(lián)合治療策略優(yōu)化的核心與方向5432101基于免疫重塑的聯(lián)合治療策略優(yōu)化02引言：免疫重塑在腫瘤治療中的戰(zhàn)略地位與聯(lián)合治療的必然選擇引言：免疫重塑在腫瘤治療中的戰(zhàn)略地位與聯(lián)合治療的必然選擇作為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的深耕者，我親歷了從免疫檢查點抑制劑（ICIs）的“單藥突破”到聯(lián)合治療的“協(xié)同增效”的整個發(fā)展歷程。免疫重塑，即通過干預(yù)腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫細胞的表型、功能及相互作用，重建抗腫瘤免疫應(yīng)答的過程，已成為當(dāng)前腫瘤治療的核心策略之一。然而，臨床實踐表明，單一免疫治療手段（如PD-1/PD-L1抑制劑）仍面臨響應(yīng)率有限（約20%-30%）、原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥等問題——這背后，是腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜性：免疫抑制性細胞（如Tregs、MDSCs）的浸潤、免疫檢查點的代償性上調(diào)、代謝微環(huán)境的免疫抑制（如腺苷積累）、以及抗原呈遞功能的缺陷，共同構(gòu)成了一張阻礙抗腫瘤免疫的“立體網(wǎng)絡(luò)”。引言：免疫重塑在腫瘤治療中的戰(zhàn)略地位與聯(lián)合治療的必然選擇聯(lián)合治療策略的提出，正是基于對免疫重塑這一核心機制的深刻理解：通過不同治療手段的協(xié)同作用，打破免疫抑制、激活效應(yīng)細胞、重建免疫記憶，從而實現(xiàn)“1+1>2”的治療效果。從化療、放療與免疫治療的“經(jīng)典聯(lián)合”，到靶向治療、表觀遺傳調(diào)控與免疫治療的“精準(zhǔn)聯(lián)合”，再到細胞療法、微生物組干預(yù)與免疫治療的“創(chuàng)新聯(lián)合”，聯(lián)合治療策略的優(yōu)化已成為提升療效、克服耐藥的關(guān)鍵。本文將從免疫重塑的生物學(xué)基礎(chǔ)出發(fā)，系統(tǒng)分析當(dāng)前聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)，并探討基于免疫重塑機制的聯(lián)合治療策略優(yōu)化路徑，以期為臨床實踐與藥物研發(fā)提供參考。03免疫重塑的生物學(xué)基礎(chǔ)：腫瘤免疫微環(huán)境的動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)腫瘤免疫微環(huán)境的構(gòu)成與免疫重塑的核心靶點腫瘤免疫微環(huán)境并非靜態(tài)的“土壤”，而是由免疫細胞、基質(zhì)細胞、細胞因子、代謝物等多重組分構(gòu)成的動態(tài)生態(tài)系統(tǒng)。免疫重塑的核心，即是對這一系統(tǒng)中的關(guān)鍵節(jié)點進行干預(yù)，以重塑免疫平衡。腫瘤免疫微環(huán)境的構(gòu)成與免疫重塑的核心靶點免疫細胞的表型可塑性與功能異質(zhì)性（1）T細胞的分化與耗竭：CD8+T細胞是抗免疫應(yīng)答的“主力軍”，但在TME中，持續(xù)抗原刺激會誘導(dǎo)其耗竭，表現(xiàn)為PD-1、TIM-3、LAG-3等檢查點分子的高表達，以及細胞因子分泌（如IFN-γ、TNF-α）和細胞毒性功能（如穿孔素、顆粒酶B）的下降。值得注意的是，T細胞耗竭是一個“譜系動態(tài)過程”，而非“全或無”狀態(tài)——部分耗竭T細胞（如PD-1+TIM-3-亞群）仍具備“再喚醒”潛力，這為聯(lián)合治療提供了靶點。（2）髓系細胞的免疫抑制功能：腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）和髓系來源抑制細胞（MDSCs）是TME中主要的免疫抑制細胞。TAMs可通過分泌IL-10、TGF-β等抑制性細胞因子，以及表達精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）等代謝酶，消耗精氨酸、L-精氨酸，抑制T細胞功能。MDSCs則通過產(chǎn)生活性氧（ROS）、過氧化亞硝酸鹽（ONOO-）等分子，破壞T細胞受體（TCR）信號，并促進Tregs的擴增。腫瘤免疫微環(huán)境的構(gòu)成與免疫重塑的核心靶點免疫細胞的表型可塑性與功能異質(zhì)性（3）調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）的免疫抑制：Tregs通過細胞接觸依賴性抑制（如CTLA-4與抗原呈遞細胞的結(jié)合）和分泌抑制性細胞因子（如IL-10、TGF-β），維持免疫耐受。在腫瘤中，Tregs的比例往往與患者預(yù)后呈負相關(guān)，但其抑制功能可被IL-2、IL-6等細胞因子調(diào)節(jié)，這為聯(lián)合干預(yù)提供了可能。腫瘤免疫微環(huán)境的構(gòu)成與免疫重塑的核心靶點免疫檢查點的代償性上調(diào)與協(xié)同阻斷免疫檢查點是免疫系統(tǒng)的“剎車系統(tǒng)”，腫瘤細胞通過上調(diào)多種檢查點分子（如PD-L1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT）形成“免疫抑制網(wǎng)絡(luò)”。單藥阻斷單一檢查點（如PD-1）時，其他檢查點（如LAG-3）可能代償性上調(diào)，導(dǎo)致耐藥。例如，臨床前研究發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑治療的小鼠模型中，T細胞表面LAG-3表達顯著升高，而聯(lián)合抗LAG-3抗體可協(xié)同增強抗腫瘤效果。這一現(xiàn)象在臨床中也得到驗證：CheckMate-227研究顯示，納武利尤單抗（抗PD-1）聯(lián)合伊匹木單抗（抗CTLA-4）在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）中可顯著延長總生存期（OS），優(yōu)于單藥治療，其機制可能與CTLA-4阻斷在淋巴結(jié)中增強T細胞活化，而PD-1阻斷在腫瘤微環(huán)境中維持T細胞功能有關(guān)。腫瘤免疫微環(huán)境的構(gòu)成與免疫重塑的核心靶點代謝微環(huán)境的免疫抑制與代謝重編程在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容腫細胞的“Warburg效應(yīng)”（有氧糖酵解）導(dǎo)致TME中葡萄糖、營養(yǎng)物質(zhì)耗竭，同時積累乳酸、腺苷等代謝抑制物，直接影響免疫細胞功能。例如：在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容（1）乳酸：通過抑制T細胞的組蛋白去乙?；福℉DAC），降低IFN-γ等細胞因子的表達；同時促進M2型巨噬細胞極化，增強免疫抑制。在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容（2）腺苷：通過A2A受體（A2AR）抑制T細胞、NK細胞的細胞毒性，促進Tregs擴增。代謝微環(huán)境的重塑，如通過IDO抑制劑、腺苷A2AR拮抗劑或乳酸轉(zhuǎn)運抑制劑（如MCT1抑制劑）干預(yù)，已成為聯(lián)合治療的重要方向。（3）色氨酸代謝：吲胺-2,3-雙加氧酶（IDO）將色氨酸代謝為犬尿氨酸，導(dǎo)致T細胞內(nèi)色氨酸耗竭，激活GCN2通路誘導(dǎo)T細胞凋亡，同時促進Tregs分化。免疫重塑的關(guān)鍵機制：從“免疫激活”到“免疫記憶”免疫重塑不僅是打破免疫抑制，更是構(gòu)建“長期免疫記憶”的關(guān)鍵過程。這一過程涉及三個階段：免疫重塑的關(guān)鍵機制：從“免疫激活”到“免疫記憶”啟動階段：抗原呈遞與T細胞活化樹突狀細胞（DCs）是抗原呈遞的“專業(yè)細胞”，其成熟狀態(tài)（如CD80、CD86、MHC-II分子表達）直接影響T細胞活化。腫瘤抗原可通過DCs的交叉呈遞激活CD8+T細胞，但TME中的DCs往往處于未成熟狀態(tài)，功能缺陷。聯(lián)合治療中，放療、化療或靶向治療可誘導(dǎo)腫瘤抗原釋放（免疫原性細胞死亡，ICD），同時促進DCs成熟——例如，蒽環(huán)類藥物（如多柔比星）可通過鈣網(wǎng)蛋白暴露、ATP釋放等機制增強DCs的抗原攝取和呈遞功能，為免疫治療提供“燃料”。免疫重塑的關(guān)鍵機制：從“免疫激活”到“免疫記憶”效應(yīng)階段：T細胞浸潤與腫瘤殺傷活化的T細胞需要從外周血遷移至腫瘤組織（T細胞浸潤），才能發(fā)揮殺傷作用。然而，腫瘤細胞可通過分泌CXCL12、VEGF等因子，在腫瘤周圍形成“物理屏障”（如纖維化血管）和“化學(xué)屏障”（如趨化因子梯度），阻礙T細胞浸潤。聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）可“normalize”異常腫瘤血管，改善T細胞浸潤；而CXCR4抑制劑（如Plerixafor）可阻斷CXCL12-CXCR4軸，促進T細胞進入腫瘤微環(huán)境。免疫重塑的關(guān)鍵機制：從“免疫激活”到“免疫記憶”記憶階段：長期免疫監(jiān)視的建立效應(yīng)T細胞分化為記憶T細胞（包括中央記憶T細胞Tcm和效應(yīng)記憶T細胞Tem）是免疫重塑的終極目標(biāo)。記憶T細胞可在體內(nèi)長期存活，并在腫瘤復(fù)發(fā)時快速活化，提供“免疫記憶屏障”。臨床前研究表明，PD-1抑制劑聯(lián)合TLR激動劑（如PolyI:C）可促進T細胞向Tcm分化，增強長期抗腫瘤效果；而化療（如環(huán)磷酰胺）可選擇性清除Tregs，減少對記憶T細胞的抑制，延長免疫記憶持續(xù)時間。三、當(dāng)前聯(lián)合治療策略的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：從“經(jīng)驗性聯(lián)合”到“機制驅(qū)動”經(jīng)典聯(lián)合治療策略：療效與局限并存免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療化療通過直接殺傷腫瘤細胞、誘導(dǎo)ICD、減少免疫抑制細胞（如Tregs、MDSCs）等機制，與免疫治療產(chǎn)生協(xié)同作用。例如，KEYNOTE-189研究顯示，帕博利珠單抗（抗PD-1）聯(lián)合培美曲塞+鉑類化療在晚期非鱗NSCLC中，中位OS（19.0個月）顯著優(yōu)于單純化療（11.3個月），3年OS率（31.3%vs16.3%）。其機制可能包括：（1）化療促進腫瘤抗原釋放，增強DCs的抗原呈遞；（2）化療減少Tregs浸潤，解除對CD8+T細胞的抑制；（3）化療上調(diào)腫瘤細胞PD-L1表達，增強PD-1抑制劑敏感性。然而，化療的免疫調(diào)節(jié)作用具有“雙刃劍”效應(yīng)：部分化療藥物（如紫杉醇）可能誘導(dǎo)DCs凋亡，削弱免疫應(yīng)答；同時，化療相關(guān)的骨髓抑制（如中性粒細胞減少）可能增加免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）的風(fēng)險。經(jīng)典聯(lián)合治療策略：療效與局限并存免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、侖伐替尼）可通過“血管正?；备纳颇[瘤缺氧和T細胞浸潤，同時減少VEGF介導(dǎo)的免疫抑制（如VEGF促進Tregs擴增、抑制DCs成熟）。例如，IMpower150研究顯示，阿替利珠單抗（抗PD-L1）+貝伐珠單抗+化療在晚期非鱗NSCLC中，無論PD-L1表達狀態(tài)如何，均顯示出顯著療效（中位PFS8.3個月vs5.2個月）。但抗血管生成治療的“時間窗”問題需關(guān)注——過度抑制血管生成可能導(dǎo)致“血管稀疏”，反而減少T細胞浸潤，因此需優(yōu)化給藥時序（如短期、低劑量使用）。經(jīng)典聯(lián)合治療策略：療效與局限并存雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合CTLA-4與PD-1分別作用于免疫應(yīng)答的“啟動階段”（淋巴結(jié)）和“效應(yīng)階段”（腫瘤微環(huán)境），聯(lián)合阻斷可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。CheckMate-227研究顯示，納武利尤單抗+伊匹木單抗在晚期NSCLC中，無論PD-L1表達高低，均優(yōu)于單純化療（3年OS率33%vs22%）。但其代價是irAEs發(fā)生率顯著升高（3-4級irAEs約55%vs16%），如何平衡療效與安全性仍是臨床難點。新興聯(lián)合治療策略：突破傳統(tǒng)邊界的探索免疫治療聯(lián)合靶向治療靶向治療通過抑制腫瘤驅(qū)動基因（如EGFR、ALK、BRAF），直接抑制腫瘤生長，同時可能改善TME的免疫原性。例如：（1）EGFR-TKI聯(lián)合ICIs：奧希替尼（三代EGFR-TKI）可上調(diào)腫瘤細胞MHC-I表達，增強CD8+T細胞的識別；同時抑制IL-6、IL-8等促炎因子，減少MDSCs浸潤。AENEAS研究顯示，奧希替尼+度伐利尤單抗（抗PD-L1）在EGFR突變NSCLC中可降低疾病進展或死亡風(fēng)險（HR0.59）。（2）BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑+ICIs：在BRAFV600突變黑色素瘤中，達拉非尼（BRAFi）+曲美替尼（MEKi）可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，釋放腫瘤抗原，聯(lián)合PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗）可顯著提高響應(yīng)率（客觀緩解率ORR64%新興聯(lián)合治療策略：突破傳統(tǒng)邊界的探索免疫治療聯(lián)合靶向治療vs26%）。但靶向治療與免疫治療的“時序”至關(guān)重要——例如，EGFR-TKI可能通過抑制DCs功能或促進Tregs分化，削弱免疫應(yīng)答，因此需避免“同步起始”，而采用“靶向治療控制腫瘤負荷后序貫免疫治療”的策略。新興聯(lián)合治療策略：突破傳統(tǒng)邊界的探索免疫治療聯(lián)合表觀遺傳調(diào)控藥物表觀遺傳異常（如DNA甲基化、組蛋白修飾）是腫瘤免疫逃逸的重要機制。表觀遺傳藥物（如DNMT抑制劑、HDAC抑制劑）可通過：（1）上調(diào)腫瘤抗原（如MAGE、NY-ESO-1）和MHC分子表達；（2）抑制Tregs功能，促進Th1細胞分化；（3）增強DCs的抗原呈遞功能。例如，DNMT抑制劑（如阿扎胞苷）聯(lián)合PD-1抑制劑在骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓系白血?。ˋML）中顯示出初步療效；HDAC抑制劑（如伏立諾他）可逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭表型，增強ICIs敏感性。新興聯(lián)合治療策略：突破傳統(tǒng)邊界的探索免疫治療聯(lián)合細胞療法與微生物組干預(yù)（1）CAR-T細胞聯(lián)合ICIs：CAR-T細胞在血液腫瘤中取得突破，但在實體瘤中面臨TME抑制（如TGF-β、PD-L1）。聯(lián)合PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)CAR-T細胞的耗竭狀態(tài)，增強其浸潤能力。例如，抗CD19CAR-T聯(lián)合帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤中，ORR可達80%。（2）腸道微生物組干預(yù)：腸道菌群可通過調(diào)節(jié)DCs功能、促進T細胞分化等影響免疫治療療效。例如，雙歧桿菌、脆弱擬桿菌等可增強PD-1抑制劑的抗腫瘤效果，而某些產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）的菌群可改善腸道屏障功能，減少irAEs。糞菌移植（FMT）和益生菌干預(yù)已成為聯(lián)合治療的新方向。當(dāng)前聯(lián)合治療的核心挑戰(zhàn)：從“經(jīng)驗性選擇”到“精準(zhǔn)預(yù)測”盡管聯(lián)合治療策略不斷豐富，但臨床實踐仍面臨三大挑戰(zhàn)：當(dāng)前聯(lián)合治療的核心挑戰(zhàn)：從“經(jīng)驗性選擇”到“精準(zhǔn)預(yù)測”療效預(yù)測標(biāo)志物的缺乏PD-L1表達、TMB、MSI等傳統(tǒng)生物標(biāo)志物在聯(lián)合治療中的預(yù)測價值有限——例如，KEYNOTE-189研究中，PD-L1<1%的患者仍能從帕博利珠單抗+化療中獲益（中位OS17.0個月vs11.0個月）。這提示我們需要更精準(zhǔn)的“多組學(xué)生物標(biāo)志物”，如：（1）T細胞浸潤基因signatures（如IFN-γ相關(guān)基因、細胞毒性T細胞基因）；（2）免疫微環(huán)境分型（如“免疫排斥型”vs“免疫desert型”）；（3）動態(tài)生物標(biāo)志物（如治療早期T細胞克隆擴增情況）。當(dāng)前聯(lián)合治療的核心挑戰(zhàn)：從“經(jīng)驗性選擇”到“精準(zhǔn)預(yù)測”irAEs的疊加與管理聯(lián)合治療顯著增加了irAEs的復(fù)雜性和嚴(yán)重性。例如，雙免疫聯(lián)合（抗PD-1+抗CTLA-4）的3-4級irAEs發(fā)生率達55%，而聯(lián)合抗血管生成藥物時，高血壓、蛋白尿等不良反應(yīng)風(fēng)險進一步升高。如何建立irAEs的“預(yù)警模型”（如基于細胞因子的動態(tài)監(jiān)測）和“個體化管理策略”（如激素使用時機與劑量），是保障聯(lián)合治療安全性的關(guān)鍵。當(dāng)前聯(lián)合治療的核心挑戰(zhàn)：從“經(jīng)驗性選擇”到“精準(zhǔn)預(yù)測”治療時序與給藥方案的優(yōu)化不同聯(lián)合策略的“最佳時序”尚未明確：例如，放療是“同步聯(lián)合”還是“序貫聯(lián)合”？化療是“誘導(dǎo)治療”還是“維持治療”？動物實驗顯示，放療后7-14天（此時T細胞浸潤達高峰）聯(lián)合PD-1抑制劑可取得最佳效果；而化療后序貫免疫治療可能減少骨髓抑制對免疫應(yīng)答的影響。此外，劑量優(yōu)化（如低劑量化療“chemo-switching”效應(yīng)）和給藥途徑（如瘤內(nèi)注射聯(lián)合系統(tǒng)治療）的探索，也是提升療效的重要方向。四、基于免疫重塑的聯(lián)合治療策略優(yōu)化路徑：從“機制解析”到“臨床轉(zhuǎn)化”以免疫微環(huán)境分型為基礎(chǔ)的“個體化聯(lián)合”腫瘤免疫微環(huán)境的異質(zhì)性是聯(lián)合治療療效差異的根本原因。通過單細胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)，可將TME分為不同亞型，并據(jù)此制定個體化聯(lián)合策略：1.“免疫排斥型”（T細胞excluded，Texcluded）特征：T細胞腫瘤周圍浸潤，但缺乏實質(zhì)內(nèi)浸潤；高表達CXCL12、VEGF等趨化因子和血管生成因子。優(yōu)化策略：抗血管生成藥物（貝伐珠單抗）+CXCR4抑制劑（Plerixafor）+PD-1抑制劑，促進T細胞浸潤；聯(lián)合放療或ICD誘導(dǎo)劑（如oxaliplatin），增強抗原釋放。以免疫微環(huán)境分型為基礎(chǔ)的“個體化聯(lián)合”2.“免疫desert型”（Tcelldesert，Tdesert）特征：腫瘤實質(zhì)內(nèi)T細胞稀少；低表達MHC-I、抗原加工相關(guān)分子（如TAP1、LMP2）；高表達TGF-β。優(yōu)化策略：表觀遺傳藥物（DNMT抑制劑）上調(diào)MHC-I和抗原表達；聯(lián)合TGF-β抑制劑（如bintrafuspalfa，PD-L1/TGF-β雙特異性抗體）逆轉(zhuǎn)免疫抑制；聯(lián)合腫瘤疫苗（如新抗原疫苗）誘導(dǎo)T細胞活化。3.“炎癥型”（Tcellinflamed，Tinflamed）特征：腫瘤實質(zhì)內(nèi)T細胞浸潤豐富；高表達IFN-γ、PD-L1；但存在T細胞耗竭和免疫抑制細胞浸潤。以免疫微環(huán)境分型為基礎(chǔ)的“個體化聯(lián)合”優(yōu)化策略：雙免疫檢查點抑制劑（抗PD-1+抗LAG-3/TIGIT）阻斷協(xié)同抑制通路；聯(lián)合CSF-1R抑制劑（如PLX3397）清除TAMs；聯(lián)合IDO抑制劑（如epacadostat）逆轉(zhuǎn)代謝抑制。以動態(tài)監(jiān)測為核心的“適應(yīng)性聯(lián)合”免疫微環(huán)境是動態(tài)變化的，治療過程中的實時監(jiān)測可指導(dǎo)聯(lián)合策略的調(diào)整：以動態(tài)監(jiān)測為核心的“適應(yīng)性聯(lián)合”治療早期的“免疫應(yīng)答標(biāo)志物”治療后2-4周，通過循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）水平下降、外周血T細胞克隆擴增（如TCR測序顯示T細胞受體譜系多樣性增加）等指標(biāo)，可預(yù)測長期療效。例如，CheckMate-067研究顯示，接受納武利尤單抗+伊匹木單抗治療的黑色素瘤患者，若治療4周后外周血CD8+T細胞/PD-1+T細胞比值升高，其無進展生存期（PFS）顯著延長。以動態(tài)監(jiān)測為核心的“適應(yīng)性聯(lián)合”治療中期的“耐藥預(yù)警標(biāo)志物”若治療中出現(xiàn)疾病進展（PD），需通過重復(fù)活檢分析耐藥機制：如PD-L1表達上調(diào)、Tregs浸潤增加、代謝微環(huán)境改變（如腺苷積累）。例如，PD-1抑制劑耐藥患者中，約30%出現(xiàn)LAG-3或TIGIT代償性表達，此時可轉(zhuǎn)換為“抗PD-1+抗LAG-3”聯(lián)合方案；若伴隨MDSCs擴增，可聯(lián)合CSF-1R抑制劑或CXCR2抑制劑（如SX-682）。以動態(tài)監(jiān)測為核心的“適應(yīng)性聯(lián)合”治療后的“免疫記憶評估”完成治療后，通過外周血記憶T細胞（如CD8+Tcm）比例、腫瘤浸潤記憶T細胞（TIMs）數(shù)量等指標(biāo)評估免疫記憶形成情況。例如，KEYNOTE-001研究顯示，接受帕博利珠單抗治療的NSCLC患者，若治療1年后外周血中CD45RO+CD62L+Tcm比例>10%，其3年復(fù)發(fā)風(fēng)險降低50%。以技術(shù)創(chuàng)新為驅(qū)動的“新型聯(lián)合”人工智能（AI）驅(qū)動的聯(lián)合方案優(yōu)化基于多組學(xué)數(shù)據(jù)（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、影像組）和臨床數(shù)據(jù)，AI模型可預(yù)測不同聯(lián)合方案的療效與風(fēng)險。例如，MIT開發(fā)的“聯(lián)合治療推薦算法”整合了腫瘤突變負荷、免疫微環(huán)境分型、患者基線特征等100+變量，可預(yù)測NSCLC患者接受“化療+免疫治療”“靶向治療+免疫治療”等不同方案的ORR和OS，準(zhǔn)確率達85%以上。以技術(shù)創(chuàng)新為驅(qū)動的“新型聯(lián)合”雙特異性/多功能抗體的開發(fā)傳統(tǒng)聯(lián)合治療需多次給藥，而雙特異性抗體可同時靶向兩個靶點，簡化給藥方案并增強協(xié)同效應(yīng)。例如：（1）PD-1/CTLA-4雙特異性抗體（如KN046）：在TME中同時阻斷PD-1和CTLA-4，減少外周血中的CTLA-4相關(guān)毒性；（2）PD-L1/TGF-β雙特異性抗體（如bintrafuspalfa）：在阻斷PD-1/PD-L1的同時，抑制TGF-β介導(dǎo)的免疫抑制；（3）三特異性抗體（如CD3×PD-L1×CTLA-4）：同時激活T細胞、阻斷兩個檢查點，實現(xiàn)“免疫激活與抑制”的雙重調(diào)控。3214以技術(shù)創(chuàng)新為驅(qū)動的“新型聯(lián)合”局部治療與全身免疫治療的協(xié)同瘤內(nèi)注射（如溶瘤病毒、ICIs）可誘導(dǎo)局部免疫原性細胞死亡，形成“原位疫苗”，激活全身抗腫瘤免疫。例如，T-VEC（溶瘤病毒）聯(lián)合PD-1抑制劑在晚期黑色素瘤中，ORR達52%（顯著高于單藥T-VEC的26%），其機制包括：溶瘤病毒感染腫瘤細胞后釋放GM-CSF，促進DCs募集和抗原呈遞；同時上調(diào)PD-L1表達，增強PD-1抑制劑敏感性。此外，放療、冷凍消融等局部治療也可通過“遠隔效應(yīng)”（abscopaleffect）聯(lián)合免疫治療，控制轉(zhuǎn)移灶。04未來展望：構(gòu)建“以免疫重塑為核心”的聯(lián)合治療新范式從“單一瘤種”到“跨瘤種”的免疫重塑機制共性研究當(dāng)前聯(lián)合治療研究多集中于黑色素瘤、NSCLC等免疫原性較高的瘤種，而“冷腫瘤”（如胰腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤）的免疫重塑仍是難點。未來需通過跨瘤種比較研究，挖掘免疫抑制的“共性機制”——例如，胰腺癌中“desmoplasticstroma”（促纖維化基質(zhì)）是阻礙T細胞浸潤的關(guān)鍵，而靶向成纖維細胞活化蛋白（FAP）的CAR-T細胞或透明質(zhì)酸酶（如PEGPH20）可降解基質(zhì)，改善免疫微環(huán)境。這些策略有望從“冷腫瘤”拓展至“免疫排斥型”腫瘤，實現(xiàn)聯(lián)合治療的“泛瘤種”應(yīng)用。從“治療干預(yù)”到“預(yù)防性干預(yù)”的早期策略優(yōu)化早期腫瘤（如原位癌、微轉(zhuǎn)移灶）的免疫微環(huán)境與晚期腫瘤不同——此時免疫抑制機制尚未完全建立，是“免疫重塑”的“黃