2025意大利多學(xué)科工作組共識(shí)聲明：努南綜合征的多學(xué)科治療多學(xué)科協(xié)作下的精準(zhǔn)診療方案目錄第一章第二章第三章努南綜合征概述與背景診斷路徑與分子特征多學(xué)科協(xié)作治療框架目錄第四章第五章第六章生長激素治療規(guī)范心臟并發(fā)癥管理重點(diǎn)全生命周期隨訪體系努南綜合征概述與背景1.定義與核心臨床特征（特殊面容、心臟缺陷、矮?。┑湫吞卣靼ㄑ劬鄬?、內(nèi)眥贅皮、低位耳（招風(fēng)耳狀）、鼻梁低平及上唇飽滿的噘嘴樣外觀，嬰兒期可見前額飽滿和后發(fā)際低，隨年齡發(fā)展為三角臉或倒三角臉伴明顯面部皺紋。特殊面容表現(xiàn)50%-80%患者合并先天性心臟病，以肺動(dòng)脈瓣狹窄（最常見）、肥厚型心肌病和房間隔缺損為主，臨床表現(xiàn)為心悸、呼吸困難及發(fā)紺，需通過超聲心動(dòng)圖早期篩查。心血管系統(tǒng)異常出生后1年起出現(xiàn)生長落后，成年身高常低于第3百分位；胸廓畸形（雞胸/漏斗胸）和肘外翻多見，部分伴脊柱側(cè)彎或指（趾）甲發(fā)育不全。生長遲緩與骨骼畸形01致病機(jī)制集中于RAS/MAPK通路基因（如PTPN11、SOS1、RAF1）的雜合突變，導(dǎo)致該通路過度激活，影響細(xì)胞增殖、分化及凋亡，進(jìn)而引發(fā)多系統(tǒng)發(fā)育障礙。信號通路異常02與科斯特洛綜合征、心面皮膚綜合征等同屬RASopathies，共享心臟缺陷和神經(jīng)認(rèn)知異常等表型，但努南綜合征以特殊面容和淋巴系統(tǒng)異常更顯著。疾病譜系關(guān)聯(lián)03不同基因突變對應(yīng)特定臨床亞型，如PTPN11突變多伴肺動(dòng)脈瓣狹窄，SOS2突變則可能與嚴(yán)重頸項(xiàng)透明層增厚相關(guān)，需通過NGSpanel檢測明確分型?；蛐?表型相關(guān)性04基因檢測可鑒別臨床重疊疾?。ㄈ缣丶{綜合征），并為產(chǎn)前診斷提供依據(jù)，尤其對NT增厚胎兒需優(yōu)先排查RASopathy相關(guān)變異。分子診斷價(jià)值RASopathies疾病群與分子發(fā)病機(jī)制高頻突變主導(dǎo)：PTPN11基因突變占比超50%，是努南綜合征最主要的致病基因，靶向治療可優(yōu)先考慮該通路。心臟表型差異：RAF1突變更易引發(fā)肥厚型心肌病，KRAS突變則與嚴(yán)重心臟缺陷相關(guān)，需個(gè)性化心臟監(jiān)測方案。通路集中特性：所有已知致病基因均涉及Ras/MAPK信號通路，提示該通路異常是核心發(fā)病機(jī)制。臨床異質(zhì)性：相同基因突變可表現(xiàn)不同癥狀（如SOS1突變者可能出現(xiàn)/不出現(xiàn)認(rèn)知障礙），需多學(xué)科聯(lián)合診療。診療重點(diǎn)：面部特征隨年齡淡化，心臟和凝血功能監(jiān)測應(yīng)作為長期隨訪核心指標(biāo)?；蛎Q突變頻率主要臨床表現(xiàn)相關(guān)信號通路PTPN1150%+面部特征異常、心臟缺陷、矮小Ras/MAPK通路SOS110%-15%胸廓畸形、凝血障礙、認(rèn)知障礙Ras/MAPK通路RAF15%-15%肥厚型心肌病、骨骼畸形Ras/MAPK通路KRAS2%嚴(yán)重心臟缺陷、神經(jīng)系統(tǒng)異常Ras/MAPK通路SHOC2<5%典型面容合并皮膚毛發(fā)異常Ras/MAPK通路調(diào)控流行病學(xué)與疾病負(fù)擔(dān)（罕見病特性）診斷路徑與分子特征2.特征性面容典型表現(xiàn)包括上瞼下垂、眼距增寬、低位耳及鼻短鼻梁低，兒童患者可見前額飽滿、鼻唇溝深等。需結(jié)合年齡動(dòng)態(tài)變化評估，如新生兒期頸蹼、乳距寬等特征。多系統(tǒng)受累證據(jù)50%-80%患者存在先天性心臟?。ㄈ绶蝿?dòng)脈瓣狹窄、肥厚型心肌病），其他需關(guān)注發(fā)育遲緩、凝血異常、隱睪（男性）及淋巴管畸形。心臟超聲和凝血功能檢測為必要輔助。生長發(fā)育評估出生后1歲逐漸出現(xiàn)身材矮小，骨齡落后，需定期監(jiān)測生長曲線。精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育評估需涵蓋智商測試（6%-23%患者<70）及運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力（50%學(xué)齡期異常）。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)與表型識(shí)別PTPN11基因主導(dǎo)地位約50%病例由該基因突變引起，已記錄142種突變類型，突變熱點(diǎn)為exon3/8/13，與肺動(dòng)脈狹窄表型強(qiáng)相關(guān)。檢測陰性需擴(kuò)大至其他基因。RAF1與心肌病風(fēng)險(xiǎn)5%病例由RAF1突變導(dǎo)致，突變集中于exon7/14，與肥厚型心肌病高發(fā)相關(guān)，需優(yōu)先心臟監(jiān)測。二代測序技術(shù)優(yōu)勢全外顯子測序（WES）可覆蓋RIT1、KRAS等低頻基因（各占5%以下），檢出率提升至70%，并識(shí)別未知致病位點(diǎn)。SOS1基因特異性占13%病例，突變多位于exon6/10，與獨(dú)特面容及皮膚表現(xiàn)（如毛囊角化癥）相關(guān)，較少合并嚴(yán)重心肌病，對預(yù)后分層有指導(dǎo)意義。關(guān)鍵基因檢測（PTPN11,SOS1等）的價(jià)值鑒別診斷流程（與其他RASopathies區(qū)分）與特納綜合征的核型對比：特納綜合征為45,XO染色體異常，女性表型伴性腺發(fā)育不全，而努南綜合征核型正常（46,XX/XY），男性患者可有隱睪但無性腺完全缺失。Costello綜合征的臨床差異：后者以厚嘴唇、皮膚松弛為特征，伴高頻（90%）HRAS突變，且腫瘤風(fēng)險(xiǎn)（如橫紋肌肉瘤）顯著高于努南綜合征。神經(jīng)纖維瘤病的排除要點(diǎn)：依賴皮膚牛奶咖啡斑（≥6處）和神經(jīng)纖維瘤病理證據(jù)，無RAS-MAPK通路基因突變，骨骼異常類型亦不同。多學(xué)科協(xié)作治療框架3.核心學(xué)科構(gòu)成（內(nèi)分泌、心臟、遺傳等）負(fù)責(zé)監(jiān)測生長激素缺乏、甲狀腺功能異常及青春期發(fā)育延遲等問題，制定個(gè)性化激素替代方案。內(nèi)分泌科重點(diǎn)管理肺動(dòng)脈狹窄、肥厚型心肌病等先天性心臟缺陷，定期超聲心動(dòng)圖評估心臟功能。心臟科通過基因檢測明確致病突變（如PTPN11、SOS1等），提供遺傳咨詢及家族風(fēng)險(xiǎn)評估。遺傳科心血管系統(tǒng)管理根據(jù)患者心臟病變類型（如肺動(dòng)脈狹窄、肥厚型心肌病）制定針對性監(jiān)測與干預(yù)計(jì)劃，定期評估心功能。結(jié)合內(nèi)分泌科評估生長激素缺乏或抵抗情況，制定個(gè)性化生長促進(jìn)方案，包括激素替代治療與營養(yǎng)支持。依據(jù)神經(jīng)心理學(xué)評估結(jié)果，設(shè)計(jì)教育干預(yù)和康復(fù)訓(xùn)練計(jì)劃，改善學(xué)習(xí)能力及社交行為障礙。生長發(fā)育干預(yù)認(rèn)知與行為支持個(gè)體化治療目標(biāo)設(shè)定制定個(gè)體化過渡計(jì)劃：根據(jù)患者發(fā)育階段和臨床需求，由兒科與成人醫(yī)療團(tuán)隊(duì)共同制定漸進(jìn)式過渡方案，確保治療連續(xù)性。心理與社會(huì)支持介入：提供心理咨詢和社交技能培訓(xùn)，幫助患者適應(yīng)成人醫(yī)療體系，減輕因過渡期變化導(dǎo)致的焦慮。定期多學(xué)科評估與隨訪：設(shè)立過渡期專項(xiàng)門診，聯(lián)合遺傳學(xué)、心血管、內(nèi)分泌等專科定期監(jiān)測，及時(shí)調(diào)整治療策略。兒科至成人醫(yī)療過渡管理方案生長激素治療規(guī)范4.rhGH治療矮小癥的適應(yīng)癥基因確診患者：需通過基因檢測明確努南綜合征診斷，并排除其他導(dǎo)致矮小的遺傳或內(nèi)分泌疾病。身高標(biāo)準(zhǔn)差評分≤-2.5：患者身高需低于同齡同性別兒童平均身高2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上，且生長速度持續(xù)緩慢。骨齡延遲且生長潛能保留：骨齡延遲至少1年以上，且骨骺未閉合，確保rhGH治療能有效促進(jìn)線性生長。個(gè)體化劑量調(diào)整：根據(jù)患者體重、生長速度和IGF-1水平動(dòng)態(tài)調(diào)整劑量，初始推薦劑量為0.033-0.066mg/kg/天，皮下注射。定期生化與影像學(xué)評估：每3-6個(gè)月監(jiān)測IGF-1、血糖、甲狀腺功能及骨齡進(jìn)展，確保治療安全性和有效性。生長速率與身高標(biāo)準(zhǔn)差評分（SDS）：以年生長速度提高≥1.5SDS和身高SDS改善≥0.3為關(guān)鍵療效指標(biāo)，需持續(xù)追蹤至少1-2年。給藥方案與療效監(jiān)測指標(biāo)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)分層管理：對合并腫瘤易感基因突變（如PTPN11）患者，需定期進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物檢測及影像學(xué)篩查（如腹部超聲、MRI），避免生長激素劑量過高。肥厚型心肌?。℉CM）篩查與監(jiān)測：生長激素治療前需通過超聲心動(dòng)圖基線評估，治療期間每6-12個(gè)月復(fù)查，若出現(xiàn)左心室壁厚度增加或血流動(dòng)力學(xué)異常需暫停治療。多學(xué)科協(xié)作隨訪：內(nèi)分泌科、心血管科及腫瘤科聯(lián)合制定個(gè)體化監(jiān)測方案，重點(diǎn)關(guān)注生長激素治療后的血糖代謝異常及潛在惡性腫瘤征兆。特殊風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控（HCM、腫瘤關(guān)聯(lián)性）心臟并發(fā)癥管理重點(diǎn)5.肥厚型心肌?。℉CM）篩查策略建議每6-12個(gè)月對努南綜合征患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖評估，重點(diǎn)關(guān)注左心室壁厚度及舒張功能指標(biāo)。定期超聲心動(dòng)圖檢查對確診努南綜合征的患者開展PTPN11、RAF1等基因檢測，明確致病突變以預(yù)測HCM進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)?；驒z測輔助診斷合并心律失常癥狀時(shí)需進(jìn)行24小時(shí)Holter監(jiān)測，早期識(shí)別室性早搏或房室傳導(dǎo)阻滯等異常心電活動(dòng)。動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測010203輕度畸形（如輕度肺動(dòng)脈瓣狹窄）：定期超聲心動(dòng)圖監(jiān)測，每6-12個(gè)月評估血流動(dòng)力學(xué)變化，若無進(jìn)展可暫緩手術(shù)干預(yù)。中度畸形（如肥厚型心肌病伴梗阻）：需藥物控制（β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑），結(jié)合運(yùn)動(dòng)限制和每3-6個(gè)月心臟功能評估，必要時(shí)考慮室間隔切除術(shù)。重度畸形（如復(fù)雜先天性心臟缺陷）：早期外科手術(shù)或?qū)Ч芙槿胫委?，術(shù)后需多學(xué)科隨訪（心外科、遺傳學(xué)、康復(fù)科），重點(diǎn)關(guān)注長期并發(fā)癥（心律失常、心衰）。心臟畸形分級干預(yù)指南術(shù)前綜合評估由心臟科、遺傳學(xué)、麻醉科及外科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合評估患者心臟功能、肺動(dòng)脈壓及凝血狀態(tài)，制定個(gè)體化手術(shù)方案。術(shù)中實(shí)時(shí)監(jiān)測采用超聲心動(dòng)圖動(dòng)態(tài)監(jiān)測心室功能及血流動(dòng)力學(xué)變化，麻醉團(tuán)隊(duì)需精準(zhǔn)調(diào)控藥物劑量以維持循環(huán)穩(wěn)定。術(shù)后隨訪與康復(fù)術(shù)后48小時(shí)內(nèi)由重癥監(jiān)護(hù)團(tuán)隊(duì)密切觀察心律失常風(fēng)險(xiǎn)，康復(fù)科介入早期活動(dòng)指導(dǎo)以減少血栓形成。圍手術(shù)期多學(xué)科協(xié)作要點(diǎn)全生命周期隨訪體系6.兒童期發(fā)育里程碑追蹤生長曲線監(jiān)測：定期評估身高、體重及頭圍，參照努南綜合征專用生長曲線，識(shí)別生長遲緩或異常加速。神經(jīng)發(fā)育評估：通過標(biāo)準(zhǔn)化工具（如Griffiths量表）篩查運(yùn)動(dòng)、語言及認(rèn)知發(fā)育延遲，早期干預(yù)以優(yōu)化功能預(yù)后。心血管及骨骼系統(tǒng)隨訪：每6-12個(gè)月進(jìn)行心臟超聲檢查（關(guān)注肺動(dòng)脈狹窄、肥厚型心肌病），同步監(jiān)測脊柱側(cè)彎及胸廓畸形進(jìn)展。成人期并發(fā)癥長期監(jiān)測定期進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，監(jiān)測肥厚型心肌病進(jìn)展及瓣膜功能異常，建議每年至少1次?？齐S訪心血管系統(tǒng)評估重點(diǎn)關(guān)注胰島素抵抗、甲狀腺功能異常及骨密度監(jiān)測，35歲后需每2年進(jìn)行OGTT篩查內(nèi)分泌代謝管理針對努南綜合征相關(guān)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤（如幼年型粒單核細(xì)胞白血?。╋L(fēng)險(xiǎn)，建議每年血常規(guī)+骨髓活檢（如有指征）