伊魯阿克治療ALK融合基因陽性NSCLC中國專家共識01020304目錄CONTENTS伊魯阿克的化學結(jié)構(gòu)與作用機制臨床前研究結(jié)果藥代動力學研究給藥方法與隨診建議伊魯阿克的化學結(jié)構(gòu)與作用機制伊魯阿克的化學結(jié)構(gòu)與作用機制伊魯阿克的臨床前研究結(jié)果伊魯阿克藥代動力學研究結(jié)果伊魯阿克是一種新型ATP競爭性ALK/ROS1抑制劑，通過靶向抑制ALK/ROS1蛋白的磷酸化過程，阻止下游信號通路的激活。細胞和動物模型實驗顯示，伊魯阿克對EML4-ALK融合基因陽性NSCLC具有顯著的抗腫瘤活性，且具有較高的選擇性。人體藥代動力學研究表明，伊魯阿克在組織中廣泛分布，主要通過CYP3A4代謝，排泄途徑包括糞便和尿液。新型ATP競爭性抑制劑伊魯阿克是新型ATP競爭性ALK/ROS1抑制劑，可以靶向抑制ALK/ROS1蛋白的磷酸化過程，進而阻止下游信號通路的激活。細胞實驗結(jié)果顯示，伊魯阿克對轉(zhuǎn)染EML4-ALK融合基因（包括野生型和耐藥型）的Ba/F3小鼠原B細胞株有很強的抑制作用。食蟹猴、BALB/c裸鼠和SD大鼠分別經(jīng)口給予伊魯阿克2、5和8mg/kg，藥物峰濃度（maximumconcentration，Cmax）均數(shù)分別為92.2、741和499ng/ml。伊魯阿克的化學結(jié)構(gòu)和作用機制伊魯阿克臨床前研究結(jié)果伊魯阿克藥代動力學研究結(jié)果靶向ALK/ROS1蛋白磷酸化優(yōu)化結(jié)構(gòu)提高抑制能力伊魯阿克通過在C5位引入氯原子，苯胺基中C2′位添加甲氧基團和C4′位增加甲基螺環(huán)二胺基團，顯著提高了對ALK融合蛋白及耐藥突變的抑制能力。關(guān)鍵優(yōu)化點伊魯阿克的設(shè)計使其具有高生物利用度和適當?shù)捏w內(nèi)清除率，這主要得益于其苯胺基中C4′位的甲基螺環(huán)二胺基團的作用。生物利用度與清除率通過在C4位引入二甲基氧化磷基團，伊魯阿克增強了對胰島素受體（INSR）等非治療靶點的選擇性，從而降低了不良反應(yīng)的發(fā)生風險。選擇性與安全性提升臨床前研究結(jié)果細胞水平抑制效果伊魯阿克對EML4-ALK融合基因的抑制效果對常見耐藥突變的抑制活性與其他ALK-TKI的比較伊魯阿克在細胞實驗中顯示出對EML4-ALK融合基因（包括野生型和耐藥型）轉(zhuǎn)染的Ba/F3小鼠原B細胞株有很強的抑制作用，其IC50明顯優(yōu)于克唑替尼。伊魯阿克對常見的ALK-TKI耐藥突變?nèi)鏕1202R、F1174C/L/V等具有較強的抑制活性，提示其可作為其他ALK-TKI耐藥后的治療選擇之一。伊魯阿克在抑制EML4-ALK融合基因陽性（野生型）和攜帶不同耐藥突變的Ba/F3細胞株的IC50均明顯優(yōu)于克唑替尼，也優(yōu)于部分其他ALK-TKI。高選擇性抑制降低不良反應(yīng)風險優(yōu)于傳統(tǒng)TKIs伊魯阿克對ALK/ROS1蛋白具有高度選擇性，有效抑制而不干擾其他激酶。通過選擇性抑制，減少對胰島素受體等非治療靶點的抑制，降低不良反應(yīng)。相比其他ALK-TKIs，如塞瑞替尼，伊魯阿克對INSR的IC50更高，顯示較低的高血糖風險。抑制選擇性分析動物模型抗腫瘤活性EML4-ALK融合基因陽性小鼠模型克唑替尼耐藥模型中的比較HIP1-ALK與NCI-H3122模型研究伊魯阿克在EML4-ALK融合基因陽性的人源性NSCLC異種移植小鼠模型中展示出較強抗腫瘤活性。在EML4-ALK融合基因陽性且克唑替尼耐藥的小鼠模型中，伊魯阿克的抗腫瘤效果優(yōu)于克唑替尼和塞瑞替尼。在HIP1-ALK融合基因陽性及EML4-ALK轉(zhuǎn)染的NCI-H3122人源性腫瘤細胞系異種移植小鼠模型中，伊魯阿克顯示出顯著的劑量依賴性抗腫瘤作用。藥代動力學研究010203動物實驗數(shù)據(jù)細胞實驗結(jié)果顯示，伊魯阿克對轉(zhuǎn)染EML4-ALK融合基因的Ba/F3小鼠原B細胞株有很強的抑制作用。細胞水平研究結(jié)果在EML4-ALK融合基因陽性及克唑替尼耐藥的人源性NSCLC異種移植小鼠模型中，伊魯阿克均顯示出了較強的抗腫瘤活性。動物模型抗腫瘤活性食蟹猴、BALB/c裸鼠和SD大鼠經(jīng)口給予伊魯阿克后，藥物峰濃度（Cmax）和從0h到最后1個濃度可準確測定樣品采集時間t的藥物濃度-時間曲線下面積（AUC0～t）均數(shù)分別為92.2、741和499ng/ml。藥代動力學參數(shù)010302吸收特點分布特性代謝途徑伊魯阿克的吸收受食物影響較小，空腹或餐后服用均可。伊魯阿克廣泛分布于組織中，與血細胞無明顯結(jié)合。主要通過CYP3A4在人肝微粒和肝細胞中代謝。人體吸收與分布01”02”03”藥物代謝藥物排泄群體藥代動力學代謝與排泄特性伊魯阿克主要通過CYP3A4在人肝微粒和肝細胞中代謝，其他P450酶不參與其代謝過程。健康受試者單次口服（14C）伊魯阿克后，68.63%的14C經(jīng)糞便排泄，20.23%經(jīng)尿液排泄，主要以原形、半胱氨酸結(jié)合物和脫甲基代謝產(chǎn)物的形式排出?；谂R床試驗數(shù)據(jù)，年齡、體重、血白蛋白及乳酸脫氫酶濃度對伊魯阿克的藥物暴露量沒有顯著影響，CrCl≥60ml/min的患者無需劑量調(diào)整。給藥方法與隨診建議01推薦劑量與用藥時間伊魯阿克的推薦劑量為每日1次，空腹或與食物同服。第1～7天每次60mg，若可耐受，從第8天起每次180mg。推薦劑量02治療初期（第1～7天）使用較低劑量60mg/d，以幫助患者適應(yīng)藥物，避免早期不良反應(yīng)。導入期用藥03一旦患者能夠耐受，建議持續(xù)給藥直至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)。持續(xù)給藥包括患者的既往病史、家族病史以及治療史。每月進行一次全面的體格檢查，評估患者的整體健康狀況。血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂等定期檢測，每2-3個月進行影像學檢查。病史記錄體格檢查實驗室檢查隨診內(nèi)容與頻率010302伊魯阿克與CYP3A的強誘導劑如利福平合用時，可能導致其血藥濃度降低。與CYP3A的強抑制劑如伊曲康唑等三唑類抗真菌藥合用時，可能使