索凡替尼臨床合理用藥多學(xué)科專家共識(shí)2026索凡替尼是靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1～3（vascularendothelialgrowthfactorreceptor1～3,VEGFR1～3）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（fibroblastgrowthfactorreceptor-1,FGFR1）和集落刺激因子1受體（colony-stimulatingfactor-1receptor,CSF-1R）的小分子抗血管生成藥物。SANET-ep和SANET-p2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究證實(shí)索凡替尼顯著改善非胰腺來(lái)源神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和胰腺來(lái)源神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-freesurvival,PFS）?；诖?項(xiàng)研究結(jié)果，索凡替尼先后獲批適用于無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展期非功能性、分化良好（G1、G2）的非胰腺和胰腺來(lái)源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。隨著中國(guó)專家對(duì)于索凡替尼臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)處理經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，規(guī)范化處理索凡替尼不良反應(yīng)已經(jīng)成為目前臨床實(shí)踐中的關(guān)注點(diǎn)之一。一、共識(shí)形成方法1.

共識(shí)形成方法：邀請(qǐng)我國(guó)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域多學(xué)科專家學(xué)者（腫瘤內(nèi)科、消化內(nèi)科、胰腺外科、介入科等）參與。針對(duì)目前臨床資料不足或爭(zhēng)議較大的索凡替尼不良反應(yīng)問(wèn)題采用本專家共識(shí)推薦的方法進(jìn)行管理?；诂F(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合我國(guó)臨床實(shí)踐，參考其他抗血管生成抑制劑的使用經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)目前獲批上市的索凡替尼治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率、發(fā)生機(jī)制、劑量調(diào)整以及防治措施進(jìn)行多次討論、反復(fù)修改，最終形成《索凡替尼臨床合理用藥中國(guó)多學(xué)科專家共識(shí)（2024版）》，以供臨床醫(yī)師參考。2.

文獻(xiàn)檢索：將根據(jù)索凡替尼在國(guó)內(nèi)外已公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)證據(jù)（截至2023年5月31日）作為文獻(xiàn)檢索參考依據(jù)。二、索凡替尼的抗腫瘤作用機(jī)制索凡替尼通過(guò)抑制VEGFR1～3、FGFR1和CSF-1R激酶活性發(fā)揮抗腫瘤作用。各部位原發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤大量表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF），靶向VEGFR1～3可抑制腫瘤的生長(zhǎng)。而成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblastgrowthfactor,FGF）通路則可通過(guò)抗VEGF/VEGFR反饋性激活或增強(qiáng)其他促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，靶向FGFR1可減緩由該信號(hào)通路引起的原發(fā)和繼發(fā)性耐藥。索凡替尼還有另一個(gè)獨(dú)特之處，其可抑制CSF-1R，通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，限制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。索凡替尼靶向作用于上述FGF和CSF-1R信號(hào)傳導(dǎo)通路，通過(guò)多種機(jī)制協(xié)同作用達(dá)到抗腫瘤增殖效果。索凡替尼常見(jiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生與其作用的靶點(diǎn)有關(guān)。腫瘤需要通過(guò)新生血管來(lái)維持其生長(zhǎng)，而腫瘤的血管化需要微環(huán)境中多種細(xì)胞及細(xì)胞因子的參與，細(xì)胞因子作用于腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生影響，因此作用于這些靶點(diǎn)的藥物在發(fā)揮療效的同時(shí)也會(huì)帶來(lái)一些不良反應(yīng)。三索凡替尼重要不良反應(yīng)和防治措施SANET-ep和SANET-p2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究的安全性數(shù)據(jù)分析中，索凡替尼組和安慰劑組分別有258例（98.1%）和128例（96.2%）患者報(bào)告了治療期間出現(xiàn)的不良事件（treatmentemergentadverseevents,TEAE），其中256例（97.3%）和125例（94.0%）患者報(bào)告的TEAE與研究藥物相關(guān)。在索凡替尼用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrineneoplasms,NEN）患者的真實(shí)世界研究中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasms,pNEN）患者中31例（86.1%）和胰腺外神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（extrapancreaticneuroendocrineneoplasms,epNEN）患者中73例（83.9%）發(fā)生不良事件。由于索凡替尼起始劑量300mg治療后蛋白尿、高血壓和出血等不良反應(yīng)的發(fā)生較為常見(jiàn)，因此本文中我們按疾病系統(tǒng)分類介紹索凡替尼的重點(diǎn)不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制、劑量調(diào)整及防治措施。（一）腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病蛋白尿是指尿液中出現(xiàn)過(guò)高的蛋白質(zhì)排泄量。正常成人的尿蛋白排泄量應(yīng)低于150mg/d或60mg/（m2·d），當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)含量超過(guò)300mg/d時(shí)，即認(rèn)為出現(xiàn)蛋白尿。在尿常規(guī)檢查中尿蛋白或蛋白尿定性檢測(cè)結(jié)果顯示有“+”提示尿蛋白陽(yáng)性。1.

發(fā)生率和發(fā)生機(jī)制：SANET-ep和SANET-p研究中，索凡替尼組1～2級(jí)蛋白尿的發(fā)生率分別為49%和55%，安慰劑組分別為49%和46%；索凡替尼組≥3級(jí)蛋白尿的發(fā)生率分別為19%和10%，安慰劑組分別為0和2%。在索凡替尼用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NEN患者的真實(shí)世界研究中，pNEN患者蛋白尿的發(fā)生率為22.2%，無(wú)≥3級(jí)蛋白尿的發(fā)生；epNEN患者蛋白尿的發(fā)生率為37.9%，≥3級(jí)蛋白尿的發(fā)生率為2.3%。VEGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors,TKI）導(dǎo)致蛋白尿的具體機(jī)制尚不明確，可能與以下機(jī)制相關(guān)：（1）抑制VEGF、FGF通路可破壞腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞，使腎小球?yàn)V過(guò)膜通透性升高，腎小球?yàn)V過(guò)率增加，導(dǎo)致腎小球?yàn)V液中蛋白質(zhì)增加，超過(guò)腎小管重吸收的能力；（2）腎小管上皮細(xì)胞的蛋白水解酶活性下降，也可導(dǎo)致腎小管重吸收下降，引起蛋白尿的發(fā)生。2.

劑量調(diào)整：蛋白尿不良事件發(fā)生的等級(jí)分為5級(jí)［參照常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents，CTCAE）5.0進(jìn)行分級(jí)］。（1）1級(jí)：蛋白尿1+；24h尿蛋白≥正常上限值～＜1.0g；（2）2級(jí)：蛋白尿2+和3+；24h尿蛋白1.0～＜3.5g；（3）3級(jí)：24h尿蛋白≥3.5g，蛋白尿4+。當(dāng)檢測(cè)出現(xiàn)蛋白尿且24h尿蛋白定量檢測(cè)≥2.0g，可考慮暫停索凡替尼和/或減量；嚴(yán)重者出現(xiàn)腎病綜合征時(shí)應(yīng)考慮終止治療?；颊?4h尿蛋白定量檢測(cè)≥2.0g：（1）第1次出現(xiàn)：暫停用藥；4周內(nèi)恢復(fù)至≤1級(jí)的需降低1個(gè)劑量水平到250mg；（2）第2次出現(xiàn)：暫停用藥；4周內(nèi)恢復(fù)至≤1級(jí)的需降低1個(gè)劑量水平到200mg；（3）第3次出現(xiàn)：暫停用藥；4周內(nèi)恢復(fù)至≤1級(jí)的需降低1個(gè)劑量水平到200mg，服用3周停藥1周；或根據(jù)醫(yī)師判斷考慮永久停藥。根據(jù)索凡替尼說(shuō)明書(shū)起始劑量為300mg，降低1個(gè)劑量水平一般指日劑量降低50mg。3.

防治措施：用藥期間，患者需定期檢查尿常規(guī)，必要時(shí)行24h尿蛋白定量檢查。若尿蛋白≥2+，需收集24h尿液，行尿蛋白定量分析。在每個(gè)治療周期還需監(jiān)測(cè)腎功能（尿素氮及肌酐）。對(duì)于≥2級(jí)的蛋白尿，建議積極治療，必要時(shí)請(qǐng)腎內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診。輕度腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整索凡替尼起始劑量，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)尿蛋白和腎功能；中重度腎功能不全患者慎用索凡替尼，病情嚴(yán)重者應(yīng)考慮終止治療。使用索凡替尼前需先確認(rèn)是否存在原發(fā)性和繼發(fā)性腎病，例如糖尿病腎病、腎小球腎炎、IgA腎病和間質(zhì)性腎病等，必要時(shí)行腎臟穿刺。對(duì)于間質(zhì)性腎炎引起的蛋白尿，可以考慮使用糖皮質(zhì)激素治療；對(duì)于高血壓引起的蛋白尿，可以考慮使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI）或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類降血壓藥物治療。部分抗血管生成藥物引起的蛋白尿，也可以考慮使用ACEI類藥物聯(lián)合達(dá)格列凈。由于索凡替尼是經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝，鈣離子通道阻滯劑的使用可能會(huì)降低血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物的療效，因此不建議使用鈣離子通道阻滯劑。在日常生活中，宜食清淡易消化食物如新鮮蔬菜和適量水果，適量飲水，注意低糖、低脂飲食，忌海鮮、牛羊肉、辛辣刺激等食物和酒；禁用腎毒性的藥物；水腫患者限鹽飲食。（二）血管及淋巴管類疾病1.

高血壓：血壓正常范圍為收縮壓＜140mmHg且舒張壓＜90mmHg，當(dāng)用藥期間監(jiān)測(cè)到收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg時(shí)，判斷為高血壓。（1）發(fā)生率和發(fā)生機(jī)制：在SANET-ep和SANET-p研究中，索凡替尼組1～2級(jí)高血壓的發(fā)生率分別為28%和27%，安慰劑組發(fā)生率分別為13%和12%；索凡替尼組≥3級(jí)高血壓的發(fā)生率分別為36%和37%，安慰劑組分別為13%和7%。在索凡替尼用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NEN患者的真實(shí)世界研究中，pNEN患者高血壓的發(fā)生率為16.7%，≥3級(jí)高血壓的發(fā)生率為2.8%；epNEN患者高血壓發(fā)生率為34.5%，≥3級(jí)高血壓的發(fā)生率為16.1%?？寡苌梢种苿?dǎo)致高血壓的具體機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能存在以下機(jī)制：①抑制VEGF后，導(dǎo)致活性氧的氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞死亡增多導(dǎo)致毛細(xì)血管數(shù)量下降等多種變化，從而引起血管收縮，阻力增加；②抑制VEGF后，尿鈉排泄減少使腎功能受損，淋巴管生成減少使淋巴功能受損，最終導(dǎo)致水鈉潴留，繼而引發(fā)血壓升高；③晚期腫瘤患者因?yàn)樾睦怼⒕駢毫υ黾?，可以?dǎo)致交感神經(jīng)活性亢進(jìn)、血漿兒茶酚胺濃度增高及小動(dòng)脈收縮等，也是引發(fā)高血壓的不良因素。（2）劑量調(diào)整：高血壓不良事件發(fā)生等級(jí)參照CTCAE5.0進(jìn)行分級(jí)分為5級(jí)。①1級(jí)：收縮壓為120～139mmHg或舒張壓為80～89mmHg；②2級(jí)：收縮壓為140～159mmHg或舒張壓為90～99mmHg，相比基線血壓水平發(fā)現(xiàn)變化需要醫(yī)學(xué)干預(yù)，反復(fù)或持續(xù)（≥24h）癥狀性收縮壓升高＞20mmHg或＞140/90mmHg，需要給予單藥治療；③3級(jí)：收縮壓≥160mmHg或舒張壓≥100mmHg，需要醫(yī)學(xué)干預(yù)，需要多種藥物治療或更強(qiáng)化的治療；④4級(jí)：危及生命（如惡性高血壓、暫時(shí)或永久性神經(jīng)缺陷及高血壓危象），需要緊急干預(yù)；⑤5級(jí)：死亡。索凡替尼治療時(shí)發(fā)生高血壓，可以參考以下方案進(jìn)行調(diào)整。①1級(jí)高血壓：無(wú)。②2級(jí)高血壓：治療目標(biāo)使血壓控制在140/90mmHg之內(nèi)；若患者在基線時(shí)已接受降壓治療，則增加降壓給藥劑量或調(diào)整治療方法；若患者在基線時(shí)未接受降壓治療，則需給予單藥治療；降壓藥物的使用或調(diào)整劑量，請(qǐng)參照抗高血壓藥物治療指南，必要時(shí)請(qǐng)心內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診。③3級(jí)高血壓：與2級(jí)高血壓治療目標(biāo)一致，控制血壓在140/90mmHg之內(nèi)。若啟動(dòng)降壓治療或調(diào)整現(xiàn)有降壓治療后，血壓仍超160/100mmHg并持續(xù)3d以上的，則暫停索凡替尼治療；若28d內(nèi)恢復(fù)至1級(jí)或基線水平，則降低1個(gè)劑量水平；開(kāi)始降壓治療/或增加現(xiàn)有降壓藥物劑量/或增加其他降壓治療；降壓藥物的使用或調(diào)整劑量，請(qǐng)參照抗高血壓藥物治療指南，必要時(shí)請(qǐng)心內(nèi)科醫(yī)師協(xié)助。④4級(jí)高血壓：終止治療，需要緊急醫(yī)學(xué)干預(yù)。（3）防治措施：若患者既往有高血壓史并正在接受降壓藥物治療，則索凡替尼治療中需酌情增加降壓藥的給藥劑量或調(diào)整降壓治療方案控制血壓。若患者既往無(wú)高血壓疾病，未接受降壓藥物治療，出現(xiàn)高血壓則給予單藥降壓治療。降壓藥物的使用或調(diào)整，參照抗高血壓藥物的治療指南，必要時(shí)請(qǐng)心內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診。根據(jù)抗腫瘤血管生成靶向藥物的不良反應(yīng)、發(fā)生機(jī)制及處理方法，用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓，停藥后仍應(yīng)規(guī)律監(jiān)測(cè)血壓。在索凡替尼用藥前和用藥期間，需將患者血壓控制至理想水平（＜140/90mmHg）；治療期間需常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓，有臨床癥狀時(shí)可增加血壓監(jiān)測(cè)頻率。對(duì)于索凡替尼單藥治療的患者，常規(guī)降壓治療通?？梢粤己玫目刂聘哐獕?。3級(jí)高血壓經(jīng)過(guò)積極降壓處理或劑量調(diào)整后，基本能恢復(fù)至1級(jí)或用藥前水平。此外需提醒患者在索凡替尼治療期間適當(dāng)調(diào)整生活方式（如低鈉飲食、運(yùn)動(dòng)和少飲酒）。對(duì)于經(jīng)索凡替尼劑量暫?；驕p量后血壓仍控制不佳者，請(qǐng)?jiān)趯？漆t(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行降壓治療，避免高血壓危象的發(fā)生。若患者發(fā)生危及生命或使用降壓藥后血壓仍長(zhǎng)期控制不佳時(shí)，需停止索凡替尼治療。2.

出血出血包括血尿、消化道出血、口腔齒齦出血、鼻衄、咯血、皮下出血等。（1）發(fā)生率和發(fā)生機(jī)制：出血主要表現(xiàn)為血尿、消化道出血等，多為1～2級(jí)，常在服藥后4周出現(xiàn)。在SANET-ep和SANET-p研究中，索凡替尼組1～2級(jí)血尿的發(fā)生率分別為16%和12%，安慰劑組均為7%；索凡替尼組≥3級(jí)血尿的發(fā)生率分別為0和1%，安慰劑組均為0。SANET-ep和SANET-p研究中，索凡替尼組1～2級(jí)消化道出血以及≥3級(jí)消化道出血的發(fā)生率分別為2%和1%，安慰劑組均為0。在索凡替尼用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NEN患者的真實(shí)世界研究中，pNEN患者出血的發(fā)生率為5.6%，≥3級(jí)出血的發(fā)生率為2.8%；epNEN患者中出血的發(fā)生率為6.9%，≥3級(jí)出血的發(fā)生率為1.1%?？寡苌伤幬镆鸪鲅臋C(jī)制尚不明確。VEGF對(duì)正常血管內(nèi)皮細(xì)胞有維持穩(wěn)定的作用，抑制VEGF/VEGFR通路后，內(nèi)皮細(xì)胞的更新能力降低和血管脆性增高、內(nèi)皮細(xì)胞的非生理性凋亡以及血管內(nèi)皮下層基質(zhì)沉積減少等因素導(dǎo)致出血。（2）不良反應(yīng)分級(jí)及劑量調(diào)整：出血不良事件發(fā)生的等級(jí)參照WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，分為5級(jí)。①1級(jí)：輕度癥狀，無(wú)需治療；②2級(jí)：中度癥狀，需要干預(yù)治療；③3級(jí)：需要輸血治療，需要有創(chuàng)干預(yù)治療或者住院治療；④4級(jí)：危及生命，需緊急治療；⑤5級(jí)：死亡。對(duì)于2級(jí)出血應(yīng)暫停索凡替尼，經(jīng)積極止血后恢復(fù)者，可以考慮降低1個(gè)劑量水平繼續(xù)使用；一旦患者出現(xiàn)需要緊急醫(yī)學(xué)干預(yù)或≥3級(jí)的出血，應(yīng)立即停用索凡替尼并及時(shí)就醫(yī)。對(duì)嚴(yán)重活動(dòng)性出血患者應(yīng)禁用索凡替尼。出現(xiàn)不同級(jí)別出血參考以下方案進(jìn)行索凡替尼劑量調(diào)整。①1級(jí)：無(wú)；②2級(jí)：暫停用藥；28d內(nèi)能恢復(fù)至≤1級(jí)，降低1個(gè)劑量水平；同時(shí)給予支持性治療；③3級(jí)：終止治療，同時(shí)需要緊急醫(yī)學(xué)干預(yù)。（3）防治措施：患者應(yīng)關(guān)注用藥后的出血癥狀和體征，包括體表出血點(diǎn)、淤血、口腔牙齦等部位出血以及咯血等，將出血情況及變化及時(shí)報(bào)告醫(yī)師。臨床醫(yī)師用藥時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患者出血風(fēng)險(xiǎn)，定期監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)和凝血指標(biāo)，尤其對(duì)在治療期間需服用升血小板、抗凝、抗血栓及其他可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)藥物的患者，增加凝血指標(biāo)的監(jiān)測(cè)頻率。少量鼻衄及痰中帶血的患者可暫不處理，也可鼻腔內(nèi)涂抹或口服三七粉、云南白藥等，無(wú)需停用索凡替尼。如出現(xiàn)消化道出血、腦出血等，應(yīng)請(qǐng)?？漆t(yī)師會(huì)診。若出現(xiàn)2級(jí)出血事件，應(yīng)中斷索凡替尼治療。如果在28d內(nèi)恢復(fù)至≤1級(jí)，則應(yīng)降低1個(gè)劑量治療。如果評(píng)估出血事件為重度（CTCAE等級(jí)≥3級(jí)）或嚴(yán)重不良事件，應(yīng)立即停止索凡替尼治療。對(duì)嚴(yán)重活動(dòng)性出血患者禁用索凡替尼。對(duì)消化道出血患者，如果評(píng)估出血事件為重度（CTCAE5.0等級(jí)≥3級(jí)）或嚴(yán)重不良事件，應(yīng)立即中斷索凡替尼治療，并進(jìn)行適當(dāng)治療措施來(lái)控制出血（如輸血、放射學(xué)、內(nèi)窺鏡檢查或根據(jù)檢查結(jié)果進(jìn)行選擇性手術(shù)干預(yù)）。當(dāng)患者的病情不能耐受創(chuàng)傷性操作或手術(shù)時(shí)，應(yīng)給予患者最佳支持性護(hù)理。（三）消化系統(tǒng)疾病肝功能異常是指當(dāng)肝臟受到某些致病因素的損害時(shí)，引起肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的破壞和肝功能的代謝異常。如果損害比較嚴(yán)重而且廣泛（一次或長(zhǎng)期反復(fù)損害），引起明顯的物質(zhì)代謝障礙、解毒功能降低、膽汁的形成和排泄障礙及出血傾向等肝功能異常改變，稱為肝功能異常。天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（aspartatetransferase,AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanineaminotransferase,ALT）升高和高膽紅素血癥是TKI治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)。1.

發(fā)生率和發(fā)生機(jī)制：肝臟實(shí)驗(yàn)室檢查異常主要表現(xiàn)為血膽紅素升高，ALT與AST升高，多為1～2級(jí)，常在服藥后3周出現(xiàn)。SANET-ep研究中，索凡替尼組1～2級(jí)血清ALT、AST、膽紅素升高的發(fā)生率分別為21%、33%、36%，安慰劑組分別為28%、22%、18%；SANET-p研究中索凡替尼組1～2級(jí)血清ALT、AST、膽紅素升高的發(fā)生率分別15%、22%、35%，安慰劑組分別為17%、31%、19%。SANET-ep研究中索凡替尼組≥3級(jí)血清ALT、AST、膽紅素升高發(fā)生率分別為3%、4%和2%，SANET-p研究中均為2%。在索凡替尼用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NEN患者的真實(shí)世界研究中，pNEN患者中ALT、AST升高的發(fā)生率分別為11.1%、8.3%，≥3級(jí)ALT、AST升高的發(fā)生率分別為5.6%和2.8%；epNEN患者中ALT、AST升高的發(fā)生率分別為18.4%和10.3%，≥3級(jí)ALT、AST升高的發(fā)生率均為2.3%。索凡替尼引起血膽紅素升高的機(jī)制尚不明確，根據(jù)既往數(shù)據(jù)報(bào)道可能與肝臟的細(xì)胞色素P（CYP）酶參與藥物代謝相關(guān)。小分子抗血管藥物經(jīng)過(guò)肝臟P450酶代謝后產(chǎn)生活性中間體損傷肝，造成肝細(xì)胞損傷和壞死。在確認(rèn)藥物導(dǎo)致的肝損傷之前，需要排除可能來(lái)自其他原因引起的肝損傷，且需注意鑒別肝轉(zhuǎn)移與原發(fā)性肝膽疾病。臨床前體外試驗(yàn)表明，索凡替尼主要通過(guò)CYP450酶CYP3A4/5代謝，對(duì)CYP450酶未見(jiàn)明顯的誘導(dǎo)及可逆抑制作用，但對(duì)CYP3A4/5有較強(qiáng)的時(shí)間依賴性抑制作用。在使用索凡替尼時(shí)，不推薦合并使用強(qiáng)效和中效CYP3A抑制劑，應(yīng)考慮其他替代藥物。如果必須合并使用強(qiáng)效和中效CYP3A抑制劑，應(yīng)酌情減少劑量；索凡替尼可與CYP3A弱抑制劑合并使用，無(wú)需調(diào)整劑量。索凡替尼與強(qiáng)效和中效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥可能顯著降低索凡替尼的濃度，應(yīng)避免與強(qiáng)效和中效CYP3A誘導(dǎo)劑合用。2.

劑量調(diào)整：索凡替尼引起的肝功能異常，需要結(jié)合患者生化檢查中ASL/ALT和膽紅素水平的變化情況進(jìn)行劑量調(diào)整。具體劑量調(diào)整方案可參照表1。3.

防治措施：用藥前需排除已知臨床重大肝病史，包括活動(dòng)性病毒性或其他類型肝炎、當(dāng)前酒精濫用或肝硬化。索凡替尼開(kāi)始治療的前2個(gè)月建議每2周監(jiān)測(cè)肝功能，之后每月或根據(jù)臨床需要監(jiān)測(cè)肝功能。當(dāng)患者在用藥期間出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高或膽紅素升高或其他肝損傷的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)暫停、減量或停用索凡替尼，積極給予保肝處理并提高肝功能監(jiān)測(cè)頻率至每周1次或2次，直至轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素恢復(fù)到≤1級(jí)或用藥前水平。目前索凡替尼尚無(wú)在肝功能不全患者的臨床數(shù)據(jù)，輕度（Child-Pugh分級(jí)A）及中度（Child-Pugh分級(jí)B）肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整索凡替尼劑量。尚無(wú)索凡替尼用于重度肝功能不全患者的安全性和有效性數(shù)據(jù)，因此不推薦重度肝功能不全患者使用索凡替尼。四、索凡替尼其他不良反應(yīng)和防治措施除上述索凡替尼的不良反應(yīng)需要重點(diǎn)進(jìn)行規(guī)范化臨床管理外，其他不良反應(yīng)包括腹瀉、腹痛、疲乏、外周水腫、頭痛、關(guān)節(jié)痛/背痛以及其他常見(jiàn)化驗(yàn)指標(biāo)異常等，雖然上述≥3級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低，但仍需持續(xù)關(guān)注。動(dòng)脈血栓/靜脈血栓、可逆性后部腦病綜合征和傷口愈合延遲等不良反應(yīng)的發(fā)生較為罕見(jiàn)。需嚴(yán)密關(guān)注有動(dòng)靜脈血栓高風(fēng)險(xiǎn)因素（包括老齡、長(zhǎng)期臥床、高血壓、糖尿病、心肌缺血及梗死、腦缺血及梗死等）的患者，一旦檢查發(fā)現(xiàn)動(dòng)靜脈血栓或出現(xiàn)動(dòng)/靜脈血栓或卒中癥狀需立即停用索凡替尼并即刻就醫(yī)。對(duì)于疑似可逆性后部腦病綜合征的患者，應(yīng)停用索凡替尼，對(duì)其他醫(yī)學(xué)癥狀積極采取支持性醫(yī)療措施?？寡苌深愃幤房赡芤种苹蚍恋K傷口愈合，臨床研究中觀察到單例傷口愈合延遲的病例報(bào)告，建議對(duì)于圍手術(shù)期的患者需考慮暫停使用索凡替尼。在重大手術(shù)或創(chuàng)傷后，須經(jīng)臨床醫(yī)師根據(jù)判斷手術(shù)傷口或創(chuàng)面愈合情況判斷是否可恢復(fù)使用索凡替尼治療。（一）發(fā)生率和劑量調(diào)整索凡替尼其他不良反應(yīng)發(fā)生率（表2）根據(jù)SANET-ep和SANET-p研究進(jìn)行匯總。具體相關(guān)劑量調(diào)整可以參考CTCAE5.0版以及索凡替尼膠囊說(shuō)明書(shū)。（二）防治措施1.

腹瀉：腹瀉的疾病特征為便次增加（排便次數(shù)明顯超過(guò)平時(shí)習(xí)慣或＞3次/d）和/或稀便或水樣便。TKI所致腹瀉一般無(wú)黏液、膿血等，大便性質(zhì)改變主要是糞質(zhì)稀薄，腹瀉常發(fā)生于清晨或餐后，多數(shù)患者伴有腹痛、腸鳴，排便后疼痛減輕，或伴有排便急迫感、肛門不適、失禁等癥狀。腹瀉是索凡替尼臨床使用常見(jiàn)的不良反應(yīng)，用藥期間應(yīng)囑患者注意保暖，尤其是腹部保暖，禁食生冷油膩食品，避免攝入可導(dǎo)瀉的飲食或服用胃腸動(dòng)力藥和大便軟化劑，增加纖維素?cái)z入和應(yīng)用微生態(tài)藥物（如雙歧桿菌三聯(lián)活菌散）、蒙脫石散、易蒙停等，使用易蒙停治療腹瀉前需排除感染性腹瀉的可能。如果腹瀉癥狀仍無(wú)顯著改善，應(yīng)積極查找腹瀉原因，排除神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrinetumors,NET）功能性腹瀉可能。腹瀉嚴(yán)重者可停用索凡替尼，密切監(jiān)測(cè)患者的狀況，癥狀緩解后可減量使用。如果判斷腹瀉主要由腫瘤分泌的激素引起，可予以短效醋酸奧曲肽對(duì)癥處理，若控制不佳，可考慮使用長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物，進(jìn)行短期對(duì)癥處理。2.

腹痛：腹痛主要表現(xiàn)為全腹部不適，包括上腹痛、胃腸痛、下腹痛。腹痛的病因較為復(fù)雜，需結(jié)合臨床表現(xiàn)和檢查結(jié)果，根據(jù)不同情況進(jìn)行對(duì)應(yīng)治療。索凡替尼劑量調(diào)整或停藥是重要的臨床處理措施。若患者為腫瘤壓迫或侵犯神經(jīng)造成的腹痛（包括內(nèi)臟痛以及神經(jīng)病理性疼痛等），需要使用鎮(zhèn)痛藥物治療。輕度疼痛選擇非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrug,NSAIDs）或?qū)σ阴０被勇?lián)合輔助藥物；中度疼痛選擇弱阿片類藥物聯(lián)合輔助藥物；重度疼痛選擇強(qiáng)阿片類藥物聯(lián)合輔助藥物。若患者的腹痛并非由于癌性疼痛造成，則需要通過(guò)進(jìn)一步的檢查（內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查等）確定腹痛的病因并對(duì)癥處理。突發(fā)的上腹部劇烈疼痛、呈持續(xù)性刀割樣、燒灼樣痛，并擴(kuò)散到全腹是消化道穿孔的常見(jiàn)癥狀，患者若出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)立即停用索凡替尼并即刻就醫(yī)。3.

疲乏（乏力）：TKI引起的疲勞/乏力可能與內(nèi)分泌功能紊亂有關(guān)，如腎上腺功能不全、甲狀腺功能減退、性腺功能不全等，還可能與貧血及礦物質(zhì)代謝紊亂或腫瘤疾病本身的消耗狀態(tài)有關(guān)。腫瘤相關(guān)疲勞并不能通過(guò)充足的睡眠或休息來(lái)緩解，包括全身虛弱、注意力不集中、從事日?；顒?dòng)的積極性或興趣下降以及情緒低落，需查找疲勞/乏力相關(guān)原因，及時(shí)給予相應(yīng)治療干預(yù)，改善乏力相關(guān)癥狀。多食水果、調(diào)整飲食以及通過(guò)適量運(yùn)動(dòng)，使人的精神狀態(tài)以及內(nèi)臟器官功能恢復(fù)穩(wěn)定狀態(tài)。學(xué)會(huì)適度減壓，保證健康良好的心境。通過(guò)踮腳尖、梳頭、伸懶腰等方法促進(jìn)血液循環(huán)，緩解疲勞。4.

外周水腫：外周水腫包括面部水腫、眼部及眼周水腫、全身性水腫、局部水腫、皮膚水腫等。消除引起水腫的原因，少鹽飲食，保持水、電解質(zhì)平衡，提高血漿蛋白水平。隨時(shí)注意抬高患肢，躺臥時(shí)應(yīng)用枕將手臂墊高至肩水平。腫脹的皮膚易受損傷和感染，教導(dǎo)患者注意保護(hù)皮膚，進(jìn)行家務(wù)勞動(dòng)時(shí)需戴手套。對(duì)淋巴道阻塞引起的淋巴水腫，白天可用彈力繃帶包扎或套以特制的壓力袖套（如手亦腫脹，需戴壓力手套），夜間取下袖套進(jìn)行按摩（或用電按摩器），以促進(jìn)淋巴回流。中醫(yī)護(hù)理，如現(xiàn)代中藥人參皂苷Rh2，減輕和緩解水腫癥狀的發(fā)生。5.

頭痛：頭痛可能表現(xiàn)為銳痛、跳動(dòng)性疼痛或鈍痛。鑒別導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的原因，監(jiān)測(cè)血壓、臨床癥狀（頭痛表現(xiàn)，是否有嘔吐癥狀等）、影像學(xué)檢測(cè)等加以區(qū)分。若是由血壓升高引起的中樞神經(jīng)癥狀，可以進(jìn)行分級(jí)管理。1級(jí)或2級(jí)可耐受的頭痛一般無(wú)需劑量調(diào)整，建議患者飲食清淡，多食水果蔬菜、優(yōu)質(zhì)蛋白、含鈣元素及鉀元素的食物，保持心情放松愉悅，同時(shí)監(jiān)測(cè)血壓，若血壓升高，可服用降壓藥控制；2級(jí)不可耐受的頭痛，應(yīng)保證環(huán)境安靜舒適，避免聲、光刺激，在控制血壓的同時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)癥治療。非藥物治療包括穴位按摩、熱敷頭部等。若癥狀持續(xù)不緩解，可酌情給予非甾體抗炎止痛藥，該類藥物沒(méi)有成癮性，是頭痛最常使用的止痛藥；3級(jí)頭痛患者需保持臥床休息，及時(shí)停藥，積極控制血壓，直到癥狀緩解或消失，再恢復(fù)用藥時(shí)需適當(dāng)降劑量。若是因顱內(nèi)壓增高引起的中樞神經(jīng)癥狀，應(yīng)及時(shí)停藥，對(duì)癥處理以及藥物治療進(jìn)行干預(yù)，直到患者癥狀緩解或消失，再恢復(fù)用藥時(shí)需要適當(dāng)降低劑量。6.

關(guān)節(jié)痛：關(guān)節(jié)痛包括關(guān)節(jié)部位明顯不適感，可為鈍痛、刺痛、灼痛等；強(qiáng)度從輕微到嚴(yán)重不等，可急性發(fā)作或慢性發(fā)作。在處理藥物相關(guān)的關(guān)節(jié)痛前，必須排除骨關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性肌肉疾病、纖維肌痛和風(fēng)濕性疾病等。關(guān)節(jié)痛的癥狀通常是短暫的，并且可以通過(guò)藥物進(jìn)行預(yù)防和處理。對(duì)癥治療包括藥物治療，NSAIDs和選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑是目前臨床證據(jù)較充分、處方量最大的鎮(zhèn)痛藥物；阿片類藥主要適用于使用NSAIDs類等藥物療效較差的中、重度慢性疼痛，但不應(yīng)作為一線用藥使用。其他如理療、針灸、康復(fù)鍛煉、冷熱敷、按摩、心理干預(yù)等輔助方法可減輕疼痛。但對(duì)于嚴(yán)重性關(guān)節(jié)痛，應(yīng)及時(shí)前往醫(yī)院，尋求醫(yī)師幫助。7.

高尿酸血癥（血尿酸升高）：如果患者在用藥過(guò)程中出現(xiàn)血尿酸升高，建議根據(jù)2019版《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》，結(jié)合患者具體血尿酸值、痛風(fēng)史、并發(fā)癥等情況，依照標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行積極對(duì)癥處理，包括藥物降尿酸、食療、改善生活習(xí)慣等。8.

血小板計(jì)數(shù)減少：索凡替尼治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血生化、血常規(guī)。根據(jù)血小板減少程度進(jìn)行分級(jí)管理。當(dāng)治療過(guò)程中血小板減少時(shí)，防治措施可參考原發(fā)病相關(guān)血小板減少癥和腫瘤治療所致血小板減少癥進(jìn)行處理。若發(fā)生出血，在積極處理原發(fā)病和/或誘因情況下，可考慮給予血小板輸注、重組人血小板生成素和/或促血小板生成素受體激動(dòng)劑。加強(qiáng)患者風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)管理，告知患者血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)及可能出現(xiàn)的癥狀；血小板減少時(shí)避免過(guò)度用力、外傷等；監(jiān)測(cè)血小板，關(guān)注皮膚瘀斑、皮膚黏膜出血、牙齦出血、消化道、泌尿道出血等癥狀；促使患者對(duì)血小板減少癥保持警覺(jué)。五、索凡替尼用藥其他指導(dǎo)建議索凡替尼推薦劑量和服用方法參考說(shuō)明書(shū)如下：每次300mg，每日1次，連續(xù)服藥（每4周為1個(gè)治療周期）。索凡替尼可隨低脂餐（500千卡，約20%脂肪）同服或空腹口服，需整粒吞服。建議每日同一時(shí)段服藥，如果服藥后患者嘔吐，無(wú)需補(bǔ)服；漏服劑量，不應(yīng)在次日加服，應(yīng)按常規(guī)服用下一次處方劑量。索凡替尼可為無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展期非功能性、分化良好（G1、G2）的胰腺和非胰腺來(lái)源的NET患者帶來(lái)顯著獲益，且具有良好可控的安全性，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高血壓與蛋白尿，多為輕中度，經(jīng)劑量調(diào)整和/或?qū)ΠY處理后能夠緩解。索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期NETs和神經(jīng)內(nèi)分泌癌的Ⅱ期研究提示，索凡替尼250mg劑量聯(lián)合程序性死亡受體1治療安全有效，可作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤聯(lián)合治療中索凡替尼的推薦劑量參考。目前尚不清楚過(guò)量服用索凡替尼可能產(chǎn)生的危害。臨床研究中，個(gè)別患者發(fā)生了單次的藥物過(guò)量，無(wú)重要的安全性發(fā)現(xiàn)。索凡替尼用藥過(guò)量沒(méi)有特定的解毒藥。如疑似藥物過(guò)量，應(yīng)立即停用索凡替尼，對(duì)患者進(jìn)行密切觀察，必要時(shí)采