(12)發(fā)明專利(10)授權公告號CN110638756B(21)申請?zhí)?01911080226.6(65)同一申請的已公布的文獻號(43)申請公布日2020.01.03(73)專利權人辰風天然本草(北京)科技有限公司地址100005北京市東城區(qū)建國門北大街5號17層1921B專利權人北京化工大學(72)發(fā)明人孟令超梁浩吳啟林A61K9/107(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61P1/14(2006.01)A61P1/16(2006.01)A61P3/10(2006.01)A61P27/06(2006.01)A61P37/02(2006.01)(56)對比文件審查員李明濤(54)發(fā)明名稱一種含大麻二酚的組合物及其制備方法本發(fā)明關于一種大麻二酚高穩(wěn)定性制劑及其制備方法，由下列重量比的原料制成：大麻二卵磷脂1～15份、γ環(huán)糊精1～20份、聚甘油-10硬脂酸酯10～20份、甘油10～45份，余量為蒸餾水。本發(fā)明通過納米包裹技術，將大麻二酚制備成高穩(wěn)定性的制劑，不僅保留了大麻二酚原有的結構和活性，還能使大麻二酚最大限度地被吸收利用，大大提高了大麻二酚的生物利用率，擴大了大麻二酚的應用范圍。為下游市場應用、配方開21.一種大麻二酚高穩(wěn)定性制劑，所述制劑為納米乳；其特征在于，由下列重量比的原料大麻二酚中鏈甘油三酯大豆卵磷脂聚甘油-10硬脂酸酯甘油10-20份10-50份。2.根據(jù)權利要求1所述的大麻二酚高穩(wěn)定性制劑，其特征在于，由下列重量比的原料制大麻二酚中鏈甘油三酯大豆卵磷脂Y環(huán)糊精聚甘油-10硬脂酸酯5.5-10.2份甘油11.5-16.4份蒸餾水30-50份。3.一種如權利要求1或2所述大麻二酚高穩(wěn)定性制劑的制備方法，其特征在于，包括下S1、將大豆卵磷脂、聚甘油-10硬脂酸酯和中鏈甘油三酯混合，于65±5℃和500rpm~5000rpm條件下攪拌加熱1h,得到油狀液體，為第一混合油相；S2、將大麻二酚加入到第一混合油相，繼續(xù)于65±5℃和500rpm～5000rpm條件下攪拌加熱15min,在氮氣保護下使其充分混合，得到油狀液體，為第二混合油相；S3、將γ環(huán)糊精、甘油和蒸餾水按重量比稱量，然后在40±5℃和500rpm～5000rpm條件S4、將第二混合油相逐滴分散到水相中，直至分散完全，然后用高剪切得到淺黃色至乳白色的不透明乳液，為大麻二酚粗乳液；S5、將大麻二酚粗乳液在10000rpm～30000rpm下進行高壓勻質，得到淺黃色至乳白色半透明乳液，為大麻二酚水包油型納米乳液。34.根據(jù)權利要求3所述制備方法，其特征在于，包括如下步S1、將大豆卵磷脂、聚甘油-10硬脂酸酯和中鏈甘油三酯混合，于65±5℃和5000rpm條件下攪拌加熱1h,得到油狀液體，為第一混合油相；S2、將大麻二酚加入到第一混合油相，繼續(xù)于65±5℃和5000rpm條件下攪拌加熱15min,在氮氣保護下使其充分混合，得到油狀液體，為第二混合油相；S3、將γ環(huán)糊精、甘油和蒸餾水按重量比稱量，然后在40±5℃和5000rpm條件下充分混S4、將第二混合油相逐滴分散到水相中，直至分散完全，然后用高剪切得到淺黃色至乳白色的不透明乳液，為大麻二酚粗乳液；S5、將大麻二酚粗乳液在20000rpm下進行高壓勻質，得到淺黃色至乳白色半透明乳液，為大麻二酚水包油型納米乳液。5.根據(jù)權利要求1或2所述的大麻二酚高穩(wěn)定性制劑，其特征在于，所述納米乳為外用制劑或口服制劑。6.根據(jù)權利要求5所述的大麻二酚高穩(wěn)定性制劑，其特征在于，所述外用制劑為乳膏、軟膏或乳液。7.根據(jù)權利要求5所述的大麻二酚高穩(wěn)定性制劑，其特征在于，所述口服制劑為口服CN110638756B4一種含大麻二酚的組合物及其制備方法[0001]本發(fā)明涉及一種組合物，特別是一種含大麻二酚(CBD)的組合物及其制備方法，屬于生物技術領域。[0002]大麻二酚(Cannabidiol,簡稱CBD)是從大麻(CannabissativaL.)中提取的非精神活性成分，不會導致生理依賴，具有良好的耐受性，對精神疾病、癲癇、腫瘤、硬化癥、厭食癥、青光眼、糖尿病、肝損傷、炎癥和疼痛等多種疾病和癥狀都表現(xiàn)出一定的治療特性，在醫(yī)藥、保健食品、食品、化妝品等領域都顯現(xiàn)出廣闊的應用前景。[0003]由于大麻二酚是一種高親脂性的成分，因此其在水系產(chǎn)品中的應用和生物利用度等方便都有一定的局限性，同時為了使其在臨床應用時，具有更穩(wěn)定、更持久的藥物活性，我們通過納米乳制劑的方式，來改善和解決這些問題，使大麻二酚更有效的應用在各類產(chǎn)品當中。[0004]雖然現(xiàn)有技術中公開了大麻二酚的納米乳制劑，但是，仍有必要開發(fā)出穩(wěn)定性好，且能持久發(fā)揮活性的新型組合物，為醫(yī)藥、食品、化妝品等領域提供更加安全、持久、穩(wěn)定的產(chǎn)品。[0005]為解決大麻二酚不穩(wěn)定，以及生物利用度低的問題，本發(fā)明第一個目的在于提供一種大麻二酚的高穩(wěn)定性制劑。[0006]本發(fā)明的第二個目的在于提供一種含大麻二酚高穩(wěn)定性制劑的制備方法。[0007]本發(fā)明第一個目的通過下列技術方案實現(xiàn)：一種大麻二酚高穩(wěn)定性制劑，其特征在于由下列重量比的原料制成：[0009]所述乳化劑為：卵磷脂、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10油酸酯、月桂酸聚甘油酯中的一種或幾種；[0010]所述助乳化劑為：中鏈甘油三酯、1,2-丙二醇、甘油中的一種或幾種；[0011]其他輔料包括：Y環(huán)糊精、羥丙基β環(huán)糊精、果膠、蔗糖、卡波姆中的一種或幾種。[0012]在一些實施方式中，所述卵磷脂為大豆卵磷脂，進一步地，所述大豆卵磷脂優(yōu)選磷脂酰膽堿含量≥90%(質量比),將高磷脂酰膽堿含量的大豆卵磷脂應用于本發(fā)明中，可以獲得更好的乳化效果，所制得的乳劑的粒徑更小，緩釋的效果也進一步有所改善。[0013]在一些實施方式中，所述的大麻二酚高穩(wěn)定性制劑，由下列重量比的原料制成：5大麻二酚0.1~10份[0015]在一些實施方式中，所述大麻二酚高穩(wěn)定制劑，由下列重量比的原料制成：[0018]本發(fā)明第二個目的通過下列技術方案實現(xiàn)：一種大麻二酚高穩(wěn)定性制劑的制備方法，包括如下步驟：[0019]S1、將大豆卵磷脂、聚甘油-10硬脂酸酯和中鏈甘油三酯混合，于65±5℃和500rpm~5000rpm條件下攪拌加熱1h,得到油狀液體，為第一混合油相；[0020]S2、將大麻二酚加入到第一混合油相，繼續(xù)于65±5℃和500rpm～5000rpm條件下攪拌加熱15min,在氮氣保護下使其充分混合，得到油狀液體，為第二混合油相；[0021]S3、將γ環(huán)糊精、甘油和蒸餾水按重量比稱量，然后在40±5℃和500rpm～5000rpm[0022]S4、將第二混合油相逐滴分散到水相中，直至分散完全，然后用高剪切得到淺黃色至乳白色的不透明乳液，為大麻二酚粗乳液；[0023]S5、將大麻二酚粗乳液在10000rpm～30000rpm下進行高壓勻質，得到淺黃色至乳白色半透明乳液，為大麻二酚水包油型納米乳液。[0024]本發(fā)明所述的大麻二酚高穩(wěn)定性制劑，可以是一種納米乳。[0025]進一步地，本發(fā)明所述納米乳可以為外用制劑或口服制劑。劑、顆粒劑、硬膠囊。[0028](1)制得的納米乳，所用原輔料都是可食用的，保證了大麻二酚納米乳制劑的生物[0029](2)制備條件溫和，沒有高溫，減少了大麻二酚在制備過程中損失，提高了大麻二[0030](3)制備的大麻二酚乳液呈淺黃色或乳白色乳液，乳液平均粒徑Z-average:70~120nm,電位Zeta:-28.8±0.5mV,分散指數(shù)PDI:0.16說明本發(fā)明具有良好的乳化效果。6[0032](5)制得的納米乳具有緩釋效果，可持續(xù)更長時間發(fā)揮藥物活性。附圖說明光成像圖。具體實施方式[0034]以下配合附圖及本發(fā)明的優(yōu)選實施例，進一步闡述本發(fā)明為達成預定發(fā)明目的所如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得，或可以常規(guī)方法制備。[0035]實施例1大麻二酚1.6份中鏈甘油三酯(MCT)9.6份大豆卵磷脂5.5份[0036]Y環(huán)糊精12.3份蒸餾水43.7份。[0037]制備方法包括下列步驟：[0038]S1、將大豆卵磷脂、聚甘油-10硬脂酸酯和中鏈甘油三酯混合，于65℃和500rpm條件下攪拌加熱1h,得到淺黃色油狀液體，為第一混合油相；[0039]S2、將大麻二酚加入到第一混合油相，繼續(xù)于65℃和500rpm條件下攪拌加熱15min,在氮氣保護下使其充分混合，得到[0040]S3、將γ環(huán)糊精、甘油和蒸餾水按重量比稱量，然后在40℃和500rpm條件下充分混[0041]S4、將第二混合油相逐滴分散到水相中，直至分散完全，然后用高剪切得到淺黃色不透明乳液，為大麻二酚粗乳液；[0042]S5、將大麻二酚粗乳液在[0043]實施例1及后面的具體實施例及對比例中的大豆卵磷脂中磷脂酰膽堿的含量為95.2%(質量比),購買于德國Lipoid公司。[0044]實施例2大麻二酚10份中鏈甘油三酯(MCT)12.6份大豆卵磷脂5.5份[0046]制備方法包括下列步驟：CN110638756B說明書4/7頁7[0047]S1、將大豆卵磷脂、聚甘油-10硬脂酸酯和中鏈甘油三酯(MCT)混合，于65℃和[0048]S2、將大麻二酚加入到第一混合油相，繼續(xù)于65℃和1000rpm條件下攪拌加熱混合，得到澄清水溶液，為水相；不透明乳液，為大麻二酚粗乳液；蒸餾水32.3份。[0055]S1、將大豆卵磷脂、聚甘油-10硬脂酸酯和中鏈甘油三酯(MCT)混合，于65℃和[0056]S2、將大麻二酚加入到第一混合油相，繼續(xù)于65℃和1000rpm條件下攪拌加熱混合，得到澄清水溶液，為水相；不透明乳液，為大麻二酚粗乳液；蒸餾水31.6份。[0064]S1、將大豆卵磷脂、聚甘油-10硬脂酸酯和中鏈甘油三酯(MCT)混合，于65℃和[0065]S2、將大麻二酚加入到第一混合油相，繼續(xù)于65℃和1000rpm條件下攪拌加熱815min,在氮氣保護下使其充分混合，得到油狀液體，為第二混合油相；[0066]S3、將γ環(huán)糊精、甘油和蒸餾水按重量比稱量，然后在40℃和1000rpm條件下充分混合，得到澄清水溶液，為水相；[0067]S4、將第二混合油相逐滴分散到水相中，直至分散完全，然后用高剪切得到淺黃色對比例1[0071]制備方法包括下列步驟：[0072]S1、將大豆卵磷脂、聚甘油-10硬脂酸酯和大豆油混合，于65℃和1000rpm條件下攪拌加熱1h,得到乳黃色油狀液體，為第一混合油相；[0073]S2、將大麻二酚加入到第一混合油相，繼續(xù)于65℃和1000rpm條件下攪拌加熱15min,在氮氣保護下使其充分混合，得到油狀液體，為第二混合油相；[0074]S3、將γ環(huán)糊精、甘油和蒸餾水按重量比稱量，然后在40℃和1000rpm條件下充分混合，得到澄清水溶液，為水相；[0075]S4、將第二混合油相逐滴分散到水相中，直至分散完全，然后用高剪切得到淺黃色不透明乳液，為大麻二酚粗乳液；[0076]S5、將大麻二酚粗乳液在20000rpm下進行高壓勻質，得到對比例1。[0079]制備方法包括下列步驟：[0080]S1、將大豆卵磷脂、聚甘油-10硬脂酸酯和中鏈甘油三酯(MCT)混合，于65℃和1000rpm條件下攪拌加熱1h,得到乳黃色油狀液體，為第一混合油相；[0081]S2、將大麻二酚加入到第一混合油相，繼續(xù)于65℃和1000rpm條件下攪拌加熱15min,在氮氣保護下使其充分混合，得到油狀液體，為第二混合油相；合，得到澄清水溶液，為水相；9[0083]S4、將第二混合油相逐滴分散到水相中，直至分散完全，然后用高剪切得到淺黃色渾濁乳液，為大麻二酚粗乳液；[0084]S5、將大麻二酚粗在20000rpm下乳液進行高壓勻質，得到對比例2。[0085]為驗證本發(fā)明的大麻二酚制劑的穩(wěn)定性和緩釋效果，進行以下試驗：[0088]2.實驗條件：將對比例1、對比例2、實施例1、實施例2、實施例3和實施例4所制備的樣品，分別配置成1%水溶液(1%水溶液指的是將1重量份的樣品加入到99重量份的蒸餾水中),并分別放置于-20℃的條件下保存3天，然后再放置于45℃條件下保存3天。分別在0天和6天對所述樣品(1%水溶液)的外觀、粒徑和CBD的含量進行檢測。[0089]3.檢測結果：見下表1。樣品外觀(1%溶液)粒徑(1%水溶液)CBD含量(1%水溶液)對比例1對比例2有絮狀物產(chǎn)體實施例1實施例2實施例3實施例4[0093](2)CBD含量測定(高效液相色譜法):采用外標法。色譜柱：AgilentE-clipseXDB-C18(150mm×4.6mm,5μm);流動相：甲醇-水(體積比為78:22);流速1.0mL/min;檢測波長220nm;柱溫25℃,標準品：中檢所生產(chǎn)(貨號：171235-200808)。[0094](3)粒徑測定：采用納米粒徑電位分析儀(Mastersizer2000)進行測得。[0095]從表1可見，本發(fā)明通過采用中鏈甘油三酯及γ環(huán)糊精與其他輔料制備CBD納米乳，可以達到更好的乳化效果，粒徑以及制劑穩(wěn)定性方面取得了出乎意料的技術效果。從表1中實施例4的數(shù)據(jù)可見，當大豆