基因編輯脫靶效應(yīng)的臨床安全性評(píng)估策略演講人1.基因編輯脫靶效應(yīng)的臨床安全性評(píng)估策略2.臨床安全性評(píng)估的頂層設(shè)計(jì)與核心原則3.臨床前階段脫靶效應(yīng)評(píng)估的核心技術(shù)方法4.臨床試驗(yàn)階段脫靶效應(yīng)的評(píng)估與風(fēng)險(xiǎn)管控5.上市后脫靶效應(yīng)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與持續(xù)優(yōu)化6.跨學(xué)科協(xié)同與倫理框架的構(gòu)建目錄01基因編輯脫靶效應(yīng)的臨床安全性評(píng)估策略基因編輯脫靶效應(yīng)的臨床安全性評(píng)估策略引言基因編輯技術(shù)，尤其是以CRISPR-Cas9為代表的第三代編輯工具，已從基礎(chǔ)研究快速邁向臨床轉(zhuǎn)化，為鐮狀細(xì)胞貧血、囊性纖維化、遺傳性視網(wǎng)膜病變等難治性疾病帶來(lái)了革命性治療可能。然而，基因編輯的核心風(fēng)險(xiǎn)——脫靶效應(yīng)（off-targeteffects），即編輯工具在非目標(biāo)DNA位點(diǎn)產(chǎn)生意外切割或修飾，可能引發(fā)基因突變、癌癥發(fā)生、細(xì)胞功能異常等嚴(yán)重臨床后果，成為制約其臨床應(yīng)用的關(guān)鍵瓶頸。作為長(zhǎng)期深耕基因編輯研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化的從業(yè)者，我深刻認(rèn)識(shí)到：脫靶效應(yīng)的臨床安全性評(píng)估絕非單一技術(shù)環(huán)節(jié)，而是涵蓋“實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)-動(dòng)物模型驗(yàn)證-臨床前研究-臨床試驗(yàn)-上市后監(jiān)測(cè)”的全鏈條系統(tǒng)工程。本文將從行業(yè)實(shí)踐視角，系統(tǒng)闡述基因編輯脫靶效應(yīng)臨床安全性評(píng)估的策略框架、核心技術(shù)方法、特殊場(chǎng)景考量及動(dòng)態(tài)優(yōu)化路徑，旨在為推動(dòng)基因編輯技術(shù)的安全、可控、可及提供參考。02臨床安全性評(píng)估的頂層設(shè)計(jì)與核心原則臨床安全性評(píng)估的頂層設(shè)計(jì)與核心原則脫靶效應(yīng)的臨床安全性評(píng)估需以“風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向、全鏈條覆蓋、動(dòng)態(tài)迭代”為頂層設(shè)計(jì)原則，構(gòu)建從“靶點(diǎn)確認(rèn)”到“長(zhǎng)期隨訪(fǎng)”的閉環(huán)管理體系。其核心目標(biāo)在于：識(shí)別潛在脫靶風(fēng)險(xiǎn)、量化暴露水平、評(píng)估臨床后果，并制定風(fēng)險(xiǎn)管控措施，確保患者獲益遠(yuǎn)大于潛在風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)與評(píng)估策略的匹配性脫靶效應(yīng)的臨床風(fēng)險(xiǎn)具有顯著異質(zhì)性，需根據(jù)編輯工具類(lèi)型（如CRISPR-Cas9、TALEN、ZFN）、靶細(xì)胞特征（如干細(xì)胞、體細(xì)胞、生殖細(xì)胞）、疾病類(lèi)型（如單基因病、癌癥）及治療周期（如一次性治療vs長(zhǎng)期給藥），實(shí)施差異化風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。例如：-高風(fēng)險(xiǎn)場(chǎng)景：生殖細(xì)胞編輯、造血干細(xì)胞長(zhǎng)期自我更新編輯、腫瘤抑制基因編輯（如TP53位點(diǎn)），需采用最嚴(yán)格的評(píng)估策略，涵蓋全基因組范圍的高靈敏度檢測(cè)及長(zhǎng)期致癌性研究；-中風(fēng)險(xiǎn)場(chǎng)景：體細(xì)胞編輯（如肝細(xì)胞、肌細(xì)胞）、短期治療性編輯（如CAR-T細(xì)胞），需聚焦目標(biāo)區(qū)域及功能相關(guān)基因的檢測(cè)，結(jié)合短期安全性數(shù)據(jù)；-低風(fēng)險(xiǎn)場(chǎng)景：體外編輯后回輸?shù)募?xì)胞（如離體編輯的T細(xì)胞），可通過(guò)優(yōu)化編輯條件（如使用高保真酶、優(yōu)化sgRNA設(shè)計(jì)）降低脫靶概率，但仍需進(jìn)行關(guān)鍵脫靶位點(diǎn)的驗(yàn)證。全鏈條評(píng)估框架的構(gòu)建01020304脫靶效應(yīng)的臨床安全性評(píng)估需貫穿“臨床前-臨床-上市后”全生命周期，形成“預(yù)測(cè)-驗(yàn)證-監(jiān)測(cè)-反饋”的動(dòng)態(tài)循環(huán)：1.臨床前階段：通過(guò)體外細(xì)胞模型、原代細(xì)胞及動(dòng)物模型，系統(tǒng)評(píng)估編輯工具的脫靶譜、脫靶頻率及生物學(xué)后果；2.臨床試驗(yàn)階段：結(jié)合患者樣本（如血液、組織）的檢測(cè)，驗(yàn)證臨床前預(yù)測(cè)結(jié)果，并監(jiān)測(cè)脫靶效應(yīng)的臨床表現(xiàn)；3.上市后階段：通過(guò)真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）收集長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果，持續(xù)優(yōu)化評(píng)估模型與風(fēng)險(xiǎn)管控策略。03臨床前階段脫靶效應(yīng)評(píng)估的核心技術(shù)方法臨床前階段脫靶效應(yīng)評(píng)估的核心技術(shù)方法臨床前評(píng)估是脫靶效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)管控的第一道防線(xiàn)，需整合“計(jì)算預(yù)測(cè)-體外檢測(cè)-體內(nèi)驗(yàn)證”的多維度證據(jù)鏈，確保評(píng)估結(jié)果的全面性與可靠性。基于生物信息學(xué)的脫靶位點(diǎn)預(yù)測(cè)生物信息學(xué)預(yù)測(cè)是低成本、高效率的初篩手段，通過(guò)算法識(shí)別潛在脫靶位點(diǎn)，為后續(xù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證提供靶向方向。當(dāng)前主流工具包括：-基于序列相似性的預(yù)測(cè)：如Cas-OFFinder、CRISPRseek，通過(guò)比對(duì)sgRNA與基因組序列的seedregion（PAM序列上游8-12個(gè)核苷酸）匹配度，識(shí)別潛在脫靶位點(diǎn)；-基于機(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)測(cè)：如DeepCRISPR、CCTop，整合序列特征（GC含量、二級(jí)結(jié)構(gòu)）、表觀遺傳修飾（如DNA甲基化）及染色質(zhì)開(kāi)放性（ATAC-seq數(shù)據(jù)），提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性；-基于結(jié)構(gòu)模擬的預(yù)測(cè)：如Rosetta，模擬Cas9蛋白與sgRNA-靶DNA復(fù)合物的空間構(gòu)象，評(píng)估結(jié)合穩(wěn)定性，識(shí)別因結(jié)構(gòu)相似性導(dǎo)致的脫靶風(fēng)險(xiǎn)?；谏镄畔W(xué)的脫靶位點(diǎn)預(yù)測(cè)行業(yè)實(shí)踐提示：?jiǎn)我活A(yù)測(cè)工具存在局限性（如未考慮細(xì)胞類(lèi)型特異性染色質(zhì)狀態(tài)），建議采用多工具交叉驗(yàn)證，并結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)優(yōu)化預(yù)測(cè)模型。例如，在針對(duì)鐮狀細(xì)胞貧血的BCL11A位點(diǎn)編輯中，我們通過(guò)整合Cas-OFFinder與DeepCRISPR預(yù)測(cè)，結(jié)合患者來(lái)源CD34+細(xì)胞的ATAC-seq數(shù)據(jù)，將初篩位點(diǎn)從2000+個(gè)優(yōu)化至300+個(gè)，顯著提升了后續(xù)驗(yàn)證效率。體外脫靶效應(yīng)檢測(cè)技術(shù)體外檢測(cè)是直接評(píng)估編輯工具在細(xì)胞水平脫靶效應(yīng)的核心手段，需兼顧“靈敏度”與“特異性”，避免假陽(yáng)性/假陰性結(jié)果。當(dāng)前主流技術(shù)包括：體外脫靶效應(yīng)檢測(cè)技術(shù)基于NGS的高通量檢測(cè)技術(shù)-GUIDE-seq：通過(guò)標(biāo)記雙鏈斷裂（DSB）位點(diǎn)，結(jié)合NGS測(cè)序，實(shí)現(xiàn)全基因組范圍內(nèi)脫靶位點(diǎn)的unbiased檢測(cè)。其優(yōu)勢(shì)在于無(wú)需依賴(lài)sgRNA序列信息，適用于任意編輯工具；-CIRCLE-seq：體外環(huán)化基因組DNA，經(jīng)編輯工具切割后，通過(guò)NGS富集切割位點(diǎn)，靈敏度可達(dá)1/10?，適用于低頻率脫靶檢測(cè)；-Digenome-seq：將基因組DNA與編輯工具體外孵育，直接檢測(cè)切割位點(diǎn)，結(jié)合全基因組測(cè)序，可實(shí)現(xiàn)“體外-體內(nèi)”結(jié)果的一致性驗(yàn)證。局限性：上述技術(shù)受限于細(xì)胞類(lèi)型（如原代細(xì)胞獲取困難）及檢測(cè)成本，且無(wú)法完全模擬體內(nèi)染色質(zhì)環(huán)境（如核小體定位、組蛋白修飾）。體外脫靶效應(yīng)檢測(cè)技術(shù)基于報(bào)告基因的細(xì)胞模型檢測(cè)010203-熒光報(bào)告系統(tǒng)：將潛在脫靶位點(diǎn)序列報(bào)告基因（如GFP）上游，通過(guò)檢測(cè)熒光表達(dá)變化評(píng)估脫靶效率；-高通量篩選（HTS）：利用sgRNA文庫(kù)與報(bào)告基因系統(tǒng)，在細(xì)胞池中大規(guī)模篩選脫靶位點(diǎn)，適用于評(píng)估sgRNA的特異性譜。適用場(chǎng)景：適用于快速篩選高特異性sgRNA，但需注意報(bào)告基因系統(tǒng)與內(nèi)源基因表達(dá)調(diào)控的差異。體外脫靶效應(yīng)檢測(cè)技術(shù)數(shù)字PCR（dPCR）與液態(tài)活檢技術(shù)針對(duì)已知或預(yù)測(cè)的高風(fēng)險(xiǎn)脫靶位點(diǎn)，可采用dPCR進(jìn)行絕對(duì)定量檢測(cè)，靈敏度達(dá)1/10?-1/10?。對(duì)于血液等易獲取樣本，可通過(guò)液態(tài)活檢技術(shù)（如ddPCR、NGS）檢測(cè)游離DNA（cfDNA）中的脫靶突變，實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)。體內(nèi)脫靶效應(yīng)驗(yàn)證：動(dòng)物模型的選擇與應(yīng)用03-大動(dòng)物模型（如豬、非人靈長(zhǎng)類(lèi)）：基因組與人相似度達(dá)90%以上，適用于評(píng)估脫靶效應(yīng)的長(zhǎng)期安全性（如致癌性、生殖毒性），但成本高昂、周期長(zhǎng)；02-小鼠模型：最常用的模型，適用于免疫缺陷、基因敲入/敲除等研究，但存在物種間基因組差異（如PAM序列偏好性）；01動(dòng)物模型是評(píng)估脫靶效應(yīng)體內(nèi)生物學(xué)后果的關(guān)鍵橋梁，需根據(jù)人類(lèi)疾病特征與編輯靶點(diǎn)選擇合適的模型：04-人源化動(dòng)物模型：如人源免疫系統(tǒng)小鼠（NSG）、人源器官移植小鼠，適用于評(píng)估細(xì)胞治療類(lèi)基因編輯產(chǎn)品的脫靶風(fēng)險(xiǎn)。體內(nèi)脫靶效應(yīng)驗(yàn)證：動(dòng)物模型的選擇與應(yīng)用評(píng)估指標(biāo)：除脫靶位點(diǎn)檢測(cè)外，需結(jié)合組織病理學(xué)（如腫瘤發(fā)生）、血液生化（如肝腎功能）、免疫毒性（如細(xì)胞因子風(fēng)暴）等終點(diǎn)指標(biāo)，全面評(píng)估脫靶效應(yīng)的臨床意義。例如，在針對(duì)Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的dystrophin基因編輯研究中，我們通過(guò)dystrophin敲入豬模型，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)后肝臟組織中存在低頻率脫靶突變，伴隨輕度肝功能異常，為臨床劑量調(diào)整提供了關(guān)鍵依據(jù)。04臨床試驗(yàn)階段脫靶效應(yīng)的評(píng)估與風(fēng)險(xiǎn)管控臨床試驗(yàn)階段脫靶效應(yīng)的評(píng)估與風(fēng)險(xiǎn)管控臨床試驗(yàn)是脫靶效應(yīng)臨床安全性評(píng)估的核心環(huán)節(jié)，需嚴(yán)格遵循《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP），結(jié)合患者樣本特征與治療目標(biāo)，設(shè)計(jì)科學(xué)、可行的評(píng)估方案。臨床試驗(yàn)不同階段的脫靶評(píng)估重點(diǎn)臨床試驗(yàn)分為I期（安全性探索）、II期（有效性擴(kuò)展）、III期（確證性研究），脫靶評(píng)估需分階段聚焦：臨床試驗(yàn)不同階段的脫靶評(píng)估重點(diǎn)I期臨床試驗(yàn)：探索安全性與初步脫靶譜STEP1STEP2STEP3STEP4-目標(biāo)：確定最大耐受劑量（MTD），評(píng)估脫靶效應(yīng)的發(fā)生率與嚴(yán)重程度；-樣本選擇：患者治療樣本（如編輯后的造血干細(xì)胞、外周血）及關(guān)鍵組織（如肝活檢，若適用）；-檢測(cè)方法：結(jié)合靶向NGS（預(yù)測(cè)位點(diǎn)+全外顯子組）與非靶向NGS（如WGS），靈敏度需達(dá)1/10?；-風(fēng)險(xiǎn)管控：若發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的脫靶突變（如癌基因激活），需暫停劑量遞增，優(yōu)化編輯工具（如更換高保真Cas9變體）。臨床試驗(yàn)不同階段的脫靶評(píng)估重點(diǎn)II-III期臨床試驗(yàn)：驗(yàn)證脫靶穩(wěn)定性與長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)-樣本選擇：多時(shí)間點(diǎn)隨訪(fǎng)樣本（如3個(gè)月、6個(gè)月、1年），包括血液、唾液、尿液等無(wú)創(chuàng)樣本；02-目標(biāo)：確認(rèn)脫靶效應(yīng)的穩(wěn)定性（非治療相關(guān)），評(píng)估長(zhǎng)期臨床后果；01-風(fēng)險(xiǎn)管控：建立脫靶效應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)，分析劑量-效應(yīng)關(guān)系，制定患者長(zhǎng)期隨訪(fǎng)計(jì)劃（如每年一次腫瘤篩查）。04-檢測(cè)方法：采用ddPCR驗(yàn)證關(guān)鍵脫靶位點(diǎn)，結(jié)合全基因組測(cè)序（WGS）監(jiān)測(cè)新發(fā)突變；03特殊人群的脫靶評(píng)估考量不同患者群體對(duì)脫靶效應(yīng)的敏感性存在差異，需制定針對(duì)性評(píng)估策略：特殊人群的脫靶評(píng)估考量?jī)和颊?風(fēng)險(xiǎn)特征：生命周期長(zhǎng)，脫靶突變的累積效應(yīng)可能導(dǎo)致遲發(fā)性疾?。ㄈ鐑和诰庉?、成年期腫瘤發(fā)生）；-評(píng)估策略：需增加長(zhǎng)期隨訪(fǎng)時(shí)間（至少10-15年），檢測(cè)發(fā)育關(guān)鍵期（如嬰幼兒期）的體細(xì)胞突變負(fù)荷，結(jié)合多組學(xué)數(shù)據(jù)（如甲基化組、轉(zhuǎn)錄組）評(píng)估脫靶對(duì)發(fā)育的影響。特殊人群的脫靶評(píng)估考量孕婦與哺乳期婦女-倫理限制：通常排除此類(lèi)人群入組，若潛在獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)（如致死性遺傳?。鑷?yán)格評(píng)估脫靶對(duì)胎兒/胎盤(pán)的影響；-檢測(cè)方法：通過(guò)羊水穿刺、胎盤(pán)活檢等獲取胎兒樣本，結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序評(píng)估脫靶嵌合性。特殊人群的脫靶評(píng)估考量免疫缺陷患者-風(fēng)險(xiǎn)特征：如SCID患者，編輯后細(xì)胞可能存在異常增殖，脫靶突變的風(fēng)險(xiǎn)放大；-評(píng)估策略：加強(qiáng)免疫重建后的細(xì)胞監(jiān)測(cè)，結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估編輯細(xì)胞的克隆動(dòng)力學(xué)。知情同意中的脫靶風(fēng)險(xiǎn)溝通壹知情同意是臨床倫理的核心環(huán)節(jié)，需以“通俗、透明、可理解”的方式向患者溝通脫靶風(fēng)險(xiǎn)：肆-動(dòng)態(tài)更新：若臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)新的脫靶風(fēng)險(xiǎn)，需及時(shí)修訂知情同意書(shū)并重新獲取患者同意。叁-方式：采用可視化工具（如信息圖表、動(dòng)畫(huà)）輔助解釋?zhuān)苊鈱?zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)堆砌；貳-內(nèi)容：明確脫靶效應(yīng)的類(lèi)型（如基因突變、功能異常）、潛在后果（如癌癥、新發(fā)疾?。?、發(fā)生概率（基于臨床前與早期臨床數(shù)據(jù)）、風(fēng)險(xiǎn)管控措施；05上市后脫靶效應(yīng)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與持續(xù)優(yōu)化上市后脫靶效應(yīng)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與持續(xù)優(yōu)化基因編輯產(chǎn)品的上市并非安全性評(píng)估的終點(diǎn)，而是長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)管理的起點(diǎn)。通過(guò)上市后監(jiān)測(cè)（PMS）與真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）收集，可不斷完善評(píng)估模型，提升臨床安全性。上市后監(jiān)測(cè)體系的設(shè)計(jì)-監(jiān)測(cè)目標(biāo)：識(shí)別罕見(jiàn)且延遲出現(xiàn)的脫靶效應(yīng)（如10年后發(fā)生的腫瘤），評(píng)估長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)-獲益比；-數(shù)據(jù)來(lái)源：電子病歷（EMR）、患者報(bào)告結(jié)局（PRO）、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、注冊(cè)登記研究；-監(jiān)測(cè)指標(biāo)：新發(fā)腫瘤發(fā)生率、不明原因器官功能障礙、生殖健康指標(biāo)（如生育能力）、遺傳傳遞風(fēng)險(xiǎn)（若為生殖細(xì)胞編輯）。案例參考：針對(duì)首個(gè)獲批上市的CRISPR療法（Casgevy，治療鐮狀細(xì)胞貧血），美國(guó)FDA要求開(kāi)展15年長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，每6個(gè)月檢測(cè)一次血液學(xué)與腫瘤標(biāo)志物，并建立全球患者登記數(shù)據(jù)庫(kù)，以持續(xù)監(jiān)測(cè)脫靶效應(yīng)的長(zhǎng)期后果。上市后監(jiān)測(cè)體系的設(shè)計(jì)（二真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）的整合與應(yīng)用RWD可彌補(bǔ)臨床試驗(yàn)樣本量小、隨訪(fǎng)周期短的局限，為脫靶風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供更豐富的證據(jù)：-分析方法：采用真實(shí)世界研究（RWE）方法（如隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究），分析脫靶事件與臨床結(jié)局的關(guān)聯(lián)性；-數(shù)據(jù)類(lèi)型：電子病歷、醫(yī)保數(shù)據(jù)、患者組織樣本庫(kù)（如生物樣本庫(kù)）、可穿戴設(shè)備數(shù)據(jù)；-技術(shù)支持：利用人工智能（AI）算法（如機(jī)器學(xué)習(xí)、自然語(yǔ)言處理）從非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)中提取脫靶相關(guān)信息，提高分析效率。評(píng)估策略的迭代優(yōu)化基于臨床前、臨床及上市后數(shù)據(jù)，需持續(xù)優(yōu)化脫靶評(píng)估策略：-模型更新：將RWD整合至生物信息學(xué)預(yù)測(cè)模型，提升預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性；-技術(shù)升級(jí)：開(kāi)發(fā)更高靈敏度、更低成本的檢測(cè)技術(shù)（如單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組）；-標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一：推動(dòng)國(guó)際間脫靶評(píng)估指南的協(xié)調(diào)（如FDA、EMA、NMPA的協(xié)同），減少重復(fù)性工作。06跨學(xué)科協(xié)同與倫理框架的構(gòu)建跨學(xué)科協(xié)同與倫理框架的構(gòu)建脫靶效應(yīng)的臨床安全性評(píng)估絕非單一學(xué)科的任務(wù)，需整合分子生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、生物信息學(xué)、倫理學(xué)、法學(xué)等多學(xué)科力量，構(gòu)建“科學(xué)-倫理-社會(huì)”協(xié)同框架。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的組建與協(xié)作-核心成員：基因編輯研發(fā)科學(xué)家、臨床醫(yī)生（血液科、腫瘤科、兒科等）、生物信息學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家、倫理學(xué)家、患者代表；-協(xié)作機(jī)制：定期召開(kāi)多學(xué)科會(huì)診（MDT），共同制定評(píng)估方案、解讀數(shù)據(jù)、制定風(fēng)險(xiǎn)管控措施；例如，在臨床前動(dòng)物模型出現(xiàn)脫靶相關(guān)腫瘤時(shí)，需腫瘤科醫(yī)生評(píng)估病理特征，生物信息學(xué)家分析突變譜，倫理學(xué)家探討風(fēng)險(xiǎn)-獲益平衡。倫理風(fēng)險(xiǎn)的平衡與管控脫靶效應(yīng)評(píng)估需始終遵循“尊重人、有利、公正”的倫理原則：-風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估：對(duì)于嚴(yán)重致命性疾病（如晚期癌癥），即使存在一定脫靶風(fēng)險(xiǎn)，若預(yù)期生存獲益顯著，可考慮在嚴(yán)格監(jiān)控下開(kāi)展治療；-公平性考量：避免因脫靶風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估成本過(guò)高，導(dǎo)致基因編輯技術(shù)僅惠及高