第一章麻醉藥第一節(jié)全身麻醉藥第二節(jié)局部麻醉藥麻醉藥分類全身麻醉藥(GeneralAnesthetics)——作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使意識(shí)、感覺特別是痛覺和反射消失?？煞譃槲胄月樽硭幒挽o脈麻醉藥局部麻醉藥(LocalAnesthetics)————作用于神經(jīng)末梢及神經(jīng)干，使局部感覺（重要是痛覺）喪失，不影響意識(shí)。麻醉藥是使患者痛覺消失，方便進(jìn)行外科手術(shù)的藥品。第一節(jié)全身麻醉藥(GeneralAnesthetics)全身麻醉藥吸入性麻醉藥(Inhalationnesthetics)靜脈麻醉藥(intravenousanesthetics)全身麻醉藥根據(jù)給藥途徑可分為吸入性麻醉藥和靜脈麻醉藥兩大類，合用于大手術(shù)。一、吸人性麻醉藥吸人性麻醉藥又稱為揮發(fā)性麻醉藥，是一類化學(xué)性質(zhì)不太活潑的氣體或易揮發(fā)的液體，與一定比例的空氣或氧氣混合后，隨呼吸進(jìn)入患者肺部，氣體分子在肺中擴(kuò)散，通過(guò)肺泡進(jìn)入血液，隨血液循環(huán)分布至神經(jīng)組織而發(fā)揮全身麻醉作用。

乙醚(Ether，1842年)、氧化亞氮(Nitrousoxide，1844年)和氯仿(Chloroform，1847年)是最早使用的吸人性麻醉藥。（1）氧化亞氮（N2O笑氣）氧化亞氯的麻醉作用較弱，在80％一85％的濃度時(shí)才干產(chǎn)生麻醉作用，容易發(fā)生缺氧癥，因此，多作為輔助用藥，常與其它全麻藥合用。（2）醚類乙醚含有優(yōu)良的全身麻醉作用,并有良好的鎮(zhèn)痛及肌肉松弛作用，但由于易燃易爆、對(duì)呼吸道粘膜刺激性較大、誘導(dǎo)和蘇醒緩慢等缺點(diǎn)，現(xiàn)已少用。（3）氯仿由于安全范疇窄，毒性大，已被裁減。

吸入性麻醉藥氟——氟代烴類

20世紀(jì)出現(xiàn)了氟代烴或氟代醚類吸人麻醉藥，即在低分子量的烴類及醚類分子中引入氟原子，能減少其易燃性，增加麻醉作用，現(xiàn)在臨床上含氟的全麻藥幾乎完全能夠取代早期的全麻藥。臨床上有應(yīng)用價(jià)值的含氟藥品有氟烷、甲氧氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷、地氟烷等。氟烷化學(xué)名：1，1，1-三氟-2-氯-2-溴乙烷。性質(zhì)：本品為無(wú)色、易流動(dòng)的重質(zhì)液體，有類似氯仿的香氣，味甜并有燒灼感。bp．49-51℃．可與乙醇、氯仿、乙醚混溶，不易燃，常壓下與氧混合不易爆炸。遇光、熱利濕空氣都能緩緩分解，產(chǎn)生鹽酸和光氣，普通麝香草酚作穩(wěn)定劑，密閉、冷暗處保存。鑒定：本品經(jīng)氧瓶燃燒法破壞后、以稀氫氧化鈉液吸取，加茜素藍(lán)試液和醋酸鈉的稀醋酸液，再加硝酸亞鈰試液，即顯藍(lán)紫色。這含氟有機(jī)藥品的普通鑒別辦法。代謝：吸人本品后，約合20％在肝臟中代謝，被氧化或在無(wú)氧狀況下還原。尿中的代謝產(chǎn)物有三氟乙酸酯、溴化物、氟化物和氯化物的鹽。另有約80％以原形從肺中排出。藥理活性：本品的麻醉作用強(qiáng)而快速，約為乙醚的2-4倍，麻醉誘導(dǎo)期短，恢復(fù)快，對(duì)呼吸道黏膜刺激性小，但對(duì)心、肝、腎有一定的毒性，可用于全身麻醉及誘導(dǎo)麻醉。二、靜脈麻醉藥?kù)o脈麻醉藥又稱為非吸人性全身麻醉藥。這類藥品普通是某些水溶性的化合物，大部分是鹽類。藥品通過(guò)靜脈注射進(jìn)入血液隨血液循環(huán)進(jìn)人中樞神經(jīng)后產(chǎn)生作用，麻醉作用快速．對(duì)呼吸道無(wú)刺激作用，不良反映少，在臨床上占有重要地位，但麻醉的深淺程度較難控制，慣用于吸入全麻的誘導(dǎo)以及在復(fù)合全麻中應(yīng)用。最早應(yīng)用的靜脈麻醉藥——巴比妥類藥品最早應(yīng)用的靜脈麻醉藥為超短時(shí)的巴比妥類藥品，有海索比妥鈉（1932）、硫噴妥鈉(1933年)、硫戊妥鈉、美索比妥鈉等。這些超短時(shí)巴比妥類藥品由于脂溶性較高，極易通過(guò)血腦屏障達(dá)成腦組織，因此麻醉用快。但由于藥品的脂溶性強(qiáng)，可快速地由腦組織分布到其它組織，因此麻醉持續(xù)時(shí)間較短，普通僅能維持?jǐn)?shù)分鐘。優(yōu)點(diǎn)是作用快，對(duì)呼吸道黏膜無(wú)刺激性，缺點(diǎn)為安全范疇窄．高濃度會(huì)克制呼吸和循環(huán)。臨床上重要用于誘導(dǎo)全麻和基礎(chǔ)麻醉，與吸入麻醉藥配合使用。非巴比妥類靜脈麻醉藥近年來(lái)，非巴比妥類靜脈麻醉藥不停發(fā)展，已有多個(gè)品種供臨床使用。如羥丁酸鈉、丙絆尼地、依靠咪酯、氯胺酮、普魯泊福、瑞芬太尼等。羥丁酸鈉的麻醉作用較弱．起效慢，毒性小，無(wú)鎮(zhèn)痛和肌松作用，可與其它麻醉藥或安定藥合用，用于誘導(dǎo)麻醉和維持麻醉。丙泮尼地麻醉作用快，蘇醒也快，慣用于短時(shí)間的小手術(shù)或誘導(dǎo)麻醉。普魯泊福又名丙泊酚，是一種新構(gòu)造類型的速效、短效靜脈全麻藥，麻醉作用比硫噴妥鈉強(qiáng)1．8倍。臨床重要用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持，含有鎮(zhèn)痛作用，常和鎮(zhèn)痛藥和吸人麻醉藥合用。瑞芬太尼為強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，因構(gòu)造中含有酯鍵能快速被非特異性血漿酯酶和組織酯酶水解，作用時(shí)間短促。合用于誘導(dǎo)和維持全身麻醉期間止痛、插管和手術(shù)切口止痛等。鹽酸氯胺酮化學(xué)名為2-(2-氯苯基)-2-甲胺基-環(huán)己酮鹽酸鹽。本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，mp．259-263℃，在水中易溶。10％的本品水溶液顯弱酸性。游離堿mp．91-94℃。本品在堿性條件下會(huì)使氯胺酮游離析出，故臨床上不得與弱堿性的藥品，如巴比妥鹽溶液，混合使用。氯胺酮有一手性中心，其右旋體的讓痛和安眠作用分別為左旋體的3倍和1．5倍，而左旋體會(huì)產(chǎn)生惡夢(mèng)幻覺等副作用。但臨床藥用其外消旋體。鹽酸氯胺酮本品能選擇性地阻斷痛覺沖動(dòng)向丘腦和皮質(zhì)傳導(dǎo)，而不克制整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。麻醉時(shí)呈淺睡狀態(tài)，痛覺消失，意識(shí)含糊，對(duì)環(huán)境變化沒有反映。但意識(shí)和痛覺分離，甚至出現(xiàn)古怪和不愉快的幻覺，這種現(xiàn)象稱為分離麻醉。本品麻醉作用快、時(shí)間短，并含有鎮(zhèn)痛作用，多用于門診病人、兒意、燒傷病人的麻醉?？刹捎渺o脈或肌肉注射。本品副作用重要為血壓升高和心率加緊，并有幻覺、噩疆夢(mèng)等副作用。由于易產(chǎn)生幻覺，被濫用為毒品。其原料藥屬Ⅱ類精神藥品，應(yīng)按國(guó)家規(guī)定進(jìn)行管理和使用。本品在體內(nèi)的重要代謝途徑為N—去甲基化，代謝產(chǎn)物仍具活性。大部分被轉(zhuǎn)化為苯基環(huán)己酮隨尿排出。第二節(jié)局部麻醉藥

局部麻醉藥簡(jiǎn)稱局麻藥，是指局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥品，即在乎識(shí)未消失狀態(tài)下使身體的某一部分失去痛覺，方便進(jìn)行外科手術(shù)，普遍應(yīng)用于口腔、眼科、婦科和外科小手術(shù)。優(yōu)秀的局麻藥含有下列特性：①選擇性地作用于神經(jīng)組織，對(duì)相鄰的其它組織無(wú)不良影響；②作用品有可重復(fù)性；③作用強(qiáng)，毒性??；④產(chǎn)生麻醉的誘導(dǎo)期短；⑤持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)；⑥溶于水。一、普魯卡因的發(fā)現(xiàn)過(guò)程

臨床最早使均的局麻藥是從南美洲植物古柯（ErythroxyloncocaLam)樹葉中提出的一種生物堿———可卡因(古柯堿，cocaine)，1844年應(yīng)用于臨床。由于可卡因安全性差，有成癮性，其水溶液不穩(wěn)定，高壓消毒時(shí)易水解失效，且價(jià)格較高等缺點(diǎn)，使可卡因臨床應(yīng)用受到限制。人們對(duì)可卡因的構(gòu)造進(jìn)行改造，試圖尋找更抱負(fù)的局麻藥。首先，保存可卡因的雙雜環(huán)基本母核，將可卡因完全水解或部分水解，得到的水解產(chǎn)物愛康寧和愛康寧甲酯均無(wú)局麻作用。將C-2位上的甲氧羰基去除，得到的托哌可卡因仍有局麻作用，但當(dāng)用其它羧酸酸替代苯甲酸與愛康寧成酯后，麻醉作用減少或完全消失，闡明苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中占有重要地位。另首先，對(duì)可卡因母核的構(gòu)造進(jìn)行簡(jiǎn)化，合成的α-優(yōu)卡因-和β-優(yōu)卡因部含有局麻作用。闡明莨菪烷雙環(huán)構(gòu)造也不是必需的。于是，集中研究了苯甲酸酯類化合物。1890年證明苯佐卡因含有局麻作用，進(jìn)而合成了奧索方、新奧索方等，都含有較強(qiáng)的局麻作用，但溶解度小，不能注射使用，僅能用于表面麻醉。為了克服水溶性差的缺點(diǎn)，在苯佐卡田構(gòu)造中引入脂肪氨基側(cè)鏈合成了一系列氨基苯甲酸酰胺酯化合物。終于在1904午找到了局部麻醉作用優(yōu)良的藥品普魯卡因。從可卡因到普魯卡因的發(fā)展過(guò)程，啟示人們能夠從簡(jiǎn)化天然產(chǎn)物的構(gòu)造來(lái)尋找新藥。二、局部麻醉藥的構(gòu)造類型1、芳酸酯類2、酰胺類3、其它類1、芳酸酯類——芳酸酯類局麻藥的基本構(gòu)造特性為由芳香酸和氨基醇形成的芳酸酯。

化學(xué)名為4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽，又名鹽酸奴佛卡因(NovocaineHydrochloride)。

理化性質(zhì)：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，昧微苦而麻舌，mp．154-157℃。易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿。o.1mol／L水溶液的pH為5-6.5。本品在空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光線敏感，宜避光保存。水溶液堿化可得普魯卡因，其pKa為.8，mp．57-59℃。本品分子構(gòu)造中含有酯鍵，水溶液不穩(wěn)定，易被水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇后失效，對(duì)氨基苯甲酸經(jīng)久貯或高溫加熱，可脫羧為苯胺，苯胺易氧化變色，從而使注射液變黃。對(duì)氨基苯甲酸用于人體時(shí)會(huì)產(chǎn)生刺激性．故藥典規(guī)定對(duì)注射液中的對(duì)氨基苯甲酸進(jìn)行限量檢測(cè)。水解速度受溫度和pH的影響較大，隨pH增大，水解速度加緊，pH＜2．5時(shí)．水解率也增大，在pH3-3．5時(shí)最穩(wěn)定。在相似PH時(shí)，溫度升高，水解速度增大。藥典規(guī)定本品注射液pH為3.5-5.0，滅菌以100℃加熱30min為宜。水解反映鑒別反映：本品顯芳伯胺的持征反映，在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加入堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮化合物沉淀，可用于鑒別。代謝：本品在體內(nèi)進(jìn)人神經(jīng)組織的速度很快，降解速度亦快。在體內(nèi)經(jīng)酯酶作用快速水解為對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失活。80％的對(duì)氨基苯甲酸以原形或結(jié)合形式由腎臟排出。作用機(jī)理：本品能競(jìng)爭(zhēng)性地與神經(jīng)細(xì)胞上的鈉離子通道牢固結(jié)合，阻滯鈉離子的進(jìn)人，妨礙神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)。臨床重要用于浸潤(rùn)麻醉、傳導(dǎo)麻醉、硬膜外麻醉及局部封閉療法等。合成：本品合成以對(duì)硝基甲苯為原料，經(jīng)氧化、酯化得硝基卡因，再經(jīng)還原、成鹽后即得。普魯卡因至今仍為國(guó)內(nèi)外臨床廣泛使用的基本藥品之一，毒性低，但局麻作用不夠強(qiáng)，穩(wěn)定性差，酯基易水解。為了克服普魯卡因的缺點(diǎn)，以其為先導(dǎo)物，對(duì)苯環(huán)、酯鍵、側(cè)鏈進(jìn)行改造合成了一系列酯類局麻藥。（1）在普魯卡因苯環(huán)上以其它基團(tuán)取代時(shí)，由于空間位阻增加，使酯基水解減慢。魯卡因、羥普魯卡因等，局麻作用增強(qiáng)，速、持久。（2）苯環(huán)上氨基引入取代烷基，能夠增強(qiáng)局麻作用。如丁卡因(Tetracaine)，其局麻作用比普魯卡因約強(qiáng)10一15倍，穿透力強(qiáng)，臨床用于黏膜麻醉和硬膜外麻醉。即使其毒性比普魯卡因強(qiáng)，但由于使用劑量小，故毒副作用實(shí)際低于普魯卡因。因構(gòu)造中仍有酯基，水解性與普魯卡因相似，但速度稍慢。（3）在側(cè)鏈的碳鏈上引入甲基，增加位阻使酯基不易水解，局麻作用時(shí)間延長(zhǎng)。如?？丝ㄒ蚝兔榔湛ㄒ虻?。

（4）羧酸酯中的—O—若以其電子等排體—S—替代，則脂溶性增大，顯效快。如硫卡因的局麻作用較普魯卡因強(qiáng)，毒性也增大，可用于浸潤(rùn)麻醉及表面麻醉。由于毒性大，已被停用。2．酰胺類

酰胺類局麻藥的基本構(gòu)造特性為酰苯胺的基本母核，在苯胺的芳環(huán)上2位或2，6-位有單取代或取代基。取代酰苯胺構(gòu)造比較穩(wěn)定，不易水解，活性和毒性均較苯甲酸酯類藥品強(qiáng)。酰胺類局麻藥利多卡因的局麻作用比普魯卡因強(qiáng)2倍，作用時(shí)間延長(zhǎng)1倍，穿透力強(qiáng)，合用于多個(gè)局部麻醉，另外，還含有抗心律失常作用。在其后合成了一系列酰胺類局麻藥，如布比卡因(丁呢卡因，Bupivacaine)、甲哌卡因(MePivacaine)等，由于利多卡因有較多優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)偏重于尋找酰胺類的新局麻藥。如20世紀(jì)90年代中期上市的羅呢卡因(Ropivacaine)?；瘜W(xué)名：N-(2，6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺鹽酸鹽-水合物。理化性質(zhì)：本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦，繼有麻木感，mp75-79℃。易溶于水和乙醇，可溶于氯仿，不溶于乙醚。4.42％溶液為等滲溶液，0.5％水溶液pH為4.0-5.5。pKa為7.8。無(wú)水物mp．127-129℃。本品構(gòu)造中含有酰胺鍵，比酯鍵穩(wěn)定，并且酰胺基鄰位有兩個(gè)甲基，有空間位阻，故本品在酸性或堿性溶液中均較穩(wěn)定，不易水解。體內(nèi)酶解的速度也較慢這也是利多卡因比普魯卡因作用強(qiáng)、維持時(shí)間長(zhǎng)、毒性大的因素之一。鹽酸利多卡因分析辦法：本品含堿性叔胺構(gòu)造，與三硝基苯酚試液生成沉淀，可用于分析測(cè)試。鑒定：本品的游離堿可與某些金屬離子生成有色絡(luò)鹽，如與氯化鈷試液生成藍(lán)綠色沉淀，遇硫酸銅試液即顯藍(lán)紫色，加氯仿振搖后放置，氯仿層顯黃色。代謝：本品在體內(nèi)大部分由肝臟轉(zhuǎn)化降解，重要是N—脫乙基代謝物，生成的仲胺和伯胺對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用較大。另外，酰胺鍵水解生成苯胺及其部分氧化物。約10％量的藥品未經(jīng)水解，以原形從尿中排出藥理活性：本品為較抱負(fù)的局麻藥，作用強(qiáng)，維持時(shí)間長(zhǎng)，穿透性好，擴(kuò)散性強(qiáng)，可用于多個(gè)局部麻醉。作用機(jī)理：本品作用于細(xì)胞膜的鈉離子通道，可用于治療心率失常。3、其它類（1）以電子等排體—CH2—替代能基中的—O—，得到氨基酮類化合物，如達(dá)克羅寧，其麻醉作用和穿透力強(qiáng)，作用快而持久，毒性較普魯卡因低。（2）以醚鍵替代局麻藥構(gòu)造中的酯基或酰胺基，則得到氨基醚類化合物，如二甲異喹，其穩(wěn)定性增加，表面麻醉作用比可卡因強(qiáng)1000倍，而毒性僅為可卡因的2倍。（3）另外，氨基甲酸酯類兼有酰胺和酷類兩種構(gòu)造，如卡比佐卡因，為一高效、強(qiáng)效的局麻藥，可用于有炎癥組織的麻醉。3、其它類（1）以電子等排體—CH2—替代能基中的—O—，得到氨基酮類化合物，如達(dá)克羅寧，其麻醉作用和穿透力強(qiáng)，作用快而持久