(19)中華人民共和國國家知識產(chǎn)權(quán)局(21)申請?zhí)?01880048568.7(22)申請日2018.05.25(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國際申請進入國家階段日(86)PCT國際申請的申請數(shù)據(jù)PCT/CA2018/0506122018(87)PCT國際申請的公布數(shù)據(jù)WO2018/213932EN2018.11.29(71)申請人奧特姆醫(yī)藥公司地址加拿大不列顛哥倫比亞(72)發(fā)明人阿哈默德·多羅迪亞(74)專利代理機構(gòu)北京華夏泰和知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11662代理人陰亮A61K9/113(2006.01)A61K31/05(2006.01)(54)發(fā)明名稱2323 包含第一水包油乳劑的第一相；和(b)懸浮在第一相中的第二相，該第二相包含多復(fù)層脂囊泡，該多復(fù)層脂囊泡包封第二水包油乳劑，其中第一水包油乳劑和第二水包油乳劑中的至少之一包21.雙相多層脂囊泡大麻素組合物，其包含：(b)懸浮在所述第一相中的第二相，所述第二相包含多復(fù)層脂囊泡，所述多復(fù)層脂囊泡包封第二水包油乳劑，其中所述第一水包油乳劑和所述第二水包油乳劑中的至少之一包含治療有效量的大麻衍生化合物。2.如權(quán)利要求1所述的大麻素組合物，其中所述第一水包油乳劑和所述第二水包油乳劑是相同的或不同的。3.如權(quán)利要求1或2所述的大麻素組合物，其中所述大麻衍生化合物是大麻素。4.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，其中所述大麻衍生化合物是物(THC-V);大麻二酚(CBD);大麻二酚丙基類似物(CBD-V);大麻酚(CBN),大麻環(huán)萜酚(CBC);脫氫大麻二酚(CBDL);大麻環(huán)酚(CBL);大麻環(huán)萜酚丙基類似物(CBC-V);大麻艾爾松(CBE);大麻三醇(CBT)、大麻萜酚(CBG)、這些大麻素的藥物可接受的鹽、大麻素前藥、大麻素激動劑、其合成類似物以及其任何組合。5.如權(quán)利要求4所述的大麻素組合物，其中所述大麻素為CBD。6.如權(quán)利要求5所述的大麻素組合物，其中CBD以高至約10%組合物重量比的量存在。7.如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，在(a)和/或(b)中還包含抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑。8.如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，其中所述第一水包油乳劑和第二水包油乳劑中的至少之一是由尺寸為約0.1μm至約1μm的油滴組成的。9.如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，其中至少30%的所述大麻衍生化合物被包封在所述囊泡中。10.如權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，其中所述大麻衍生化合物被包封在所述多復(fù)層囊泡的磷脂雙層之間。11.如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，其中所述多復(fù)層囊泡包含約2至約4%重量比的膽固醇。12.如權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，其被配制為乳膏劑、洗劑、13.如權(quán)利要求12所述的大麻素組合物，其中所述制劑包含高至5%重量比的CBD、高至4%重量比的CBD、高至3%重量比的CBD、高至2%重量比的CBD或高至1%重量比的CBD。14.用于治療個體的疼痛的方法，其包括將權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物經(jīng)皮給予至皮膚上的疼痛區(qū)域。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述皮膚是健康并且未受損的。16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述組合物可以重復(fù)地向所述皮膚給予。17.如權(quán)利要求14、15或16所述的方法，其中將所述大麻素組合物用力按摩至皮膚中以升高皮膚溫度，使得所述組合物可以滲透皮膚表皮中的毛孔。18.用于治療個體的疼痛的方法，其包括將權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物局部給予受損皮膚。319.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述受損皮膚包括角質(zhì)層的損害。20.如權(quán)利要求18或19所述的方法，其中所述皮膚為在物理上受到割傷、擦傷、傷口、咬21.如權(quán)利要求18或19所述的方法，其中所述局部給藥有助于減輕所述皮膚愈合期間的疼痛。22.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述受損皮膚歸因于皮膚病學(xué)狀況。23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述皮膚病學(xué)狀況包括炎癥并且選自痤瘡、蕁麻瘡或膿皰病。24.如權(quán)利要求22或23所述的方法，其中所述局部給藥有助于減輕所述皮膚病學(xué)狀況25.如權(quán)利要求18至24中任一權(quán)利要求所述的方法，其中可以將所述組合物局部反復(fù)給予所述皮膚。26.用于治療個體的疼痛的方法，其包括將權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的大麻27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述大麻組合物緩解疼痛和刺激。28.如權(quán)利要求26或27所述的方法，其中所述大麻組合物可以重復(fù)給予所述皮膚。29.如權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的組合物，其被配制成滴眼劑。30.如權(quán)利要求1至13中任一項所述的組合物，其還包含水楊酸、羥乙酸、水楊酸酯、丙31.如權(quán)利要求30所述的組合物，其還包含選自氯霉素、夫西地酸、氟喹諾酮、氨基糖32.如權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的組合物，其被配制為包含高至5%重量%比的CBD的乳膏劑和基礎(chǔ)乳膏制劑。33.如權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述CBD的量為高至約1%重量比、高至約2%重量比、高至約3%重量比或高至約4%重量比。34.如權(quán)利要求33所述的組合物，其中所述乳膏劑包含至少兩種成分，所述成分選自35.用于向皮膚或粘膜局部給藥的大麻素組合物，所述大麻素組合物包含雙相多層脂(b)包含懸浮在所述第一相中的多復(fù)層脂囊泡的第二相，其中所述囊泡包含包封在其中的包含水包油乳劑的組合物，所述水包油乳劑本身包含油、水和大麻素，并且其中大麻素還可以包封在所述囊泡的脂質(zhì)雙層中；其中所述組合物包含用于減輕疼痛的治療有效量的大麻素。36.如權(quán)利要求35所述的大麻素組合物，其中所述大麻素為CBD。37.如權(quán)利要求35或36所述的大麻素組合物，其中所述組合物穿透受損皮膚的表皮層。438.如權(quán)利要求35或36所述的大麻素組合物，其中所述組合物穿透所述粘膜。39.如權(quán)利要求35至38中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，其包含高至約10%重量40.用于治療疼痛的大麻素制劑，其包含權(quán)利要求1-11或35-39中任一權(quán)利要求所述的或貼劑。42.如權(quán)利要求41所述的大麻素制劑，其中所述乳膏劑包含至少兩種成分，所述成分選sal)、山梨酸鉀、菌類植物膠、黃原膠、生育酚乙酸酯、山茶花葉提取物、畜欄粉及其任何組43.適用于向皮膚或粘膜局部給藥或經(jīng)皮給藥的多室脂囊泡組合物，所述組合物包含大麻素，其中所述脂囊泡均包含水性室、雙層室、膠束室和油性室，其中所述大麻素存在于至少兩個所述室中。44.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中所述大麻素存在于三個所述室中。45.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中，所述大麻素存在于所有所述室中。46.如權(quán)利要求43至45中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述大麻素為CBD。47.如權(quán)利要求43至46中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中在向所述皮膚或粘膜給予后，所述大麻素被快速釋放，然后受控緩慢釋放以減輕疼痛。48.將大麻素經(jīng)皮或局部遞送至個體以減輕疼痛的方法，所述方法包括以下步驟：a)提供權(quán)利要求1-13、29-39或43-47中任一權(quán)利要求所述的組合物；b)提供用于保持所述組合物的背襯層，所述背襯層選自片、條帶、繃帶和覆蓋物；c)將有效量的所述組合物置于所述背襯層上；以及d)將所述背襯層附著在所述人的皮膚上，以使所述組合物與所述皮膚接觸。49.如權(quán)利要求48所述的方法，其包括以下額外的步驟：e)提供含有有效量的所述組合物的粘合劑混合物；以及f)通過將所述粘合劑混合物施加到所述背襯層上來實施步驟c)。50.如權(quán)利要求49所述的方法，其包括額外的步驟：向所述背襯層提供儲庫裝置以保持所述組合物。51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述儲庫裝置選自腔、基質(zhì)材料、粘合劑層、膜或其組合。52.如權(quán)利要求48所述的方法，其中在步驟d)之后，將所述組合物保持與所述皮膚接觸有效的時間段，以減輕、減少疼痛。53.向皮膚給予大麻的結(jié)構(gòu)，其包括：至少一層適于附著在所述皮膚上的背襯材料；以及權(quán)利要求1至13或29至39中任一權(quán)利要求所述的組合物。54.如權(quán)利要求53所述的結(jié)構(gòu)，其中所述背襯材料選自織物、塑料、金屬箔、橡膠、樹脂55.如權(quán)利要求54所述的結(jié)構(gòu)，其中所述結(jié)構(gòu)還包括儲庫裝置，所述儲庫裝置包括用于5調(diào)節(jié)所述組合物向所述皮膚的流動的速率控制裝置。56.用于疼痛的組合物，所述組合物包含CBD、甘油酯44/14、CromerMiglycol810、甘油酯50/13、丁基化羥基甲苯、kolliphorEL、磷脂90H、VitETPGS、丙二醇和1%鼠尾草油57.如權(quán)利要求56所述的組合物，其還包含以下兩種或多種：水、辛酸鯨蠟硬脂基酯、甘膠、黃原膠、生育酚乙酸酯、山茶葉提取物和畜欄粉?；u基甲苯、50%苯扎氯銨溶液、對羥基苯甲酸丙酯、磷酸鈉、二元堿、七水合物、磷酸鈉二醇和純凈水Q.S。59.如權(quán)利要求58所述的濃縮的雙相大麻素組合物，其與乳膏基質(zhì)以約1:9或約2:8的比例混合。60.制備大麻素雙相多層脂囊泡組合物的方法，其包括：a)制備水包親脂性大麻素乳劑，b)制備油和/或固體/半固體親脂性成分和大麻素，c)將a)和b)均質(zhì)一段時間，以獲得相對較小的液滴尺寸，d)制備并加熱脂質(zhì)相熔體(無水塑料前體脂質(zhì)體凝膠),以及e)將a)的水包大麻素乳液加入到c)和d)中，并劇烈混合以制備大麻素組合物。61.權(quán)利要求1-13、30-47或56-59中任一權(quán)利要求所述的組合物或制劑在治療疼痛中的用途。62.如權(quán)利要求61所述的用途，其中所述用途是局部的。63.如權(quán)利要求60、61或62所述的用途，其中所述用途是針對皮膚或粘膜的。6發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及用于大麻素遞送的組合物和制劑以及相關(guān)的方法和用途。更具體地，本發(fā)明涉及大麻素雙相多層脂囊泡(MLV)組合物和制劑、制備該組合物和制劑的方法、使用大麻素雙相多層脂囊泡(MLV)組合物和制劑治療與皮膚病學(xué)和其他狀況相關(guān)的疼痛的方法、以及大麻素雙相(MLV)組合物和制劑的皮膚病學(xué)遞送方法。大麻素雙相多層脂囊泡可配制成各種形式用于局部和粘膜給藥。[0002]發(fā)明背景[0003]大麻(Cannabissativa)通常被稱為大麻(marijuana),其主要的精神活性成分△?-四氫大麻酚(△?-THC),以及其他各種大麻成分，被稱為大麻素，已被廣泛研究。大麻草(herbalcannabis)包含400多種化學(xué)物質(zhì)和60多種大麻素，包括四氫大麻酚(THC)、△?-THC、?-THC丙基類似物(THC-V);大麻二酚(CBD);大麻二酚丙基類似物(CBD-V);大麻酚(CBN),大麻環(huán)萜酚(CBC);脫氫大麻二酚(CBDL);大麻環(huán)酚(CBL);大麻環(huán)萜酚丙基類似物(CBC-V);大麻艾爾松(CBE);大麻三醇(CBT)和大麻萜酚(CBG)。大麻草還包括超過十幾種萜類化合物和幾種黃酮類化合物。[0004]“大麻素受體”是指大腦和其他器官中含有識別THC和其他某些大麻素并觸發(fā)細胞響應(yīng)的特定蛋白質(zhì)受體的細胞。某些大麻素不與這些大麻素受體結(jié)合，并通過其他方式發(fā)揮其作用。在大腦和脊髓中發(fā)現(xiàn)高濃度的CB1受體。它們也存在于某些外周細胞和組織中體主要由免疫細胞和組織(白細胞、脾臟和扁桃體)表達。[0005]大麻素被用于治療各種疾病和不適，因為它們對大麻素受體或相關(guān)結(jié)構(gòu)和/或機制有作用。[0006]大麻素是親脂性的，可能對酸不穩(wěn)定。由于大麻素的疏水性，并且由于大麻素在胃腸道的水性環(huán)境中溶解性較差，因此很難通過口服劑型全身吸收。由于它們的吸收和生物[0007]盡管皮膚可能是理想的靶標(biāo)，但是即使親脂性和低分子量化合物也通常只能在皮膚上少量轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致難以達到血液中藥物的治療水平。與注射劑或靜脈內(nèi)給藥相比，局部用制劑可能會提供更好的患者依從性，但是根據(jù)制劑的類型，大麻素的釋放可能會有所不同，因此制劑有效性可能會有所不同。大麻素已被配制為局部用組合物，例如US2012/[0008]在US6,656,499、WO2015/023600、WO2015/02用于遞送親水性生物制劑如干擾素的脂質(zhì)體組合物，其用于治療宮頸發(fā)育不良。開發(fā)包含親脂活性物質(zhì)即大麻素的基于脂質(zhì)體組合物將是有利的，該組合物穩(wěn)定并且能夠以安全方式遞送大麻素，該安全方式不會刺激皮膚或粘膜或在重復(fù)使用時不損害皮膚或粘膜。期望這樣的組合物以受控的方式將所需量的大麻素遞送至所需區(qū)域，以快速和/或緩慢釋放，以達到治療有效劑量以治療與不同類型的狀況例如皮膚病和相關(guān)狀況有關(guān)的疼痛?；谥|(zhì)體的大麻素組合物可能有助于避免與阿片類藥物疼痛治療相關(guān)的成癮問題。7[0009]本發(fā)明旨在克服上面討論的一個或多個問題。[0011]與更有效的釋放相結(jié)合的受控遞送，對治療疼痛有益。大麻素的局部和經(jīng)皮給予可針對人體任何地方的疼痛區(qū)域，并根據(jù)需要提供易于重復(fù)使用的方法。本發(fā)明的新穎的大麻素釋放平臺、大麻素雙相多層脂囊泡(MVL)組合物有助于實現(xiàn)這些方面。[0012]本文在各方面中提出的本發(fā)明證明了含有大麻素的雙相多層脂囊泡(MLV)組合物。MVL由脂質(zhì)雙層組成，該脂質(zhì)雙層以穩(wěn)定的乳劑形式包封在水相和油相。大麻素是親脂性的，被包封在亞微米乳劑的油相中，并且還可以包封在磷脂雙層之間。與包括常規(guī)脂質(zhì)體的傳統(tǒng)乳膏劑、凝膠劑或軟膏劑相比，這實現(xiàn)了增強的制劑性能。[0013]含有大麻素的組合物的局部遞送或經(jīng)皮遞送通?？梢詼p輕疼痛，以及減輕與醫(yī)學(xué)狀況相關(guān)的疼痛，而不會引起異常行為或其他不利影響。本發(fā)明的組合物可用于治療任何類型的疼痛，包括與多種皮膚病學(xué)狀況有關(guān)的疼痛。眼痛的治療也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。[0014]在實施方案中，本發(fā)明提供了用于將大麻素局部或經(jīng)皮遞送至使用者的皮膚、粘膜或眼睛的藥物有效量的雙相多層脂囊泡(MLV)組合物，其包含藥物有效量的大麻素。[0015]在實施方案中，本發(fā)明包括用于將大麻素局部或經(jīng)皮遞送至使用者的皮膚、粘膜或眼睛的制劑，該制劑包含藥物有效量的雙相脂質(zhì)多層脂囊泡(MLV)組合物。[0016]在某些方面，以在至少一脂質(zhì)雙層內(nèi)的大麻素的混懸液滴的形式提供所述組合[0017]在某些方面，所述組合物是包含一種或多種大麻素的雙相多層脂囊泡(MLV)組合合物的制劑能夠包裝為含有多個劑量，并標(biāo)有使用說明，或裝在具有使用說明的試劑盒中?？梢詫⒔M合物配制為具有期望的并且在某些方面具有改善的感官使用特性。[0018]本發(fā)明的雙相多層脂囊泡組合物是基于脂質(zhì)體的技術(shù)，其被設(shè)計為使大麻素分子能夠被遞送至皮膚、粘膜和眼睛并進入皮膚、粘膜和眼睛。所述雙相多層脂囊泡組合物包含磷脂囊泡，所述磷脂囊泡為多復(fù)層(多室)結(jié)構(gòu)，在某些方面為具有高至20層，或高至15層或由水包油型微乳劑隔開的約15至20層的多復(fù)層(多室)結(jié)構(gòu)。[0019]大麻素被配制為被一個或多個脂質(zhì)雙層包圍的穩(wěn)定化的微乳劑中的混懸液滴(液滴包含在核心中)。脂質(zhì)雙層均由微乳劑室隔開。由于大麻素是親脂性的，因此它們也可以摻入磷脂雙層之間。因此，每一單獨的脂質(zhì)雙層室可以通過包含大麻素脂質(zhì)液滴的微乳劑麻素液滴可以由大麻素組成或包含大麻素，這意味著可以將其他試劑摻入液滴中。如果需要，其他的試劑可以是另外的治療劑?？梢詫⑷芜x的穩(wěn)定劑和/或任選的抗聚集劑與含有大麻素液滴的相結(jié)合。穩(wěn)定劑如甘油和水溶性酯化的維生素E,d-α-生育酚聚乙二醇10琥珀酸酯(TPGS或維生素ETPGS)可用于化學(xué)穩(wěn)定化該制劑。在將磷脂融化并將其用作捕集水CBD乳液的網(wǎng)狀物后添加穩(wěn)定劑。[0020]以這種方式，可以在MLV的多個結(jié)構(gòu)內(nèi)提供大麻素，以提供大麻素的立即和進一步的持久遞送。[0021]一方面，雙相多層脂囊泡組合物包括包封在其中的脂質(zhì)雙層囊泡的混懸劑，水包8油乳劑，一種或多種大麻素化合物、類似物和/或大麻素激動劑。該組合物可以任選地包含抗氧化劑和/或抗聚集劑。在某些方面，提供的抗氧化劑的量為約0.01至約0.5%重量比，抗氧化劑可以是甲硫氨酸，在某些方面是L-甲硫氨酸。在某些方面，所述抗聚集劑以約0.1至約5mg/kg的量存在，在某些方面是精氨酸L-精氨酸鹽酸鹽的藥物可接受的鹽。[0022]本發(fā)明的一方面是雙相多層脂囊泡組合物，其包含：(a)包含水包油乳劑的第一相，所述水包油乳劑本身包含油、水、大麻素；和(b)包含泡的第二相，其中所述囊泡包含包封在其中的組合物，所述組合物包含水包油乳劑，所述水包油乳劑本身包含油、水和大麻素，其中每一相任選地包含足夠量的穩(wěn)定劑，以穩(wěn)定大麻素從而抗氧化，進一步地其中所述組合物包含治療有效量的所述大麻素。[0023]在某些方面，大麻素組合物與基礎(chǔ)乳膏以各種比例配制，以提供所需量的大麻素活性物質(zhì)，并制成具有所需感官特性和稠度的制劑用于皮膚和粘膜，以幫助治療和/或減輕疼痛。該制劑適于連續(xù)使用和多種應(yīng)用，對皮膚或粘膜的刺激或損害極小或沒有。制劑可以述制劑可包含任何期望量的活性大麻素，在某些方面高至10%重量比的大麻素，在某些方面高至19%重量比，高至18%重量比，高至17%重量比，高至16%重量比，高至15%重量比，高至14%重量比，高至13%重量比，高至12%重量比，高至11%重量比，高至10%重量比，高至9%重量比，高至8%重量比，高至7%重量比，高至6%重量比，高至5%重量比，高至4%重量比，高至3%重量比，高至2%重量比和高至1%重量比，每種量為在組合物或制劑中的量。[0024]本發(fā)明的一方面是治療疼痛的方法，所述方法包括給予雙相多層脂囊泡大麻組合物或包含所述組合物的制劑。在某些方面，大麻素是CBD,并且在某些方面，其以高至約1%組合物/制劑重量比的量存在。[0025]本發(fā)明的另一方面是治療患者的疼痛或疼痛癥狀的方法，該方法包括向患者的真皮或粘膜給予治療有效量的雙相多層脂囊泡大麻素組合物，所述組合物包括：a)包含水包油乳劑的第一相，所述水包油乳劑本身包含油的水溶液，其中使用足夠量的油以形成適合局部應(yīng)用的組合物，并且其中水包含任選的抗氧化劑和任選的抗聚集劑；和(b)包含懸浮在所述第一相中的多復(fù)層脂囊泡的第二相，其中所述囊泡包含包封在其中的組合物，所述組合物包含水包油乳劑，其中水相包含任選的抗氧化劑和任選的抗聚集劑，其中所述組合物包含治療有效量的所述大麻素。在某些方面，將大麻素摻入亞微米乳劑的油相中。在某些方[0026]另一方面，本發(fā)明涉及通過將大麻素雙相多層脂囊泡組合物或包含該組合物的制劑經(jīng)皮給予至個體的真皮(皮膚)來治療個體的皮膚疼痛的方法。該應(yīng)用可以在一天中根據(jù)需要重復(fù)幾次，如果需要，可以每天使用一次。通過將組合物或制劑用力摩擦至真皮(皮膚)以升高皮膚溫度并通過使某些乳膏穿透表皮的皮膚毛孔，可以增加吸收。[0027]另一方面，本發(fā)明涉及通過將大麻素雙相多層脂囊泡組合物或含有該組合物的制劑局部給予個體的皮膚來治療個體的疼痛的方法。[0028]另一方面，本發(fā)明涉及通過將大麻素雙相多層脂囊泡組合物或含有該組合物的制劑經(jīng)皮給予個體的皮膚來治療個體的疼痛的方法。[0029]另一方面，本發(fā)明涉及通過向個體的粘膜給予大麻素雙相多層脂囊泡組合物或包9含該組合物的制劑來治療個體的疼痛的方法。粘膜給藥可以至鼻、口、陰道或直腸的粘膜。[0030]另一方面，本發(fā)明涉及通過向給提的眼睛局部給予大麻素雙相多層脂囊泡組合物或含有該組合物的制劑來治療個體的疼痛的方法。[0031]局部給藥是針對皮膚上的疼痛區(qū)域。皮膚可以健康并且未受損的，因此可以將組合物反復(fù)給予所述皮膚?？梢酝ㄟ^用力按摩進入皮膚以升高皮膚溫度，使得組合物可以滲透皮膚表皮中的毛孔來給藥。[0032]局部給藥可以針對受損皮膚，包括角質(zhì)層的損害。受損皮膚可能因割傷、擦傷、傷口、咬傷、切口、水泡和/或刺穿而受到物理損害。這方面，局部給藥有助于減輕受損皮膚愈合期間的疼痛。受損皮膚也可能是由于皮膚病學(xué)狀況引起的，所述皮膚病學(xué)狀況包括炎癥窩組織炎、麻疹、狼瘡或膿皰病。局部給藥有助于減輕皮膚病學(xué)狀況的疼痛、刺激和炎癥。[0033]大麻素雙相MLV組合物的給藥可以每天重復(fù)多次、每天一次、每天連續(xù)使用。該組合物可以自由地使用以幫助減輕疼痛。[0034]本發(fā)明的組合物包含一種或多種大麻素，并且可以選自(THC)、△?-THC、9-THC丙基類似物(THC-V);大麻二酚(CBD);大麻二酚丙基類似物(CBD-V);大麻酚(CBN),大麻環(huán)萜酚(CBC);脫氫大麻二酚(CBDL);大麻環(huán)酚(CBL);大麻環(huán)萜酚丙基類似物(CBC-V);大麻艾爾松(CBE);大麻三醇(CBT)、大麻萜酚(CBG),這些大麻素的藥物可接受的鹽，大麻素前藥，大麻素激動劑，其合成類似物以及上述物質(zhì)的任何組合。可以作為大麻素類似物及其混合物使用。某些方面，大麻素或大麻素類似物選自大麻酚、大麻二酚、△?-四氫大麻酚、△?-四氫大麻酚、11-羥基-四氫大麻酚、11-羥基-△?-四氫大麻(nabilone)、其組合、其天然或合成類似物以及具有基本大麻素結(jié)構(gòu)的天然或合成分子。也可以使用兩種或更多種大麻素的混合物；例如，CBD和THC可以1:1的比例或所需的任何比例使用。[0036]某些方面，雙相多層脂囊泡組合物包含非限制性量的大麻素，某些方面，所述大麻素為CBD。CBD可以以多種形式提供，例如蠟狀、油狀或粉末狀CBD,其包含或基本上由CBD/淀粉組成，在某些方面，淀粉是麥芽糖糊精。[0037]本發(fā)明在某些方面上涉及但不限于：[0038]1.雙相多層脂囊泡大麻素組合物，其包含：[0039](a)包含第一水包油乳劑的第一相；和[0040](b)懸浮在所述第一相中的第二相，所述第二相包含多復(fù)層脂囊泡，所述多復(fù)層脂囊泡包封第二水包油乳劑，[0041]其中第一水包油乳劑和第二水包油乳劑中的至少之一包含治療有效量的大麻衍生化合物。[0042]2.如權(quán)利要求1所述的大麻素組合物，其中所述第一水包油乳劑和所述第二水包油乳劑是相同的或不同的。[0043]:3.如權(quán)利要求1或2所述的大麻素組合物，其中所述大麻衍生化合物是大麻素。[0044]4.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，其中所述大麻衍生化合物是大麻素，所述大麻素選自天然或合成的大麻素、四氫大麻酚(THC)、△?-THC、9-THC丙基類似物(THC-V);大麻二酚(CBD);大麻二酚丙基類似物(CBD-V);大麻酚(CBN),大麻環(huán)萜酚(CBC);脫氫大麻二酚(CBDL);大麻環(huán)酚(CBL);大麻環(huán)萜酚丙基類似物(CBC-V);大麻艾爾松(CBE);大麻三醇(CBT)、大麻萜酚(CBG)、這些大麻素的藥物可接受的鹽、大麻素前藥、大麻[0045]5.如權(quán)利要求4所述的大麻素組合物，其中所述大麻素為CBD。[0046]6.如權(quán)利要求5所述的大麻素組合物，其中CBD以高至約10%重量比的量存在。[0047]7.如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，在(a)和/或(b)中還包含抗氧化劑。[0048]8.如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，其中所述第一水包油乳劑和第二水包油乳劑中的至少之一是由尺寸為約0.1um至約1μm的油滴組成的。[0049]9.如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，其中至少30%的所述大麻衍生化合物被包封在所述囊泡中。[0050]10.如權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，其中大麻衍生化合物進一步被包封在所述多復(fù)層囊泡的磷脂雙分子層之間。[0051]11.如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，其中所述多復(fù)層囊泡包含約2至約4%重量比的膽固醇。[0052]12.如權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，其被配制為乳膏劑、[0053]13.如權(quán)利要求12所述的大麻素組合物，其中所述制劑包含高至5%重量比的CBD、高至4%重量比的CBD、高至3%重量比的CBD、高至2%重量比的CBD或高至1%重量比的CBD。[0054]13a.如權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，其還包含嗎啡、芬太[0055]14.用于治療個體的疼痛的方法，其包括將權(quán)利要求1至13a中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物經(jīng)皮給予至皮膚上的疼痛區(qū)域。[0056]15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述皮膚是健康并且未受損的。[0057]16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述組合物可以重復(fù)地向所述皮膚給予。[0058]17.如權(quán)利要求14、15或16所述的方法，其中將所述大麻素組合物用力地按摩至皮膚中以升高皮膚溫度，使得所述組合物可以滲透皮膚表皮中的毛孔。[0059]18.用于治療個體的疼痛的方法，其包括將權(quán)利要求1至13a中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物局部給予受損皮膚。[0060]19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述受損皮膚包括角質(zhì)層的損害。[0061]20.如權(quán)利要求18或19所述的方法，其中所述皮膚為在物理上受到割傷、擦傷、傷[0062]21.如權(quán)利要求18或19所述的方法，其中所述局部給藥有助于減輕所述皮膚愈合期間的疼痛。[0063]21.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述受損皮膚歸因于皮膚病學(xué)狀況。[0064]22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述皮膚病學(xué)狀況包括炎癥并且選自痤瘡、蕁11狼瘡或膿皰病。[0065]23.如權(quán)利要求21或22所述的方法，其中所述局部給藥有助于減輕所述皮膚病學(xué)狀況的疼痛、刺激和炎癥。[0066]24.如權(quán)利要求18至23中任一權(quán)利要求所述的方法，其中可以將所述組合物局部地反復(fù)給予所述皮膚。[0067]25.用于治療個體的疼痛的方法，其包括將權(quán)利要求1至13a中任一權(quán)利要求所述的大麻組合物局部給予至口、鼻、陰道或直腸的粘膜。[0068]26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述大麻組合物緩解疼痛和刺激。[0069]27.如權(quán)利要求25或26所述的方法，其中所述大麻組合物可以重復(fù)地給予所述皮膚。[0070]28.如權(quán)利要求1至13a中任一權(quán)利要求所述的組合物，其被配制為滴眼劑，其任選地包含潤滑劑、去血紅絲劑(rednessreliever)、收斂劑和/或抗生素。[0071]29.如權(quán)利要求1至13a中任一權(quán)利要求所述的組合物，其還包含水楊酸、羥乙酸、水楊酸酯、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、苯甲酸衍生物、考昔類(coxibs)、磺胺類及其混合物。[0072]30.如權(quán)利要求29所述的組合物，其海包含選自氯霉素、夫西地酸、氟喹諾酮、氨基糖苷、硫酸多粘菌素B及其混合物的抗生素。[0073]31.如權(quán)利要求1至13a中任一權(quán)利要求所述的組合物，其被配制為包含高至5%重量比的CBD的乳膏劑和基礎(chǔ)乳膏制劑。[0074]32.如權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述CBD的量為高至約1%重量比、高至約2%重量比、高至約3%重量比或高至約4%重量比。[0075]33.如權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述乳膏制劑包含至少兩種成分，所述成分gum)、黃原膠(xanthumgum)、生育酚乙酸酯、山茶花葉提取物(camelliasinensisleafextract)、畜欄粉(corralpowder)及其任何組合。[0076]34.用于向皮膚或粘膜局部給藥的大麻素組合物，所述大麻素組合物包含雙相多層脂囊泡，所述大麻素組合物包含：[0077](a)包含水包油乳劑的第一相，所述水包油乳劑本身包含油、水和大麻素；和[0078](b)包含懸浮在所述第一相中的多復(fù)層脂囊泡的第二相，其中所述囊泡包含包封在其中的包含水包油乳劑的組合物，所述水包油乳劑本身包含油、水和大麻素，并且其中大麻素還可以包封在所述囊泡的脂質(zhì)雙層中；[0079]其中所述組合物包含用于減輕疼痛的治療有效量的大麻素。[0080]35.如權(quán)利要求34所述的大麻素組合物，其中所述大麻素為CBD。[0081]36.如權(quán)利要求34或35所述的大麻素組合物，其中所述組合物穿透受損皮膚的表皮層。[0082]37.如權(quán)利要求34或35所述的大麻素組合物，其中所述組合物穿透粘膜。[0083]38.如權(quán)利要求34至37中任一權(quán)利要求所述的大麻素組合物，其包含高至約10%重量比的CBD。[0084]39.用于治療疼痛的大麻素制劑，其包含權(quán)利要求1-11或34-38中任一權(quán)利要求所霧劑或貼劑。[0085]40.如權(quán)利要求39所述的大麻素制劑，其未包含高至約1%重量比的CBD的乳膏劑。[0086]41.如權(quán)利要求40所述的大麻素制劑，其中所述乳膏包含至少兩種成分，所述成分選自水、辛酸鯨蠟硬脂基酯、甘油、乳木果油、甜杏仁油、棕櫚油、荷荷巴油、蘆薈(aloe粉(corralpowder)及其任何組合。[0087]42.適用于向皮膚或粘膜局部給藥或經(jīng)皮給藥的多室脂囊泡組合物，所述組合物包含大麻素，其中所述脂囊泡均包含水性室、雙層室、膠束室和油性室，其中所述大麻素存在于至少兩個所述室中。[0088]43.如權(quán)利要求42所述的組合物，其中所述大麻素存在于三個所述室中。[0089]44.如權(quán)利要求42所述的組合物，其中所述大麻素存在于所有所述室中。[0090]45.如權(quán)利要求42至44中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述大麻素為CBD。[0091]46.如權(quán)利要求42至45中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中在向所述皮膚或粘膜給予后，所述大麻素被快速釋放，然后受控緩慢釋放以減輕疼痛。[0092]47.將大麻素經(jīng)皮或局部遞送至個體以減輕疼痛的方法，所述方法包括以下步驟：[0093]a)提供權(quán)利要求1-13a、28-38或42-46中任一權(quán)利要求所述的組合物；[0094]b)提供用于保持所述組合物的背襯層，所述背襯層選自片、條帶、繃帶和覆蓋物；[0095]c)將有效量的所述組合物置于所述背襯層上；以及[0096]d)將所述背襯層附著在所述人的皮膚上，以使所述組合物與所述皮膚接觸。[0097]48.如權(quán)利要求47所述的方法，其包括以下額外的步驟：[0098]e)提供含有有效量的所述組合物的粘合劑混合物；以及[0099]f)通過將所述粘合劑混合物施加到所述背襯層上來實施步驟c)。[0100]49.如權(quán)利要求48所述的方法，其包括額外的步驟：向所述背襯層提供儲庫裝置以保持所述組合物。[0101]50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述儲庫裝置選自由腔、基質(zhì)材料、粘合劑層、膜或其組合。[0102]51.如權(quán)利要求47所述的方法，其中在步驟d)之后，將所述組合物保持與所述皮膚接觸有效的時間段，以減輕、減少疼痛。[0103]52.向皮膚給予大麻的結(jié)構(gòu)，其包括：[0104]至少一層適于附著在所述皮膚上的背襯材料；以及[0105]權(quán)利要求1至13或28至38中任一權(quán)利要求所述的組合物。[0106]53.如權(quán)利要求52所述的結(jié)構(gòu)，其中所述背襯材料選自織物、塑料、金屬箔、橡膠、樹脂膜、膜或其組合。[0107]54.如權(quán)利要求53所述的結(jié)構(gòu)，其中所述結(jié)構(gòu)還包括儲庫裝置，所述儲庫裝置包括用于調(diào)節(jié)所述組合物向所述皮膚的流動的速率控制裝置。[0108]55.用于疼痛的組合物，所述組合物包含CBD、甘油酯44/14、CromerMiglycol810、甘油酯50/13、丁基化羥基甲苯、kolliphorEL、磷脂90H、VitETPGS、丙二醇和1%的鼠[0109]56.如權(quán)利要求55所述的組合物，其還包含以下兩種或多種：水、辛酸鯨蠟硬脂基植物膠(sclerotiumgum)、黃原膠(xanthumgum)、生育酚乙酸酯、山茶葉提取物和畜欄粉[0110]57.濃縮的雙相大麻素組合物，其包含粉狀CBD、甘油酯44/14、CREMERMiglyol810、丁基化羥基甲苯、50%苯扎氯銨溶液、對羥基苯甲酸丙酯、磷酸鈉、二元堿、七水合物、磷酸鈉一元堿、無水乙二胺四乙酸二鈉二水合物、KolliphorEL、磷脂90H、膽固醇、VitETPGS、丙二醇和純凈水Q.S。[0111]58.如權(quán)利要求57所述的濃縮的雙相大麻素組合物，其與乳膏基質(zhì)以約1:9或約2:8的比例混合。[0112]59.制備大麻素雙相多層脂囊泡組合物的方法，其包括：[0113]a)制備水包親脂性大麻素乳劑，[0114]b)制備油和/或固體/半固體親脂性成分和大麻素，[0115]c)將a)和b)均質(zhì)一段時間，以獲得相對較小的液滴尺寸，[0116]d)制備并加熱脂質(zhì)相熔體(無水塑料前體脂質(zhì)體凝膠),以及[0117]e)將a)的水包大麻素乳液加入到c)和d)中，并劇烈混合以制備大麻素組合物。[0118]60.權(quán)利要求1-13a、29-46或55-58中任一權(quán)利要求所述的組合物或制劑在治療疼痛中的用途。[0119]61.如權(quán)利要求60所述的用途，其中所述用途是局部的。[0120]62.如權(quán)利要求59、60或61所述的用途，其中所述用途是針對皮膚或粘膜的。[0121]盡管前述方面敘述為“包括”,但我們認為該過渡短語可以由這些方面的“基本上[0122]當(dāng)結(jié)合附圖閱讀以下對本發(fā)明的詳述時，將更充分地理解本發(fā)明的這些目的和其他目的和特征。[0124]圖1表示用于攜帶大麻素的本發(fā)明的雙相MVL的結(jié)構(gòu)、組裝和特性。[0125]圖2是放大了440倍的用作局部洗劑的囊泡的掃描圖像。[0126]圖3A是使用“無水塑料前體脂質(zhì)體-凝膠”(熔體'或‘融合物')方法制備的多復(fù)層脂質(zhì)體的掃描圖像。[0127]圖3B是多復(fù)層脂質(zhì)體的掃描圖像，其組成與2A相同，但是通過溶劑蒸發(fā)法制備。[0128]圖4顯示了不含大麻素的雙相安慰劑制劑的粒度分布圖。[0129]圖5是雙相安慰劑水包油乳劑的光學(xué)顯微鏡圖像。[0130]圖6是圖5的200倍的放大圖。[0131]圖7顯示了完整的和剝離的皮膚中CBD的吸收，示出了分析樣品的平均CBD量(以微克為單位)、標(biāo)準偏差和p值。[0132]發(fā)明描述[0133]除非另有說明，否則本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本公開所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同含義。[0134]還應(yīng)理解，本文所使用的術(shù)語僅出于描述具體方面的目的，而無意于進行限制。表示存在一個或多個要素。定的組分但不包括其他組分，但作為雜質(zhì)存在的材料，用于提供組分的方法而導(dǎo)致的不可避免的材料，以及不是出于實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)效果的目的而添加的組分除外。例如，使用短語“基本上由...組成”定義的組合物包括任何已知的藥物可接受的添加劑、賦形劑、稀釋劑、載體等。通常，基本上由一組組分組成的組合物將包含小于5%重量比，典型地小于3%重量比，更典型地小于1%重量比的非特定組分。[0138]應(yīng)當(dāng)理解，可以通過附帶條件或否定限制的方式將本文中定義為包括的任何組分明確地排除在要求保護的發(fā)明之外。某些方面，該組合物不包含干擾素。另外，無論是否明確指出，本文給出的所有范圍都包括范圍的端點以及任何中間范圍點。包括相對于指定值變化±20%或±10%,更通常為±5%,甚至更通常為±1%,并且更典型地為±0.1%,因為這樣的變化適于實施所公開的方法。[0140]本發(fā)明的組合物包含一種或多種大麻素?！按舐樗亍毕抵缸饔糜谟绊懘竽X中神經(jīng)遞質(zhì)釋放的細胞上的大麻素受體的多種化合物。大麻植物產(chǎn)生約80多種大麻素，每種大麻素都有獨特的藥理作用。△?-四氫大麻酚(△?-THC)是大麻的主要精神活性化合物。大麻(Cannabis)系指不同品種的植物大麻(Cannabissativa)或印度大麻(Cannabisindica)。通常，大麻素是從雌性植物中收集的。因此，本文中“大麻素”包括四氫大THC、9-THC丙基類似物(THC-V);大麻二酚(CBD);大麻二酚丙基類似物(CBD-V);大麻酚(CBN),大麻環(huán)萜酚(CBC);脫氫大麻二酚(CBDL);大麻環(huán)酚(CBL);大麻環(huán)萜酚丙基類似物 (CBC-V);大麻艾爾松(CBE);大麻三醇(CBT)、大麻萜酚(CBG),這些大麻素的藥物可接受的鹽，大麻素前藥，大麻素激動劑，其合成類似物以及上述物質(zhì)的任何組合。用于本發(fā)明的大麻素還包括大麻素的羧酸形式，或大麻素酸。[0141]用于本發(fā)明的大麻素包括上述任何大麻素。在一實施方案中，用于組合物中的大CBDa與THC或THCα的混合物可以是例如1:1w/w或任何其他混合物。上述大麻素的各種比例可用于本文所述的局部應(yīng)用?？梢愿鶕?jù)所需藥理作用調(diào)整比例?？梢哉{(diào)節(jié)本發(fā)明的大麻素THC或THC:CBD或適用于所選的大麻素。[0142]如本文所用，“大麻素”還意味著包括與大麻素受體和各種大麻素類似物相互作用的化合物，例如某些四氫吡喃類似物(例如△?-四氫大麻酚、△?-四氫大麻酚、6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇、3-(1,1-二甲基庚基)-6,6a,7,8,10,10a-六氫-1-羥基-6,6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮、(-)-(3S,4S)-7-羥基-△6-四氫大麻酚-1,1-二甲基庚基、(+)-(3S,4S)-7-羥基-△6-四氫大麻酚-1,1-二甲基-庚基、11-羥基-△9-四氫大麻酚和△8-四氫大麻酚-11-油酸));某些哌啶類似物(例如(一)-(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫-6-甲基-1-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1,9-菲啶二醇1-乙酸鹽)),某些氨基烷基吲哚類似物(例如(R)-(+)-[2,3-二氫-5-甲基-3-(-4-嗎啉基甲基)-吡咯[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基甲酮),某些開環(huán)吡喃環(huán)類似物(例如2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚和4-(1,1-二甲基庚基)-2,3'-二羥基-6'α-(3-羥丙基)-1',-2',3',4',5',6'-六氫聯(lián)苯基),以及它們的藥物可接受[0143]如本文所用，“△9-THC”系指△9-四氫大麻酚及其藥物可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物(例如皮膚代謝物)和代謝前體?！?-四氫大麻酚以通用名稱“屈大[0144]如本文所用，“大麻酚”(CBN)系指6,6,醇以及6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇的藥物可接受的鹽、溶劑化物、代謝物(例如皮膚代謝物)和代謝前體。[0145]如本文所用，“大麻二酚”(CBD)系指2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚以及2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚的藥物可接受的鹽、溶劑化物、代謝物(例如皮膚代謝物)和代謝前體。[0146]如本文所用，“大麻隆”系指3-(1,1-二甲基庚基)-6,6a,7,8,10,10a-六氫-1-羥基-6,6-二甲基-9-H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮以及3-(1,1-二甲基庚基)-6,6a,7,8,10,10a-六氫-1-羥基-6,6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮的藥物可接受的鹽、溶劑化物、代謝物(例如皮膚代謝物)和代謝前體。氫-6-甲基-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1,9-菲啶二醇1-乙酸酯，以及(一)-(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫-6-甲基-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1,9-菲啶二醇1-乙酸酯的藥物可接受的鹽、溶劑化物、代謝物(例如皮膚代謝物)和代謝前體。在美國專利第4,206,225號、第4,232,018號和第4,260,764號中描述的(一)-(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫-6-甲基-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁酸酯]通過引用并入本文；美國專利第4,235,913號通過引用并入本文；美國專利第4,243,674號通過引用并入本文；美國專利第4,263,438號、第4,270,005號和第4,283,569號通過引用并入本文。基庚基以及(一)-(3S,4S)-7-羥基-△6-四氫大麻酚-1,1-二甲基庚基的藥物可接受的鹽、溶劑化物、代謝物(例如皮膚代謝物)和代謝前體。(-)-(3S,4S)-7-羥基-△6-四氫大麻酚-1,1-二甲基庚基在疼痛控制中特別有用，其制備方法描述于美國專利第4,876,276號和第5,521,215號中，其通過引用并入本文。[0149]如本文所用，“(+)-HU-210”系指(+)-(3S,4S)-7-羥基-A6-四氫大麻酚-1,1-二甲基庚基以及(+)-(3S,4S)-7-羥基-A6-四氫大麻酚-1,1-二甲基庚基的藥物可接受的鹽、溶劑化物、代謝物(例如皮膚代謝物)和代謝前體。(+)-(3S,4S)-7-羥基-A6-四氫大麻酚-1,1-二甲基庚基有時被稱為HU-211和/或地塞米諾(dexanabinol);其是N-甲基-D-天冬氨酸受體的拮抗劑；并在美國專利第4,876,276號和第5,521,215號中描述，其通過引用并入本文。[0150]如本文所用，“11-羥基-△?-THC”系指11-羥基-△?-四氫大麻酚及其藥物可接受的鹽、溶劑化物、代謝物(例如皮膚代謝物)和代謝前體。11-羥基-△?-四氫大麻酚是△?-四氫大麻酚的更親水的、精神活性的代謝物，其實驗室合成描述于Siegel等人的J.Org.Chem.,54:5428(1989),其通過引用并入本文。鹽、溶劑化物、代謝物(例如皮膚代謝物)和代謝氫-6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(是大麻(Cannabissativa)的次要成分)的天然衍生物?！?-四氫大麻酚-11-油酸也可以合成制備，如美國專利第6,162,829號中所述，其通過引用并入本文?！?四氫大麻酚-11-油酸比6a,7,10,10a-四氫-6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇更具親水性，且具有鎮(zhèn)痛活性。[0152]如本文所用，“CP55,940”系指4-(1,1-二甲基庚基)-2,3'-二羥基-6'α-(3-羥丙物)和代謝前體。4-(1,1-二甲基庚基)-2,3'-二羥基-6'α-(3-羥丙基)-1’,2',3',4',5',6'-六氫聯(lián)苯有時稱為(一)-順-3-[2-羥基-4-(1,1-二甲基庚基)苯基]-反-4-(3-羥基丙基)環(huán)己醇，并且在美國專利第4,371,720號和美國專利第4,663,474號中描述，其通過引用并入本文。[0153]如本文所用，“R(+)-WIN55,212-2”系指(R)-(+)-[2,3-二氫-5-甲基-3-(4-嗎啉基甲基)-吡咯并[1,2,3-de]-1-,4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘甲酮及其藥物可接受的鹽、溶劑化物、代謝物(例如皮膚代謝物)和代謝前體。(R)-(+)-[2,3-二氫-5-甲基-3-(-4-嗎啉基甲基)-吡咯并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘-1-甲酮(甲磺酸酯形式)。[0154]如本文所用，大麻素的“代謝前體”系指包括在個體體內(nèi)(例如經(jīng)皮膚或全身或這二者)代謝為大麻素或活性大麻素類似物的前藥和其他物質(zhì)。合適的代謝前體包括相對于其代謝為大麻素的親脂性較小(即水溶性更大)的那些物質(zhì)。此類代謝前體的實例包括例如在美國專利第5,847,128號中描述，其通過引用并入本文。有效量”足以緩解與疼痛有關(guān)的一種或多種癥狀和/或與大麻或大麻素可治療的狀況有關(guān)的一種或多種癥狀。例如，盡管本文提供疼痛作為具體的示例性可治療狀況/癥狀，但是本文所述的組合物可用于治療任何大麻或大麻提取物有用的狀況。例如，天然的或合成的大麻素通常是大麻素受體的激動劑，并且可以通過給予大麻素受體激動劑來至少部分緩解許多疾病或狀況或此類疾病或狀況的癥狀。大麻中的其他化合物，以提取物或純化化合物或化合物混合物的形式，也可用于本文所述的組合物中。[0157]用于個體的藥物的治療和/或預(yù)防有效量尤其取決于個體的體重以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他因素。可以向其給予治療劑或其組合物的“個體”包括哺乳動物，例如任何性別和任何年齡的人類個體。[0158]術(shù)語“藥物可接受的”系指該化合物或化合物的組合與藥物用途的制劑的其余成分相容，并且根據(jù)確定的政府標(biāo)準通常對人給藥是安全的。等滲和/或吸收延遲劑等。藥物可接受的載體的使用是眾所周知的。[0160]當(dāng)前開發(fā)的新穎的大麻素遞送系統(tǒng)提供了待制備的雙相多層脂囊泡，其具有裝載有大麻素的多個內(nèi)部室。水性室、雙層室、膠束室和油性室的組合提供了能夠在所需室中配制大麻素的方法，以實現(xiàn)更好的控制性和更大的制劑用途。因此，大麻素遞送系統(tǒng)將更穩(wěn)定并提供改善的治療效果。該系統(tǒng)能夠快速或更長的時間釋放大麻素，因為它由皮膚或粘膜攝取。因此，可以實現(xiàn)快速的皮膚時間，在皮膚內(nèi)形成更多的長效制劑，并緩慢釋放大麻素以緩解和控制疼痛。[0161]疾病和狀況是疼痛和包括疼痛作為癥狀的狀況。此類疾病和狀況包括但不限于：疼痛(包括但不限于急性疼痛；慢性疼痛；神經(jīng)性疼痛和癌癥疼痛)、免疫調(diào)節(jié)(例如增加陽性免疫反應(yīng)或減少陰性免疫反應(yīng)，或誘導(dǎo)對免疫原性藥物的耐受性)、神經(jīng)退行性疾病(包精神病的神經(jīng)退行性疾??；缺血性疾病(包括但不限于中風(fēng)；心臟缺血栓塞；心肌梗塞或任何其他缺血相關(guān)疾病)、腦傷害或損害(包括但不限于腦外傷，其包括：彌漫性軸索損傷；腦震蕩；挫傷；鞭打或任何其他頭部或腦部外傷)、后天性腦損傷(包括但不限于中風(fēng)、缺氧性腦損傷、低氧性腦損傷或任何其他后天性腦損傷)、年齡相關(guān)的炎癥或自身免疫性疾病、惡病質(zhì)(包括相關(guān)狀況如AIDS消耗疾病，與癌癥相關(guān)的體重減輕、慢性阻塞性肺疾病或傳染病，例如結(jié)核病)、惡心和嘔吐、青光眼、運動障[0162]特定方面，本文所述的大麻素組合物和制劑可以用作例如止痛藥，用于治療與可局部應(yīng)用該組合物/制劑相關(guān)的疼痛。因此，含有這些的組合物或制劑適于局部給藥和經(jīng)皮給藥至皮膚或粘膜上的疼痛區(qū)域。皮膚可以健康并且未受損的，其中可以將本發(fā)明的組合物反復(fù)用力按摩至皮膚中以升高皮膚溫度，從而該組合物可以穿透皮膚表皮中的毛孔進行經(jīng)皮給藥。該組合物也可以應(yīng)用于受損皮膚，其中受損皮膚包括角質(zhì)層的損害。皮膚會因割摻入本發(fā)明組合物的制劑有助于減輕受損皮膚愈合期間的疼痛。受損皮膚也可能是由于皮或制劑有助于減輕皮膚病學(xué)狀況的疼痛、刺激和炎癥。[0164]任何方面，本發(fā)明的大麻組合物或含有大麻組合物的制劑可以反復(fù)給予所述皮[0165]雙相多層脂囊泡組合物中的大麻素含量以重量百分比計通常為組合物的約0.01%至約15%,約0.05%至約4%,約0.1%至約3.5%,約0.2%至約3%,約0.4%至約2%,或約0.6%至約1.5%。在一實施方案中，該量為約0.8%至1.2%,或約1%?；蛘?，大麻素的量可以為約0.01%,約0.05%,約0.1%,約0.2%,約0.4%,約0.6%,約0.8%,約0.9%,約1%,約1.1%,約1.2%,約1.4%,約1.6%,約1.8%,約2%,約3%,約4%,約5%,約6%,約8%,約10%,約15%或約20%。調(diào)整其余成分以保持所需大麻素的所需重量百分國專利第9,629,886號(其公開內(nèi)容整體并入本文)中教導(dǎo)的大麻油和麥芽糊精組成。某些[0167]在某些實施方案中，本發(fā)明組合物的各劑量包含每劑量約0.1至約100毫克(mg),約0.5至約50mg,約1至約40mg,約2至約20mg,約5mg至約15mg,或約0.1mg,0.5mg,1mg,2mg,3mg,4mg,5mg,6mg,8mg,10mg,12mg,14mg,16mg,18mg,20mg,30mg,40mg,50mg,60mg,80mg或的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少1%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少2%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少3%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少4%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少5%的大麻素可以跨皮膚遞送，至少6%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少7%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少8%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少9%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少10%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少11%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少12%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少14%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少16%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少18%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少20%的大麻素可以穿過少35%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少40%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少45%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少50%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少55%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少60%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少65%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少70%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少75%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少80%的90%的大麻素可以穿過皮膚遞送，至少95%的大麻素可以穿過皮膚遞送。是以任何順序同時給藥或連續(xù)給藥和/或無論是局部給藥還是通過任何其他已知方法給[0171]某些方面，本文所述的組合物可以與非甾體抗炎藥(NSAID)例如水楊酸和羥乙酸酸或芐達酸(Bendazac)。當(dāng)組合物配制為滴眼劑時，這在治療眼痛中可能特別有用。[0172]按照形式，本發(fā)明的大麻素雙相多層脂囊泡組合物可以配制為軟膏劑、乳膏劑、混及其組合。如果合適，這些形式中的任何一種均可以摻入例如經(jīng)皮給藥的貼劑或經(jīng)粘膜給藥的栓劑中。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解如何制備用于應(yīng)用的制劑。例如，乳膏制劑包含至少粉及其任何組合。[0173]本發(fā)明涉及用于通過局部給藥遞送大麻素的脂質(zhì)雙層或脂質(zhì)體或脂囊泡組合物，所述局部給藥意指提供局部作用，其中將組合物直接在需要其作用的地方給予。術(shù)語局部可以定義為應(yīng)用于身體的局部區(qū)域或身體部位的表面，而不必涉及該物質(zhì)的靶向作用，從而導(dǎo)致全身作用。局部給藥/局部使用的實例包括例如經(jīng)皮遞送、透粘膜遞送(例如通過陰道內(nèi)給藥、直腸或鼻內(nèi)給藥)和眼用。某些方面，局部給藥也有局部益大麻素可用于減輕疼痛和源自皮膚表面的其他狀況。經(jīng)皮包括應(yīng)用于身體的任何皮膚部[0174]在一實施方案中，本文所述的組合物適合于經(jīng)皮給藥。經(jīng)皮給藥的組合物適于在[0175]在另一實施方案中，本發(fā)明的組合物被配制為滴眼劑施用到眼睛上，這種類型的甲基纖維素等)、去血紅絲劑(rednessreliever)(例如鹽酸萘甲唑啉、四氫唑啉等)、收斂劑(例如硫酸鋅等)或各種非活性成分(例如硼酸鹽緩沖劑、硫酸銀防腐劑、苯扎氯銨、硼酸、酸、氟喹諾酮、氨基糖苷和硫酸多粘菌素B也可以摻入本發(fā)明的組合物中或與其同時使用。[0176]在經(jīng)皮施用該組合物后，該組合物可以保持與使用者的皮膚接觸的時間長度基本上沒有限制。由于組合物中的大麻量會隨著被使用者皮膚吸收而減少，因此當(dāng)殘留在組合物中的大麻素的量減少到對使用者不再有效的量時，可以除去旦將組合物施用于使用者的皮膚上，組合物中最初攜帶的大麻素的量將影響該組合物有效約12小時后除去組合物，然后在該時間之后用新劑量的組合物代替，用于將大麻素持續(xù)吸收到使用者的皮膚中，以向使用者提供治療水平的大麻素。但是，該組合物可以任選地比大麻素完全擴散到使用者的皮膚中所必需或建議的時間長、或早于其除去。如上所述，置于皮膚上的本發(fā)明的組合物能夠通過表皮的角質(zhì)層和通過真皮將大麻遞送到微脈管系統(tǒng)中。[0177]如本文所用，“減輕”意指包括個體的癥狀和/或不適的完全消除以及任何臨床或定量可測量的減輕。[0178]本文所用的疼痛分為急性和慢性兩種。例如，急性疼痛通常突然發(fā)作，并且是由某些特定原因引起的。特性上是急劇地。急性疼痛通常不會持續(xù)超過六個月。當(dāng)不再有引起疼疾病治愈或消失后，這種類型的疼痛仍會持續(xù)。疼痛信號在神經(jīng)系統(tǒng)中保持活躍數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年。即使沒有過去的傷害或明顯的身體傷害，有些人也會遭受慢性疼痛。慢性疼痛與以[0179]神經(jīng)性疼痛是由周圍神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理學(xué)產(chǎn)生的。大量疾病會引起神經(jīng)性疼痛。這可能包括神經(jīng)被切割(創(chuàng)傷或手術(shù))或被病毒破壞、缺血和代謝損傷或復(fù)雜的遺傳疾病等。神經(jīng)性疼痛可能源于對神經(jīng)組織以及遠離初始創(chuàng)傷的組織的局部損傷，也可能由于慢性炎性疾病而引起。藥理學(xué)管理是最常用的疼痛治療方法之一，但結(jié)果不佳，因為許多患者無法獲得當(dāng)前可用藥劑的緩解。因此，需要用于治療神經(jīng)性疼痛的新藥物。神經(jīng)性疼痛可能會影響包括眼睛在內(nèi)的身體任何部位，目前尚無適當(dāng)?shù)闹委煼椒ā0180]本發(fā)明的組合物可用于幫助預(yù)防或減輕與以下至少一種眼疾有關(guān)的與眼睛有關(guān)發(fā)炎、沙質(zhì)或沙礫感、紅眼、灼熱感、視力差、淚膜質(zhì)量差、淚膜破裂時間減少、施密勒(schrimer)測試性能差、眼睛對風(fēng)和熱的敏感性增加，等等);(f)眼球突出(例如干燥、眼睛疼痛、眼睛發(fā)紅等);(g)圓錐角膜；(h)翼狀胬肉/結(jié)膜黃斑(例如視力扭曲、視力模糊、視力他眼部疾病和體征或癥狀。[0181]與葡萄膜炎、從眼內(nèi)葡萄膜(虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜)到鞏膜的眼內(nèi)炎癥、視網(wǎng)膜和視神經(jīng)有關(guān)的疼痛也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。它涉及傳染性或非傳染性疾病，可位于眼內(nèi)或與全身性炎癥和自身免疫性疾病(包括反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥)有關(guān)。葡萄膜炎最常見的形式是前葡萄膜炎，伴有虹膜和睫狀體的炎癥，此外還伴有相當(dāng)大的疼痛和畏光感(Jabs,Nussenblatt等，2005;Lee和Dick,2012)。未經(jīng)治療的葡萄膜炎可導(dǎo)致永久性視力喪[0182]前葡萄膜炎(虹膜炎)與虹膜和前組織的炎癥相關(guān)，這導(dǎo)致疼痛和針對光瞳孔敏感性的變化。當(dāng)治療炎癥時，前葡萄膜炎疼痛通常可以解決，因此不被分類為神經(jīng)性疼痛。通常，葡萄膜炎代表機體免疫系統(tǒng)的過度活化；局部敗血癥的形式。炎癥狀況表現(xiàn)為免疫細胞也可能包括神經(jīng)膠質(zhì)增生和常駐型免疫細胞(小膠質(zhì)細胞)的活化。在穆些視網(wǎng)膜炎性疾病中，存在細胞增殖以及隨后的纖維化和視網(wǎng)膜脫離(即增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變)。[0183]角膜神經(jīng)性痛覺過敏涉及功能異常的角膜疼痛系統(tǒng)，并且在沒有明顯的外傷或有害刺激下伴有嚴重不適感和持續(xù)性角膜(周圍致敏)敏感性增高(綜述于Belmonte等人，興奮會導(dǎo)致神經(jīng)肽和炎癥介質(zhì)釋放，從而加劇炎癥反應(yīng)(神經(jīng)性炎癥),導(dǎo)致痛覺過敏。據(jù)報道，屈光手術(shù)和化學(xué)/毒物暴露后，包括重復(fù)使用苯扎氯銨保存的眼藥經(jīng)發(fā)炎、疼痛和畏光。角膜神經(jīng)性疼痛也是眼疾的主要致病特征，通常被稱為干眼癥，并且包括非傳染性免疫學(xué)原因，如舍格倫綜合征(Sjogrensyndrome)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及帶狀皰疹感染(綜述于Rosenthal&Borsook,2012;Yawn等，2013)。[0184]某些方面，本文所述的大麻素雙相囊泡組合物包含：a)包含水包油乳劑的第一相，該水包油乳劑本身包含油的水溶液，其中采用足夠量的油以形成適合局部給藥的組合物，并且其中所述水包含大麻素、任選的抗氧化劑和任選的抗聚集劑；(b)包含懸浮在所述第一相中的多復(fù)層脂囊泡的第二相，其中所述囊泡包含包封在其中的組合物，所述組合物包含水包油乳劑，其中水相包含大麻素、任選的抗氧化劑和任選的抗聚集劑，其中所述組合物包含治療有效量的所述大麻素，并且其中所述抗聚集劑保護所述大麻素，從而延長了所述組合物的保質(zhì)期。令人驚訝地，該組合物以穩(wěn)定的并且當(dāng)以局部應(yīng)用以減輕疼痛和與本文所述的多種狀況相關(guān)的疼痛時釋放的方式提供至少一種大麻素的負載。某些方面，該組合物包含CBD,無論是在囊泡的一相中還是在囊泡的不同相中或在所有相中。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，囊泡可以包含多于兩個的相，并且每個囊泡可以以所需比例負載所需的大麻素例如CBD和另一種大麻素。[0185]某些方面，本文所述的組合物是安全有效的，并且可以發(fā)現(xiàn)使用的特殊優(yōu)點。例如，本文所述的組合物可繞開THC的許多欣快活性，并能更有效地將大麻素經(jīng)皮遞送至真皮[0186]某些方面，其可以以多種形式使用，并且還可以應(yīng)用于貼劑(以形成大麻經(jīng)皮遞送結(jié)構(gòu)),該貼劑構(gòu)造為具有選自片、條帶、繃帶或覆蓋物的背襯層，例如背襯層包含本發(fā)明的組合物和任選的其他皮膚滲透促進劑或其他組分。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到，本文描述的組合物可以摻入多種貼劑形式，例如但不限于US6,113,940、US6,328,992和US9,375,417中公開的那些，其均通過引用并入本文。[0187]可以以試劑盒的形式提供本發(fā)明的大麻素雙相多層脂囊泡組合物，其使用說明取決于組合物的形式。[0188]本發(fā)明的大麻素雙相多層脂囊泡組合物可有效治療所有類型的疼痛，無論是急性的還是慢性的或由于傷害、手術(shù)或疾病狀態(tài)而引起的。本發(fā)明的大麻素雙相多層脂囊泡組合物可局部應(yīng)用到身體的任何部分，包括小孔，以及例如作為滴眼劑應(yīng)用至眼睛。[0189]除非另有說明，否則在本文中用于表示所使用的數(shù)量、尺寸等的所有數(shù)字應(yīng)理解為在所有情況下均由術(shù)語“約”修飾。在本申請中，除非另有特別說明，單數(shù)的使用包括復(fù)組分以及包括一個以上單元的元件和組分。[0190]盡管上面已經(jīng)概述了某些實施例的各個方面和特征，但是以下詳細描述進一步詳細示出了某些實施例，以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵺`這樣的實施例。提供所描述的實施例僅用于說明目的，并不意圖限制本發(fā)明的范圍。實施例[0191]提供以下實施例僅用于說明性目的，并不旨在限制本發(fā)明的范圍。[0192]實施例1:制備雙相多復(fù)層脂質(zhì)體大麻素組合物的方法[0193]多復(fù)層脂囊泡制備如下。將油和稠度增強劑混合。單獨地，將水和表面活性劑混合。水溶性抗微生物劑例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯，緩沖劑例如磷酸鹽和螯合劑例如EDTA也可以溶解在水中并加熱至約70℃,然后混合并與油和稠度增強劑均質(zhì)直徑應(yīng)小于約1um,特別是小于約0.5μm,并且如果需要，可以使乳劑經(jīng)受額外的剪切或超聲處理以減小液滴的尺寸。[0194]通過將磷脂、糖脂和/或神經(jīng)酰胺與藥物可接受的親水性溶劑(例如丙二醇)混合并加熱形成熔體，來單獨制備無水前體脂質(zhì)體凝膠。在熔體中，還可以摻入增強脂質(zhì)雙層的強度的材料例如膽固醇、增強滲透性的材料例如單月桂酰賴氨酸、和對脂質(zhì)雙層賦予電荷的材料例如硬脂酸?？梢栽谌垠w中加入少量的抗氧化劑，例如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥劑加入到熔體中，并對各種組分進行攪拌，這導(dǎo)致形成所需的多復(fù)層脂囊泡，該多復(fù)層脂囊泡在核心室中具有包含油和稠度增強劑作為分散相的水性乳劑。將大麻素摻入乳劑中。[0195]無水塑料前體脂質(zhì)體凝膠的形成[0196]將脂質(zhì)體形成成分和其他必要的賦形劑與藥物可接受的親水性溶劑如丙二醇熔[0197]表述“脂質(zhì)體形成成分”表示用作脂質(zhì)雙層的主要成分的一種或多種物質(zhì)。典型的脂質(zhì)體形成組分包括糖脂、卵磷脂、磷脂、神經(jīng)酰胺或其混合物，它們被用作形成脂質(zhì)雙層的主要成分。但是，可以將具有所需兩性特性的其他天然和合成化合物與磷脂、糖脂或神經(jīng)酰胺摻混，以代替其中某些昂貴的材料，前提是不會不利地影響脂質(zhì)雙層的基本特性。適當(dāng)材料的選擇在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。實例包括磷脂酰乙醇胺、溶血卵磷脂、溶血磷[0198]本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑包含飽和和/或不飽和磷脂，更優(yōu)選磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、糖脂和神經(jīng)酰胺。磷脂可以與滲透增強劑例如單月桂酰賴氨酸、二棕櫚酰賴氨酸或水楊酸甲酯組合使用，以實現(xiàn)主要的經(jīng)皮遞送潛力。[0199]可以使用“脂肪物質(zhì)”來增強脂質(zhì)雙層的強度。有用的脂肪物質(zhì)的實例包括類固醇，例如膽固醇、糞固醇、膽甾烷醇和膽甾烷以及長鏈脂肪酸(C16至C?2),尤其是飽和的物和衍生物。這些脂肪物質(zhì)與上述脂質(zhì)體形成成分摻混并改善了產(chǎn)品的物理穩(wěn)定性和外觀。[0200]親水性溶劑用作脂質(zhì)體形成組分的增塑劑和制備均勻熔體的助劑。親水性溶劑的實例包括但不限于丙二醇、甘油、分子量在300至8000的熔體可以描述為無水塑料前體脂質(zhì)體凝膠。這種無水塑料前體脂質(zhì)體凝膠包含所有脂質(zhì)相成分，并且可以預(yù)先制備和大量儲存。它是具有均勻稠度的半固體材料。[0201]多復(fù)層脂囊泡(MLV)的形成[0202]親水成分例如滲透促進劑、防腐劑等，是作為水性溶液分開制備的，其形成乳劑的連續(xù)相。將其添加到脂質(zhì)相熔體中，預(yù)先將其加熱至可以在40℃至80℃的合適熔化溫度，并通過任何可實現(xiàn)所需產(chǎn)品尺寸的給定技術(shù)進行劇烈混合?；旌霞夹g(shù)的例子包括渦旋式混合或螺旋槳式混合。在這一階段，還可以摻混(溶解)被包封在脂質(zhì)雙層中的大麻素。[0203]該過程適用于制備各種量的局部脂質(zhì)體產(chǎn)品。如果使用渦旋式混合進行攪拌，則最多可制備約20g的產(chǎn)品。如果使用實驗室規(guī)模的螺旋槳式混合器，則最多可生產(chǎn)2kg至10kg的產(chǎn)品。該配制過程也可以適用于大規(guī)模生產(chǎn)。因此，可以通過幾何上增加容器的尺寸和螺旋槳式混合器的直徑來直接按比例放大螺旋槳式混合技術(shù)。然而，隨著容器尺寸的增加，優(yōu)選的裝置將是組合混合器，即具有螺旋槳式混合器和刮面攪拌器的高強度混合器。可以將水性相從儲罐A泵送到裝有