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文檔簡介
肝細胞癌合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓多學科診治專家共識2026肝細胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是全球第六大常見惡性腫瘤。2022年全球HCC新發(fā)病例約86.5萬例,死亡病例約75.8萬例[1];我國新發(fā)病例和死亡病例分別約36.8萬例和31.7萬例[2]。我國HCC相關病死率在惡性腫瘤中僅次于肺癌,位居第二位。臨床上HCC常侵犯門靜脈形成門靜脈癌栓,并可進一步侵犯流出道形成肝靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓,甚至累及右心房。文獻報道其發(fā)生率為1.4%~11.4%[3-6]。HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓病人預后極差,多在短時間內出現肝衰竭,或因癌栓脫落導致肺栓塞、心臟填塞等嚴重并發(fā)癥,其自然生存時間(overallsurvival,OS)僅約3個月[7]。
目前,國際上對HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓的診斷及治療尚未形成統(tǒng)一標準。歐美國家肝癌指南以巴塞羅那肝癌(Barcelonacliniclivercancer,BCLC)分期為依據,將其歸類為進展期(BCLCC期),此類病人推薦系統(tǒng)治療[8]。對此,我國及東南亞國家部分專家持不同觀點,認為外科手術、經動脈化療栓塞(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)、肝動脈灌注化療(hepaticarterialinfusionchemotherapy,HAIC)、放射治療及系統(tǒng)治療等綜合治療可能獲得更佳療效。
2019年,中國醫(yī)師協(xié)會肝癌專業(yè)委員會基于當時循證醫(yī)學證據發(fā)布了《肝細胞癌合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2019年版)》[9],在臨床實踐中得到廣泛應用和認可。自2019年以來,國內外在HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓診治領域積累了大量高質量循證醫(yī)學證據。基于最新循證研究成果,尤其是我國學者在該領域取得的臨床證據,中國醫(yī)師協(xié)會肝癌專業(yè)委員會于2025年5月啟動了《肝細胞癌合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2025版)》(以下簡稱“本共識”)的修訂工作,旨在為我國HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓病人的規(guī)范化診療提供最新指導意見。
本共識以推薦意見分級的評估、制定與評價(GRADE)系統(tǒng)為基礎[10],采用德爾菲法與名義群體法形成推薦意見及等級。證據質量分為高(Ⅰ)、中(Ⅱ)、低或極低(Ⅲ/Ⅳ);推薦等級分為強與弱(表1)。1HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓的診斷與分型HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓的診斷需在確診HCC的基礎上,結合影像學顯示的肝靜脈或下腔靜脈癌栓征象方可成立。其臨床表現通常與未合并者相似。但當癌栓完全阻塞下腔靜脈導致布加綜合征,或癌栓延伸至右心房,甚至脫落引發(fā)肺動脈栓塞時,病人可出現心肺癥狀(如活動后呼吸困難、胸痛、暈厥甚至猝死)以及右心衰竭體征(如頸靜脈怒張、肝頸靜脈反流征陽性、下肢凹陷性水腫)。
該病的診斷主要依賴影像學檢查,包括超聲、增強CT及MRI。通常在HCC診斷基礎上,若出現以下影像學特征,可確立肝靜脈或下腔靜脈癌栓診斷:(1)超聲檢查。肝靜脈或下腔靜脈內癌栓與主瘤灶回聲相似,多呈稍低或稍高回聲。超聲造影可見與主瘤相同的“快進快出”改變;彩色多普勒顯示血管腔內有血流且呈動脈性頻譜。但當癌栓較小或侵及僅為血管壁時,判斷較為困難。(2)CT檢查。平掃可見肝靜脈或下腔靜脈內低密度或等密度病灶,部分癌栓因內部出血可呈高密度。增強掃描時癌栓呈輕度不均勻強化或無明顯強化,下腔靜脈壁可出現環(huán)形強化(“戒指征”)。(3)MRI檢查。T1加權像顯示腔內等信號或低信號,T2加權像呈條狀高信號;增強掃描呈充盈缺損,與CT表現相似。MRI血管成像及冠狀位可清晰顯示肝靜脈或下腔靜脈癌栓侵犯范圍及癌栓頭部形態(tài),為分型與手術方式提供依據。(4)正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET/CT)。主要用于評估是否存在全身轉移,并可輔助鑒別血栓性質。由于HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓病人遠處轉移風險較高,建議在條件允許情況下進行。
目前肝靜脈或下腔靜脈癌栓分型標準包括日本Vv分型及多位中國學者提出的分型體系,國內尚無統(tǒng)一標準。程樹群、嚴茂林、李愛軍等分別提出不同分型[11-14]。本共識編寫委員會綜合國內各分型及日本Vv分型在病情評估、治療選擇與預后判斷等方面的適用性后,推薦采用程樹群團隊提出的肝靜脈或下腔靜脈癌栓分型:(1)肝靜脈型(Ⅰ型):癌栓局限于肝靜脈內。(2)膈下型(Ⅱ型):癌栓進入下腔靜脈但位于膈肌平面以下。Ⅱa型指癌栓經肝短靜脈進入下腔靜脈;Ⅱb型指癌栓經肝靜脈進入下腔靜脈。(3)膈上型(Ⅲ型):Ⅲa型指癌栓已越過膈肌平面但未進入右心房;Ⅲb型指癌栓已進入右心房內。
推薦意見1:HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓的診斷主要依靠影像學檢查,影像學診斷首選推薦MRI(證據等級Ⅱ,強推薦)。
推薦意見2:推薦采用HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓程氏分型,包括:(1)肝靜脈型(Ⅰ型)。(2)膈下型(Ⅱ型)。癌栓進入下腔靜脈但位于膈肌平面以下。Ⅱa型指癌栓經肝短靜脈進入下腔靜脈,Ⅱb型指癌栓經肝靜脈進入下腔靜脈。(3)膈上型(Ⅲ型)。Ⅲa型指癌栓已越過膈肌平面但未進入右心房,Ⅲb型指癌栓已進入右心房(證據等級Ⅱ,強推薦)。2、HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓治療方法治療原則:HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓屬于BCLCC期或中國肝癌分期系統(tǒng)(CNLC)Ⅲ期,首選系統(tǒng)治療和(或)局部治療。在治療策略制定中,應以肝功能狀態(tài)與體力評分為基礎,強調通過多學科綜合治療手段延長病人OS并提高生活質量。治療方式包括手術治療及非手術治療。2.1
非手術治療
非手術治療包括TACE、HAIC、放射治療及系統(tǒng)治療等。2.1.1
TACE
HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓的血供特點如下:當癌栓局限于肝靜脈時,其主要依靠門靜脈及肝動脈供血,其中肝動脈供血占80%~100%;當癌栓延伸至下腔靜脈時,其血供模式將從肝內供血轉變?yōu)楦蝺扰c肝外聯(lián)合供血,以肝外動脈為主,包括膈下動脈、胃左動脈、內乳動脈等[15]。
TACE是HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓的常用治療方式,但相關療效報道不一致[16-18]。日本一項回顧性研究結果顯示,肝靜脈癌栓及下腔靜脈癌栓病人行TACE后中位總生存期(mOS)分別為19.32個月和10.08個月,均優(yōu)于保守治療組的6.24個月和5.88個月[16]。韓國一項研究納入296例病人,其TACE后mOS為7.3個月,客觀緩解率(ORR)為34.1%[18]。然而,Wang等[17]報告TACE后mOS僅4.5個月,與保守治療5個月相比差異無統(tǒng)計學意義。
多項研究結果提示TACE聯(lián)合放射治療或靶向治療可能提高療效[19-22]。Koo等[19]報告42例病人,其中TACE聯(lián)合放射治療組(13例)的mOS為11.7個月,顯著高于單純TACE組(29例)的4.7個月(P<0.01)。另一項韓國回顧性研究納入159例病人,TACE聯(lián)合放療組(n=79)較單純TACE組(n=80)顯著延長mOS及中位無進展生存期(mPFS),mOS分別為18.3個月vs.9.5個月(P=0.002),mPFS為8.1個月vs.4.4個月(P=0.003)[20]。Kim等[22]報告TACE聯(lián)合索拉非尼治療可使mOS達17.5個月,高于單純TACE的12.8個月,但在合并門靜脈主干或下腔靜脈侵犯的病人中聯(lián)合治療優(yōu)勢不明顯。
TACE聯(lián)合靶向治療和免疫治療可能進一步改善預后,mOS可達16.2~17.3個月[23-26]。黃寧團隊研究214例病人,結果顯示TACE聯(lián)合侖伐替尼+程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑療效最佳,mOS分別為16.2、11.2、8.3個月[23]。Fu等[24]報告TACE聯(lián)合侖伐替尼+PD-1抑制劑用于21例下腔靜脈癌栓病人,ORR為66.7%,1年OS率為66.7%,mPFS為16.0個月。另一項納入58例病人的研究結果顯示,TACE聯(lián)合侖伐替尼+信迪利單抗治療mOS為17.3個月,mPFS為13.0個月[25]。曾永毅團隊[26]比較放射治療或TACE聯(lián)合侖伐替尼+卡瑞利珠單抗治療108例下腔靜脈或右心房癌栓病人,放療組mOS及mPFS均顯著優(yōu)于TACE組(16.98個月vs.8.69個月,9.48個月vs.4.72個月,P<0.001)。2.1.2
HAIC
HAIC采用蒽環(huán)類、鉑類(順鉑/奧沙利鉑)及氟尿嘧啶(5-FU)等藥物行肝動脈灌注化療,周期一般為3~4周。單一HAIC治療HCC合并下腔靜脈癌栓療效有限,與放射治療、靶向治療、免疫治療聯(lián)合應用效果更佳,mOS為7.9~22.2個月[27-30]。Murakami等[27]報告HAIC聯(lián)合干擾素-α治療33例病人mOS為7.9個月,1年及2年生存率為30%和20%。中山大學腫瘤防治中心一項355例多中心研究結果顯示,HAIC聯(lián)合免疫靶向治療mOS顯著優(yōu)于靶免或單一HAIC(18個月vs.7.5個月vs.7.1個月)[28]。另一項回顧性研究納入115例病人,HAIC聯(lián)合侖伐替尼+PD-1抑制劑較侖伐替尼+PD-1抑制劑可顯著延長mOS(22.2個月vs.14.4個月,P=0.007)[29]。Shirono等[30]報告HAIC聯(lián)合放療治療16例病人,ORR達87.5%,mOS為19個月,序貫索拉非尼治療可將mOS延長至39個月。
推薦意見3:肝功能Child-PughA或B級、東部腫瘤協(xié)作組體能評分(ECOG)0~1分的HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓病人可選擇TACE或HAIC。治療中需要注意癌栓的多重動脈供血特點,建議聯(lián)合放射治療、靶向治療及免疫治療等綜合方案(證據等級Ⅱ,強推薦)。2.1.3
放射治療
放射治療包括外放射治療和內放射治療。隨著放射技術的發(fā)展,可在提高靶區(qū)劑量的同時最大程度保護正常肝組織,降低癌栓脫落風險甚至實現降期,適用于不可切除的HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓病人。2.1.3.1
外放射治療
外放射治療包括三維適形放射治療、調強適形放射治療、立體定向體部放射治療及質子治療等,是不可切除HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓的常用治療方式,相關研究結果顯示其mOS為10.1~22.0個月[31-35]。Li等[31]回顧性分析108例病人,手術組與放射治療組OS差異無統(tǒng)計學意義(14.5個月vs.12.8個月,P>0.05)。Zeng等[32]報告14例接受放射治療的病人mOS為22個月,明顯長于19例未行放療者的4個月(P<0.05)。韓國一項多中心回顧性研究納入49例下腔靜脈癌栓/右心房癌栓病人,放射治療后mOS為10.1個月,1年及2年生存率分別為43.5%和30.1%[34]。楊維竹等[35]報告26例下腔靜脈癌栓病人接受腔靜脈支架+放療后6個月支架通暢率達100%,顯著高于單純支架組的11.76%,提示腔靜脈支架聯(lián)合放療安全有效。
靶區(qū)定位推薦CT/MRI圖像融合技術。臨床靶區(qū)定義為腫瘤外擴3~5mm;計劃靶區(qū)需結合內靶區(qū)移動度及擺位誤差進行調整。對原發(fā)灶與肝靜脈或下腔靜脈癌栓鄰近者,靶區(qū)涵蓋原發(fā)灶與癌栓可顯著提高總有效率(47.6%~96.0%)[33-34]。如原發(fā)灶體積大、位置分散或遠離肝靜脈或下腔靜脈癌栓,可選擇僅對肝靜脈或下腔靜脈癌栓實施放射治療。關于最佳放療劑量與分割方案尚無統(tǒng)一標準,文獻報道總劑量為40~76Gy,分割劑量2~7.6Gy[31-37]。
放療聯(lián)合靶向或免疫治療可進一步改善預后。一項回顧性研究納入34例病人,29.4%接受放療,70.6%接受放療聯(lián)合靶向或靶向+免疫治療,mOS為15.8個月,mPFS為4.2個月,未出現放射性肝病或肺栓塞[38]。Daiku等[39]報告1例合并門靜脈及右心房癌栓病人,經放療聯(lián)合阿替利珠單抗+貝伐珠單抗后達到完全緩解并維持至第89周。韓國一項Ⅱ期臨床研究[40]結果顯示,放射治療聯(lián)合納武利尤單抗用于大血管侵犯病人(26%合并肝靜脈癌栓),mPFS為5.6個月,mOS達15.2個月,ORR為36%,明顯優(yōu)于既往單一靶向或免疫治療。2.1.3.2
內放射治療
內放射治療方式包括125I粒子植入、釔-90微球療法、125I單克隆抗體、放射性碘化油等。目前其在HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓中的研究相對較少。Komatsu等[41]報告31例病人接受粒子植入治療,TNMⅢB期病人粒子放療組mOS顯著優(yōu)于肝切除組(748dvs.272d,P=0.029);但在Ⅳ期病人中兩組mOS差異無統(tǒng)計學意義(239dvs.311d)。
TACE聯(lián)合放射性支架植入是HCC合并下腔靜脈癌栓病人的安全有效治療方式,可延長OS。復旦大學附屬中山醫(yī)院分析61例病人,A組33例采用載125I粒子鏈支架,B組28例采用裸支架。A組mOS明顯長于B組[(203.0±28.1)dvs.(93.0±24.3)d,P=0.006][42]。國外亦有釔-90微球用于下腔靜脈癌栓治療的零星病例報道,取得良好效果[43-44]。但因樣本量有限且劑量方案不統(tǒng)一,仍需進一步研究確認其安全性和有效性。
推薦意見4:肝功能Child-PughA或B級、ECOG0~1分的HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓病人可選擇放射治療。放射治療靶區(qū)可包括原發(fā)灶與肝靜脈或下腔靜脈癌栓,或僅包括肝靜脈或下腔靜脈癌栓。建議與TACE、HAIC、靶向治療及免疫治療等聯(lián)合應用(證據等級Ⅱ,強推薦)。2.1.4
系統(tǒng)治療
系統(tǒng)治療,尤其是靶向免疫治療,是HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓的首選治療方式。其他包括全身化療、中醫(yī)中藥治療、抗病毒治療及最佳支持治療等。具體方案參照《原發(fā)性肝癌診療指南(2024版)》[45]。2.2
手術治療
手術切除雖非HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓病人的首選治療手段,但部分程氏Ⅰ型和Ⅱ型病人仍可從手術中獲益。多項研究結果顯示,手術治療優(yōu)于非手術治療,尤其是程氏Ⅰ型、Ⅱ型病人較Ⅲ型更適合手術,圍手術期死亡率<5%[14,16-17,41,46-50]。
日本一項納入1021例肝靜脈癌栓病人的回顧性研究結果顯示,手術治療組OS為41.0個月,明顯高于非手術組的21.7個月(P<0.05)[16]。另一項來自日本23家醫(yī)院的119例下腔靜脈癌栓研究顯示,程氏Ⅱ型和Ⅲa型病人術后預后較好,mOS分別為2.47年和1.77年[47]。Chen等[46]報告276例病人,其中手術組105例mOS為19.4個月,顯著優(yōu)于TACE組171例的14.7個月(P<0.05)。福建省立醫(yī)院報告64例病人行手術治療,程氏Ⅱ型病人的1年、2年、3年及5年疾病特異性生存率分別為94.4%、71.4%、55.6%、30.0%,明顯優(yōu)于Ⅲ型病人[14]。韓國一項全國性隊列研究經傾向性匹配分析后納入145例病人,結果顯示手術或射頻消融等根治性治療組的1年、3年、5年OS率均顯著高于非根治治療組(83%、64%、48%vs.59%、24%、15%,P<0.001)[50]。2.2.1
手術治療適應證
(1)肝功能Child-PughA級,體能狀態(tài)評分ECOG0~1分。(2)肝臟原發(fā)腫瘤可切除且無遠處轉移。(3)殘余肝體積充足。(4)程氏Ⅰ型或Ⅱ型肝靜脈或下腔靜脈癌栓。(5)無心、肺、腎等重要器官明顯功能障礙。2.2.2
手術方式
Ⅰ型:在入肝血流阻斷下行解剖性肝切除,將腫瘤及受累肝靜脈一并切除。Ⅱa型:入肝血流阻斷后行解剖性肝切除,僅剩肝短靜脈與下腔靜脈相連時,阻斷癌栓遠端和近端的肝后下腔靜脈,無需全肝血流阻斷。Ⅱb型:入肝血流阻斷后行解剖性肝切除,僅剩肝靜脈與下腔靜脈相連時,需阻斷肝十二指腸韌帶、預留側肝靜脈、肝下下腔靜脈及癌栓以遠的肝上下腔靜脈;沿患側肝靜脈根部縱軸切開下腔靜脈,環(huán)形離斷患側肝靜脈,完整切除腫瘤及癌栓。全肝血流阻斷時間不應>30min,以免影響肝腎功能。Ⅲa型:癌栓已越過膈肌平面,手術需打開縱隔,切開心包,于右心房下阻斷肝上下腔靜脈后完成取栓。Ⅲb型:需在心肺轉流體外循環(huán)下直視切開心房取栓(圖2)[51]。此類病人手術風險高且獲益有限,建議優(yōu)先選擇非手術治療,降期后再考慮手術。
注意事項:術中操作需輕柔,避免分離過程中擠壓肝靜脈或下腔靜脈導致癌栓脫落引起肺栓塞。Ⅱb型及Ⅲ型病人取栓前必須阻斷預留側肝靜脈以減少術中出血。術前建議行經食管超聲以評估下腔靜脈癌栓脫落風險,術中經食管超聲可實時監(jiān)測癌栓情況。術前是否需要放置一次性下腔靜脈濾器仍存在爭議。
推薦意見5:肝功能Child-PughA級或B級、ECOG0~1分、HCC合并Ⅰ型或Ⅱ型肝靜脈或下腔靜脈癌栓病人,經多學科討論后可考慮手術切除(證據等級Ⅱ,弱推薦)。Ⅲ型肝靜脈或下腔靜脈癌栓病人不建議行手術切除(證據等級Ⅱ,強推薦)。2.2.3
降期后手術治療
盡管HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓病人可從手術切除中獲益,但多數病人初診時已不適合直接手術,尤其是Ⅲ型病人。近年來,隨著免疫治療、靶向治療及局部治療的發(fā)展,肝靜脈或下腔靜脈癌栓的腫瘤學轉化率顯著提高,明顯延長了病人OS[24,28,52]。
Fu等[24]報告21例HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓病人接受TACE聯(lián)合侖伐替尼+PD-1抑制劑治療,其中4例成功轉化后行肝切除術,術后生存時間分別為29.1、24.7、14.2和13.8個月。
中山大學腫瘤防治中心報告355例合并下腔靜脈或右心房癌栓病人接受HAIC聯(lián)合PD-1抑制劑及靶向治療,其中34例成功轉化并接受根治性手術或消融治療[28]。
降期后手術治療已成為HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓的重要研究方向之一,目前高質量證據仍有限,亟需進一步開展大型前瞻性研究。
推薦意見6:肝功能Child-PughA級或B級、ECOG0~1分的HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓病人,接受局部治療聯(lián)合靶向免疫治療可提高轉化成功率,延長生存時間(證據等級Ⅱ,強推薦)。2.2.4
降期后肝移植治療
肝移植是HCC的根治治療方式之一,但大血管侵犯長期以來被視為移植禁忌。隨著局部治療和系統(tǒng)治療進展,部分超出肝移植標準的HCC病人可在降期后重新符合移植條件。研究結果顯示,符合常規(guī)肝移植標準的病人與降期后達到移植標準的病人,其移植后生存率接近[53-55]。
Assalino等[54]報告30例合并大血管侵犯病人(其中6例伴肝靜脈或下腔靜脈癌栓),經TACE、放療等降期治療后癌栓影像學完全緩解。其肝移植5年總生存率達60%,若移植前甲胎蛋白(AFP)<10μg/L,5年OS高達83%。
因此,HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓病人若經降期治療達到影像學完全緩解,且腫瘤負荷符合肝移植標準,可考慮肝移植。但目前該領域臨床研究有限,仍需更多前瞻性研究驗證。
推薦意見7:肝功能Child-PughA級、ECOG0~1分的HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓病人,經降期治療后若符合肝移植標準可考慮肝移植(證據等級Ⅱ,弱推薦)。2.2.5
術后輔助治療
目前尚無國際統(tǒng)一的術后輔助治療方案。Zhang等[56]報告,術后輔助TACE可減少HCC合并肝靜脈癌栓病人的術后復發(fā)并延長OS,但下腔靜脈癌栓病人未從中獲益。
一項Meta分析[57]納入251例HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓病人,結果顯示術后TACE或索拉非尼輔助治療可顯著優(yōu)于單純手術,1年、3年、5年OS分別提升至79.6%、37.8%、14.7%(對照組為59.5%、16.3%、3.0%)。
中山大學腫瘤防治中心研究結果顯示[58],術后輔助FOLFOX-HAIC可顯著延長HCC合并微血管癌栓病人的無病生存期(20.3個月vs.10.0個月,P=0.001),安全性良好。
盡管IMbrave050試驗未達到主要終點,但術后信迪利單抗輔助治療已證明可顯著延長HCC合并微血管癌栓病人的無復發(fā)生存期,中位無復發(fā)生存期分別為27.7個月和15.5個月(HR=0.534)[59]。
推薦意見8:建議HCC合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓病人術后可選擇輔助TACE(證據等級Ⅱ,弱推薦)、HAIC(證據等級Ⅰ,強推薦)、信迪利單抗(證據等級Ⅱ
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