(10)申請公布號CN111789881A(21)申請?zhí)?02010261160.7(22)申請日2020.04.03(66)本國優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)A61KA61KA61P(71)申請人昆明醫(yī)科大學(xué)地址650500云南省昆明市呈貢區(qū)雨花街道春融西路1168號申請人云南漢木森生物科技有限責(zé)任公司宋京風(fēng)洪仕君邢豫明李利華(74)專利代理機(jī)構(gòu)上海弼興律師事務(wù)所31283(54)發(fā)明名稱一種工業(yè)大麻提取物的用途(57)摘要本發(fā)明公開了一種工業(yè)大麻提取物的用途。本發(fā)明公開了一種工業(yè)大麻提取物在制備藥物中的用途；所述的藥物為用于預(yù)防和/或治療藥物成癮的藥物；其中，所述的工業(yè)大麻提取物中大麻二酚的含量為60%～70%,所述的百分?jǐn)?shù)為質(zhì)量百分?jǐn)?shù)。本發(fā)明的工業(yè)大麻提取物效果好，有望改善現(xiàn)有替代治療的方法，治療成癮藥物引起的精神依賴，本發(fā)明所用的藥物溶劑為橄欖油，該溶劑可以延長工業(yè)大麻提取物在體內(nèi)的作用時(shí)間，提高其生物利用度，有助于工業(yè)大麻提取物通過多種途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；工業(yè)大麻提取物是美國FDA21.一種工業(yè)大麻提取物在制備藥物中的用途；所述的藥物為用于預(yù)防和/或治療藥物成癮的藥物；其中，所述的工業(yè)大麻提取物中大麻二酚的含量為67%～98%,所述的百分?jǐn)?shù)為質(zhì)量百分?jǐn)?shù)。2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的工業(yè)大麻提取物中大麻二酚的含量為67%～69%,優(yōu)選為67.6%。給藥劑量為50mg/天～500mg/天。型為口服劑型。5.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的“藥物成癮”中的成癮藥物為管制的麻6.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述的管制的麻醉藥品為嗎啡、可待因、海洛種或多種。7.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述的管制的精神藥物為鎮(zhèn)靜催眠藥及抗焦慮藥、中樞興奮劑和致幻劑中的一種或多種。8.如權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述的鎮(zhèn)靜催眠藥及抗焦慮藥為巴比妥類和/或苯二氮卓類。9.如權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述的中樞興奮劑為苯丙胺、甲基苯丙胺和亞甲二氧基甲基苯丙胺中的一種或多種。10.如權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述的致幻劑為麥司卡林和/或氯胺酮。3技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及一種工業(yè)大麻提取物的用途。背景技術(shù)[0002]藥物依賴性是指由致依賴性藥物(成癮物質(zhì))與機(jī)體相互作用并產(chǎn)生的特殊精神和軀體狀態(tài)，表現(xiàn)為強(qiáng)制性連續(xù)不斷使用藥物來取得特定的心身效應(yīng)，或以此避免藥物戒斷綜合征出現(xiàn)。這種用藥行為與公認(rèn)的醫(yī)療實(shí)踐、社交性和境遇性用藥以及錯(cuò)誤性用藥無關(guān)，且表現(xiàn)為強(qiáng)制性有害用藥方式和明顯的依賴傾向。具有依賴性特性的藥物(毒品)分為[0003]藥物依賴性分為精神依賴性和軀體依賴性兩種，藥物成癮治療也主要從降低心理渴求和減輕戒斷癥狀這兩方面入手，但目前尚缺乏有效的、毒副作用低的戒毒治療藥物。[0004]歐盟、加拿大、澳大利亞以及中國將四氫大麻酚(THC)含量低于0.3%(干物質(zhì)重量百分比)的大麻定義為工業(yè)大麻，除了THC以外，工業(yè)大麻中還含有大麻二酚(cannabidiol,抗焦慮等多種生物活性，并且能夠拮抗THC對人體產(chǎn)生的致幻作用，被稱為反毒品化合物。大麻二酚的分子式為C21H??O2,分子量為314.46,結(jié)構(gòu)式如下：[0006]美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)在臨床上使用含大麻二酚的藥品，如EPIDIOLEX,主要用于治療兒童難治性癲癇。大麻二酚可降低大鼠對甲基苯丙胺的自給藥頻率：構(gòu)建大鼠的甲基苯丙胺成癮模型(甲基苯丙胺給藥劑量1mg/kg)后，連續(xù)13天進(jìn)行大麻二酚前干預(yù)(腹腔注射給藥),大鼠的甲基苯丙胺自給藥頻率減少，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明給藥劑量為80mg/kg時(shí)，自給藥頻率減少最明顯。發(fā)明內(nèi)容[0008]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有技術(shù)中戒毒治療藥物單一的缺陷，而提供了一種工業(yè)大麻提取物的用途。該工業(yè)大麻提取物毒副作用低、能有效治療成癮藥物引起的精神依賴。[0009]本發(fā)明主要是通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題的。[0010]本發(fā)明提供一種工業(yè)大麻提取物在制備藥物中的用途；所述的藥物為用于預(yù)防和/或治療藥物成癮的藥物；其中，所述的工業(yè)大麻提取物中大麻二酚的含量為67%~98%,所述的百分?jǐn)?shù)為質(zhì)量百分?jǐn)?shù)。4[0011]所述的用途中，所述的工業(yè)大麻提取物中大麻二酚的含量優(yōu)選為67%～69%,更優(yōu)選為67.6%。[0012]本發(fā)明提供一種工業(yè)大麻提取物在制備藥物中的用途；所述的藥物用于預(yù)防和/或治療藥物成癮；其中，所述的工業(yè)大麻提取物中大麻二酚的含量為67%～98%,所述的百分?jǐn)?shù)為質(zhì)量百分?jǐn)?shù)。[0014]所述的“制備藥物中的用途”中的“藥物”的人給藥劑量優(yōu)選為50mg/天～500mg/[0016]所述的用途中，所述的“藥物成癮”中的成癮藥物可為本領(lǐng)域常規(guī)，優(yōu)選為管制的麻醉藥品、管制的精神藥物、煙草和酒精中的一種或多種。[0017]所述的用途中，所述的“藥物成癮”中的藥物可為本領(lǐng)域常規(guī)導(dǎo)致成癮的藥物，優(yōu)選為管制的麻醉藥品、管制的精神藥物、煙草和酒精中的一種或多種。[0018]所述的管制的麻醉藥品可為本領(lǐng)域常規(guī)，優(yōu)選為嗎啡、可待因、海洛因、鹽酸哌替[0019]所述的管制的精神藥物可為本領(lǐng)域常規(guī)，優(yōu)選為鎮(zhèn)靜催眠藥及抗焦慮藥、中樞興奮劑和致幻劑中的一種或多種。[0020]所述的鎮(zhèn)靜催眠藥及抗焦慮藥可為本領(lǐng)域常規(guī)，優(yōu)選為巴比妥類和/或苯二氮卓[0021]所述的中樞興奮劑可為本領(lǐng)域常規(guī)，優(yōu)選為苯丙胺、甲基苯丙胺(即冰毒)和亞甲二氧基甲基苯丙胺中的一種或多種。[0022]所述的致幻劑可為本領(lǐng)域常規(guī)，優(yōu)選為麥司卡林和/或氯胺酮。[0023]所述的工業(yè)大麻提取物為來自云南漢木森生物科技有限責(zé)任公司。所述的工業(yè)大麻提取物的批號優(yōu)選為1804F02。[0024]本發(fā)明中，藥物成癮是指習(xí)慣于攝入某種藥物而產(chǎn)生的一種依賴狀態(tài)，撤去藥物后可引起一些特殊的癥狀。常見的有成癮性的藥物包括鎮(zhèn)靜催眠藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)痛藥、麻[0025]本發(fā)明中，所述的“藥物成癮”中的導(dǎo)致成癮的藥物的分類參考劉良主編的《法醫(yī)[0026]在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳[0027]本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。工業(yè)大麻提取物目前在我國按特殊藥品進(jìn)行[0028]本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明效果好，有望改善現(xiàn)有替代治療的方法，治療成癮藥物引起的精神依賴，本發(fā)明所用的藥物溶劑為橄欖油，該溶劑可以延長工業(yè)大麻提取物在體內(nèi)的作用時(shí)間，提高其生物利用度，有助于工業(yè)大麻提取物通過多種途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；工業(yè)大麻提取物是美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)在臨床上使用的藥品，其臨床安全性已經(jīng)得到認(rèn)可，可以節(jié)省藥物研發(fā)的成本。5附圖說明[0030]圖2為大鼠甲基苯丙胺成癮24天后的條件位平均停留時(shí)間(s)用mean±SEM表示(n=6[0036]實(shí)施例1含大麻二酚的工業(yè)大麻提取物對大鼠甲基苯丙胺成癮后條件位置偏愛的(methamphetamine,MA)成癮后藥物依賴的藥物，建立甲基苯丙胺條件位置偏愛[0040]藥劑的配制：精確稱量工業(yè)大麻提取物(含67.6%大麻二酚),混于確定體積的100%特級初榨橄欖油中并搖勻，分別配制成大麻二酚濃度分別為20mg/mL、50mg/mL、[0042]實(shí)驗(yàn)儀器：條件位置偏愛裝置及動物行為學(xué)視頻分析系統(tǒng)(上海移數(shù)信息科技有6間由可移動的隔板分開。其中左箱和右箱位于中間通道的兩側(cè)，大小相同，左箱側(cè)壁均為白色，底板為黑色豎條紋鏤空形狀，右箱側(cè)壁均為黑色，箱底板為黑色圓孔網(wǎng)格鏤空形狀。大鼠在各箱停留時(shí)間可通過數(shù)據(jù)傳送到計(jì)算機(jī)，自動收集記錄行為學(xué)資料。(甲基苯丙胺依賴組)、C組(橄欖油組(大麻二酚0mg/kg))、D組(大麻二酚低劑量組(20mg/kg))、E組(大麻二酚中劑量組(50mg/kg))、F組(大麻二酚高劑量組(100mg/kg))、G組(生理鹽水+橄欖油組(大麻二酚0mg/kg))、H組(甲基苯丙胺+橄欖油組(大麻二酚0mg/kg))、I組(甲基苯丙胺+大麻二酚低劑量組(20mg/kg))、J組(甲基苯丙胺+大麻二酚中劑量組(50mg/kg))、K組(甲基苯丙胺+大麻二酚高劑量組(100mg/kg))、L組(生理鹽水+大麻二酚高劑量組[0044]實(shí)驗(yàn)方法[0045](1)甲基苯丙胺CPP模型的將大鼠放入CPP箱中任其自由活動，連續(xù)適應(yīng)3天，1次/天，30min/次。第4時(shí)間15min,記錄每只大鼠在黑箱與白箱中的平均停留時(shí)間，確定大鼠的天然偏愛側(cè)，并選擇非天然偏愛側(cè)作為伴藥箱。[0047]訓(xùn)練期：用隔板封閉中間通道，D組、E組和F組大鼠每天分別灌胃分別含大麻二酚20mg/mL、50mg/mL和100mg/mL組大鼠每天腹腔注射甲基苯丙胺2mg/kg;A組、G組和L組大鼠注射同體積生理鹽水，灌胃30min后或注射后放入伴藥箱中訓(xùn)練30min,1次/天，其中C組、D組、E組和F組連續(xù)訓(xùn)練28天，組連續(xù)訓(xùn)練24天。測試期：訓(xùn)練期結(jié)束后次日進(jìn)行測試，測試時(shí)間15min,記錄訓(xùn)練后每只大鼠在黑箱與白箱中的平均停留時(shí)間，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，確認(rèn)含低、中、高大麻二酚劑量的工業(yè)大麻提取物在大鼠中不顯示成癮性，而大鼠甲基苯丙胺依賴組模型建立成功。[0048](2)含大麻二酚的工業(yè)大麻提取物戒斷干預(yù)給藥100mg/mL和100mg/mL的工業(yè)大麻提取物藥劑(I組，J組，K組和L組大鼠的大麻二酚給藥量分別為20mg/kg、50mg/kg、100mg/kg和100m連續(xù)給藥4周。給藥第3、4周完成后的次日進(jìn)行測試，測試時(shí)間15min,記錄每只大鼠在黑箱與白箱中的平均停留時(shí)間，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。[0051]結(jié)果用Prism5(GraphPadSoftware)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，大鼠CPP實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)和方差分析。[0053](1)含大麻二酚的工業(yè)大麻提取物對甲基苯丙胺依賴大鼠條件位置偏愛的影響：[0054]表1大鼠在各箱平均停留時(shí)間7組別平均停留時(shí)間(s)I組(3周)J組(3周)I組(4周)J組(4周)K組(4周)[0057]大鼠在伴藥箱的平均停留時(shí)間(s)用mean±SEM表示(n=6)。Unpairedsamplet-test,***:P<0.001:B組與A組相比較；大鼠在伴藥箱的平均停留時(shí)間(s)用mean±SEM表示時(shí)間(s)用mean±SEM表示(n=6)。Two-wayANOVA,**:P<0.01;H組(3周)與G組(3周)相比較；*:P<0.05;H組(4周)與G組(4周)相比較；#:P<0.01;K組(4周)與H組(4周)相比較。[0058]結(jié)果可見，甲基苯丙胺2mg/kg可以使大鼠產(chǎn)生依賴性，而含不同劑量大麻二酚(20mg/kg、50mg/kg和100mg/kg)的工業(yè)大麻提取物在大鼠中均不顯示出成癮性，說明該藥劑屬于非精神活性物質(zhì)。甲基苯丙胺成癮停藥并治療3周后，各治療組的大鼠在伴藥箱停留時(shí)間減少不顯著,條件位置偏愛依然存在；甲基苯丙胺成癮停藥并治療4周后，H組大鼠在伴藥箱停留平均時(shí)間減少不顯著,大鼠條件位置偏愛依然存在；而含大麻二酚的工業(yè)大麻提取物給藥組中，I組和J組大鼠在伴藥箱停留平均時(shí)間減少不顯著,條件位置偏愛依然存在，K組大鼠在伴藥箱停留平均時(shí)間減少顯著,條件位置偏愛程度明顯降低，抑制給藥環(huán)境引起的藥物依賴，表明含大麻二酚的工業(yè)大麻提取物抑制甲基苯丙胺成癮后停藥戒斷的作用具8有時(shí)間依賴性與劑量依賴性。[0059]實(shí)驗(yàn)結(jié)論[0060]含高劑量大麻二酚的工業(yè)大麻提取物(即大麻二酚給藥劑量為100mg/kg)治療大鼠4周后能有效抑制由環(huán)境線索誘發(fā)的甲基苯丙胺成癮的藥物依賴心理，該制劑抗甲基苯丙胺成癮的作用具有時(shí)間依賴性與劑量依賴性，且對肝、腎毒副作用較低，是一種有效治療甲基苯丙胺成癮的藥物。[0061]實(shí)施例2含大麻二酚的工業(yè)大麻提取物對大鼠甲基苯丙胺成癮后條件位置偏愛的影響(methamphetamine,MA)成癮后藥物依賴的藥物，建立甲基苯丙胺條件位置偏愛(conditionedplacepreference,CPP)模型，研究不同濃度大麻二酚的工業(yè)大麻提取物對甲基苯丙胺成癮后藥物依賴的抑制作用。[0063]材料與方法[0064]藥品及試劑：甲基苯丙胺鹽酸鹽由云南省公安廳刑偵總隊(duì)合法提供；工業(yè)大麻提取物(含67.6%大麻二酚)由云南漢木森生物科技有限責(zé)任公司提供，批號：1804F02;100%特級初榨橄欖油購自上海奕乾貿(mào)易有限公司。[0065]藥劑的配制：精確稱量工業(yè)大麻提取物(含67.6%大麻二酚),混于確定體積的100%特級初榨橄欖油中并搖勻，分別配制成大麻二酚濃度分別為20mg/mL、50mg/mL、100mg/mL的工業(yè)大麻提取物的藥劑。[0066]動物：SPF級SD雄性大鼠，體重180～220g。昆明醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供[0067]實(shí)驗(yàn)儀器：條件位置偏愛裝置及動物行為學(xué)視頻分析系統(tǒng)(上海移數(shù)信息科技有間由可移動的隔板分開。其中左箱和右箱位于中間通道的兩側(cè)，大小相同，左箱側(cè)壁均為白色，底板為黑色豎條紋鏤空形狀，右箱側(cè)壁均為黑色，箱底板為黑色圓孔網(wǎng)格鏤空形狀。大鼠在各箱停留時(shí)間可通過數(shù)據(jù)傳送到計(jì)算機(jī)，自動收集記錄行為學(xué)資料。[0068]動物分組與處理：大鼠隨機(jī)分為7組，分別為A'組(生理鹽水(saline)對照組)、B'組(甲基苯丙胺依賴組)、C組(甲基苯丙胺+橄欖油組(大麻二酚0mg/kg))、D'組(甲基苯丙胺+大麻二酚低劑量組(20mg/kg))、E'組(甲基苯丙胺+大麻二酚中劑量組(50mg/kg))、F'組(甲基苯丙胺+大麻二酚高劑量組(100mg/kg))、G'組(生理鹽水+大麻二酚高劑量組(100mg/[0069]實(shí)驗(yàn)方法[0071]適應(yīng)期：在未給藥之前，移去CPP箱中的隔板，使大將大鼠放入CPP箱中任其自由活動，連續(xù)適應(yīng)3天，1次/天，時(shí)間15min,記錄每只大鼠在黑箱與白箱中的平均停留時(shí)間，確定大鼠的天然偏愛側(cè)，并選擇非天然偏愛側(cè)作為伴藥箱?；奖?mg/kg;A'組和G'組大鼠注射同體積生理鹽水，注射后放入伴藥箱中訓(xùn)練30min,17/8頁7/8頁9只大鼠在黑箱與白箱中的平均停留時(shí)間，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，確認(rèn)大鼠建立了明顯的甲基苯丙胺依賴后再持續(xù)給藥訓(xùn)練2周，給藥方式與訓(xùn)練期相同，并于給藥2周完成后的次日進(jìn)行測試，測試時(shí)間15min,記錄每只大鼠在黑箱與白箱中的平均停留時(shí)間，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，確認(rèn)甲基苯丙胺依賴2周組模型建立成功。[0073](2)含大麻二酚的工業(yè)大麻提取物戒斷干預(yù)給藥酚給藥量分別為100mg/kg、20mg/kg、50mg/kg和100mg/kg),C'組大鼠灌胃同體積橄欖油，1次/天，連續(xù)給藥4周。給藥第3、4周完成后的次日進(jìn)行測試，測試時(shí)間15min,記錄每只大鼠在黑箱與白箱中的平均停留時(shí)間，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。[0075](3)血清生化指標(biāo)檢測[0076]各組大鼠隨機(jī)抽取6只乙醚麻醉后，靜脈采血2mL于采血管中，3500rmp離心5min,取上清液于日立杯中，置于全自動生化分析儀(德國羅氏診斷有限公司)中進(jìn)行檢測，檢測[0078]結(jié)果用Prism5(GraphPadSoftware)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，大鼠CPP實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)和方差分析；血清生化值采用t檢驗(yàn)。[0079]實(shí)驗(yàn)結(jié)果[0080](1)含大麻二酚的工業(yè)大麻提取物對甲基苯丙胺依賴大鼠條件位置偏愛的影響：[0081]表2大鼠在各箱平均停留時(shí)間[0082]組別平均停留時(shí)間(s)C組(3周)243.20±70.21D'組(3周)246.70±85.70E'組(3周)256.60±45.34F'組(3周)304.15±70.21C'組(4周)222.00±45.03D'組(4周)213.60±51.42E'組(4周)202.77±78.69F'組(4周)55.80±45.03##[0083]大鼠在伴藥箱的平均停留時(shí)間(s)用mean±SEM表示(n=6)。Unpairetest,***:P<0.001:B'組與A'組相比較；大鼠在伴藥箱的平均停留時(shí)間(s)用mean±SEM表示