第17章抗帕金森病藥與治療阿爾茨海默病藥教學(xué)目的與要求掌握左旋多巴的作用、用途和不良反應(yīng)；熟悉苯海索治療帕金森病的作用；了解其他擬多巴胺類藥治療帕金森病的作用。教學(xué)內(nèi)容帕金森病的癥狀及藥物分類。擬多巴胺類藥左旋多巴的作用、用途和不良反應(yīng)。卡比多巴、司來吉蘭、金剛烷胺、溴隱亭治療帕金森病的作用。中樞性抗膽堿藥苯海索治療帕金森病的作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性變性疾病分類：帕金森?。≒D）、阿爾茨海默病（AD）、亨廷頓?。℉D）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）。機(jī)制1.神經(jīng)興奮毒性假說：谷氨酸-NMDA、AMPA、代謝型谷氨酸受體，鈣內(nèi)流2.神經(jīng)細(xì)胞凋亡，Caspase家族3.氧自由基與氧化應(yīng)激中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病：對癥治療最有效：帕金森病其他：療效滿意度極低病變部位及發(fā)病機(jī)制基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死

DA（5—HT、GABA）維持機(jī)體正常運(yùn)動功能錐體外系相互調(diào)節(jié)、動態(tài)平衡→DA↓ACh↑錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）DA↑ACh↓不自主運(yùn)動，手足徐動癥、舞蹈病ACh（—）（+）抗帕金森病藥的分類擬多巴胺藥和膽堿受體阻斷藥一、擬多巴胺藥分類多巴胺前體藥物：左旋多巴多巴胺受體激動劑：溴隱亭左旋多巴的增效藥：卡比多巴促多巴胺釋放藥：金剛烷胺㈠多巴胺前體藥物：左旋多巴(L-DOPA)體內(nèi)過程：口服，胃排空延緩和胃酸增加可降低生物利用度。僅1%進(jìn)入CNS。L-DA在外周形成多巴胺，不易通過血腦屏障。引起不良反應(yīng)：惡心、嘔吐經(jīng)尿排泄。藥理作用及應(yīng)用：最有效的單用的藥物治療帕金森?。褐饕糜谥委熍两鹕C合征，對吩噻嗪類抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效.作用特點：①對輕癥、較年輕患者療效較好，對重癥、年老衰弱患者療效較差；②80%患者可獲較好的療效；早期改善肌肉僵直和運(yùn)動遲緩效果較好，對肌肉震顫癥狀效果較差；對癡呆不明顯;③起效慢，2—3周改善，1-6月療效最強(qiáng)。隨著用藥時間的延長，療效逐漸下降，3-5年后不顯著。復(fù)合制劑：卡比多巴25mg+左旋多巴100mg片劑不良反應(yīng)⑴早期反應(yīng)①胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐；80%，其他腹脹、腹痛、腹瀉等，DA直接刺激胃腸道和興奮延腦嘔吐中樞的D2受體所致。應(yīng)用氨基酸脫羧酶抑制劑和D2阻斷劑多潘立酮，飯后服減輕②體位性低血壓和心動過速：30%，DA激動DA1受體和β受體所致。合用非特異性單胺氧化酶抑制劑易發(fā)生，但司來吉蘭可合用。⑵長期反應(yīng)①運(yùn)動過多癥、異動癥：服用2年后90%，出現(xiàn)手足、軀體、舌的不自主運(yùn)動。②癥狀波動：“開-關(guān)現(xiàn)象”，“劑末”現(xiàn)象，通過調(diào)整用藥方案來避免。3-5年后，40%-80%劑末現(xiàn)象：每劑只能改善運(yùn)動能力1-2小時，很快返回；用藥后期有病情波動呈開關(guān)現(xiàn)象，關(guān)期無效，開期有動作，但呈殘廢性運(yùn)動困難。③精神癥狀：幻想、幻視、意識不清、抑郁癥，10%-15%，最有效氯氮平、喹迪平治療.用藥護(hù)理要點1.藥物相互作用VitB6、非選擇性MAOI如苯乙肼、抗精神病藥吩噻嗪類、丁酰苯類、抗抑郁藥和利血平、擬腎上腺素藥、加強(qiáng)副作用；外周脫羧酶抑制藥。2.安全性評價3.給藥方案（1）治療PD:從0.5-1g/d開始，每隔2-4d遞增0.25-0.75g，通常有效量2-5g/d，小于8g/d。（2）治療肝昏迷：0.3-0.4g/d，加入Gs500ml中，完全清醒后減至0.2g/d，1-2d后停藥。㈡左旋多巴的增效藥1、氨基酸脫羧酶AADC抑制劑卡比多巴⑴不通過血腦屏障，能抑制多巴脫羧酶，防止左旋多巴在外周轉(zhuǎn)變?yōu)镈A；⑵單用無效，與左旋多巴合用（復(fù)方心寧美控釋劑）優(yōu)點如下：①外周的DA產(chǎn)生減少；②使左旋多巴用量減少75%；不良反應(yīng)減輕，作用不受維生素B6干擾。2、選擇性MAO抑制劑：單胺氧化酶MAO：A型，腸道；B型，黑質(zhì)-紋狀體司來吉蘭，丙炔苯丙胺迅速通過血腦屏障，低劑量﹤10mg/d，選擇性抑制MAO-B型，不抑制A型，作用溫和,合用L-DOPA大劑量﹥10mg/d，也抑制MAO的A型，避免神經(jīng)保護(hù)劑，聯(lián)用vitE代謝產(chǎn)物苯丙胺和甲基苯丙胺的副作用如焦慮、失眠、幻覺3、COMT抑制劑硝替卡朋：不易通過血腦屏障，外周COMT抑制劑托卡朋：中樞和外周COMT抑制劑，主要肝毒性，其他無效的患者恩他卡朋：外周COMT抑制劑㈢多巴胺受體激動藥溴隱亭：D2強(qiáng)激動，D1部分拮抗，外周多巴胺受體、α較弱激動小劑量選擇性作用垂體D2受體，抑制催乳素和生長素分泌，治療泌乳閉經(jīng)綜合癥和巨人癥；增大劑量激動黑質(zhì)-紋狀體D2受體，合用左旋多巴，口服，小劑量開始，對晚期，對有開關(guān)現(xiàn)象特別有效不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、直立型低血壓、心律失常、運(yùn)動障礙、意識模糊，精神癥狀更嚴(yán)重如幻覺、精神錯亂，長期出現(xiàn)無痛手指血管痙攣㈣促多巴胺釋放藥金剛烷胺⑴抗帕金森病的機(jī)制可能是促進(jìn)L-DOPA進(jìn)入血腦屏障，促進(jìn)DA的合成、釋放、抑制DA的再攝取，以及較弱的直接激動DA-R；⑵療效：作用最溫和，左旋多巴＞金剛烷胺＞抗膽堿藥，緩解肌肉強(qiáng)直、震顫、運(yùn)動障礙較強(qiáng)；⑶顯效快（數(shù)天），維持時間短（6-8周），與左旋多巴合用有協(xié)同作用，佐劑；⑷不良反應(yīng)輕，但與抗膽堿藥合用可增高不良反應(yīng)的發(fā)生率。(5)藥療監(jiān)護(hù)須知①囑避免睡前服藥,以免精神不安、失眠。②長期用藥密切觀察,若下肢發(fā)生網(wǎng)狀青斑,紅斑時應(yīng)抬高患肢,并及時報告,停藥后可消失。③防止發(fā)生直立性低血壓,囑由臥位站起時應(yīng)動作緩慢。④若有心悸、眩暈等癥狀時,應(yīng)立即平臥。二、中樞抗膽堿藥苯海索(安坦)1.中樞抗膽堿作用;抗震顫療效較好，改善僵直但運(yùn)動遲緩無效;早期療效較好，晚期較差；療效不如左旋多巴，可合用；2.對抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效；3.作用溫和，早期作為左旋多巴的佐劑，對PD療效不明顯，副作用多，現(xiàn)已少用。4.禁用于青光眼、前列腺肥大等，加深癡呆癥。不良反應(yīng)較阿托品小。第二節(jié)治療阿爾茨海默病老年性癡呆可分為原發(fā)性癡呆或阿爾茨海默（AD）、血管性癡呆（VD）和二者混合性癡呆。AD是一種進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力等的喪失，視力、運(yùn)動能力不受影響病理變化：腦組織萎縮，特別海馬、前腦基底部；特征性病變:細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積（Aβ1-40、Aβ1-42)和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（Tau-蛋白)發(fā)病機(jī)制不清楚功能基礎(chǔ)：膽緘能神經(jīng)興奮傳遞障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿受體變性，神經(jīng)元數(shù)目減少。他克林（tacrine）

口服或注射，脂溶性大，易通過血腦屏障1.可逆性抑制膽堿酯酶；2.激動M、N,促進(jìn)乙酰膽堿的釋放；3.增加大腦皮質(zhì)和海馬的N受體密度；4.抑制單胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的攝取，促進(jìn)釋放，增加NMDA和5-HT5.促進(jìn)葡萄糖利用一、膽堿酯酶抑制藥腦發(fā)育不全、智力愚鈍的患者，其血中5-HT含量較低。NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸。(+)NMDA受體，LTP增強(qiáng)，認(rèn)知能力增強(qiáng)，記憶能力增強(qiáng)臨床應(yīng)用：第一個，目前最有效的藥物。與卵磷脂合用增效治療阿爾茨海默病。不良反應(yīng)：限制了應(yīng)用肝毒性，最常見25%，中止治療的主要原因胃腸道反應(yīng)1/3：胃腸痙攣