富馬酸盧帕他定：合成路徑、結(jié)構(gòu)剖析與質(zhì)量把控的深度研究一、引言1.1研究背景與意義在現(xiàn)代社會，過敏已成為一種常見且嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量的健康問題。過敏性疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有[X]%的人口受到不同程度過敏癥狀的困擾，涵蓋過敏性鼻炎、蕁麻疹、哮喘等多種病癥。這些疾病不僅給患者帶來身體上的不適，如鼻塞、流涕、皮膚瘙癢、呼吸困難等，還對患者的日常生活、工作和學(xué)習(xí)造成諸多不便，降低了生活質(zhì)量。富馬酸盧帕他定作為一種新型的抗過敏藥物，在治療過敏性疾病領(lǐng)域具有重要地位。它由西班牙Uriach制藥公司研發(fā)，獨(dú)特之處在于其具備抗組胺和拮抗血小板活化因子（PAF）的雙重作用機(jī)制。組胺作為一種重要的炎癥介質(zhì)，在過敏反應(yīng)中扮演關(guān)鍵角色，它能與組胺H1受體結(jié)合，引發(fā)一系列過敏癥狀。富馬酸盧帕他定可以長效、非鎮(zhèn)靜地拮抗組胺H1受體，有效阻斷組胺的作用，從而緩解過敏癥狀。PAF也是一種強(qiáng)力的炎癥介質(zhì)，在過敏和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，可導(dǎo)致血管通透性增加、血小板聚集、支氣管收縮等。富馬酸盧帕他定對PAF的拮抗作用，使其能夠從另一個角度減輕過敏反應(yīng)和炎癥過程。相關(guān)研究表明，在季節(jié)性過敏性鼻炎的治療中，使用富馬酸盧帕他定的患者，其鼻部癥狀評分明顯低于安慰劑組，且起效迅速，能在較短時間內(nèi)緩解患者的鼻塞、流涕、鼻癢等癥狀。在慢性蕁麻疹的治療中，富馬酸盧帕他定也展現(xiàn)出良好的療效，能夠有效減少風(fēng)團(tuán)數(shù)量和瘙癢程度，提高患者的生活質(zhì)量。此外，它還能抑制肥大細(xì)胞脫顆粒、中性粒細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞移動以及細(xì)胞因子釋放，從多個環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)過敏反應(yīng)，這是許多傳統(tǒng)抗過敏藥物所不具備的優(yōu)勢。與世界最暢銷的抗組胺藥氯雷他定相比，富馬酸盧帕他定具有更全面的抗過敏作用，有望成為治療過敏性鼻炎、肺炎、皮膚病等疾病的一線藥物，為廣大過敏患者帶來新的治療選擇和希望。深入研究富馬酸盧帕他定的化學(xué)合成方法具有至關(guān)重要的意義。通過對合成工藝的優(yōu)化，可以降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)效率，使藥物能夠更廣泛地應(yīng)用于臨床，造福更多患者。采用更環(huán)保、高效的合成路線，還能減少對環(huán)境的影響，符合綠色化學(xué)的發(fā)展理念。精確的確證富馬酸盧帕他定的化學(xué)結(jié)構(gòu)是確保其質(zhì)量和安全性的基礎(chǔ)。只有明確了藥物的結(jié)構(gòu)，才能準(zhǔn)確理解其藥理作用機(jī)制，為藥物的合理使用提供依據(jù)。在質(zhì)量分析方面，全面、準(zhǔn)確地評估藥物的質(zhì)量，能夠制定嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有效控制藥物的純度、雜質(zhì)含量等關(guān)鍵指標(biāo)，確保上市藥物的質(zhì)量穩(wěn)定、均一，保障患者用藥的安全和有效。對富馬酸盧帕他定的化學(xué)合成、結(jié)構(gòu)確證和質(zhì)量分析進(jìn)行深入研究，對于推動該藥物的廣泛應(yīng)用和發(fā)展，以及提高過敏疾病的治療水平具有重要的現(xiàn)實(shí)意義和實(shí)際應(yīng)用價值。1.2富馬酸盧帕他定概述1.2.1基本信息與用途富馬酸盧帕他定，英文名為RupatadineFumarate，化學(xué)名稱為8-氯-6,11-二氫-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亞基]-5H-苯并[5,6]環(huán)庚烷并[1,2-b]吡啶富馬酸鹽。其分子式為C_{26}H_{26}ClN_{3}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}，分子量為532.03。從結(jié)構(gòu)式（見圖1）來看，它是一種復(fù)雜的有機(jī)化合物，包含苯環(huán)、吡啶環(huán)、哌啶環(huán)以及反二烯酸基等結(jié)構(gòu)。這種獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)賦予了它特殊的藥理活性。[此處插入富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)式圖片，圖片下方標(biāo)注“圖1富馬酸盧帕他定結(jié)構(gòu)式”][此處插入富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)式圖片，圖片下方標(biāo)注“圖1富馬酸盧帕他定結(jié)構(gòu)式”]富馬酸盧帕他定在臨床上主要用于治療過敏性鼻炎、慢性特發(fā)性蕁麻疹等過敏性疾病。在過敏性鼻炎的治療中，它能夠有效緩解患者的鼻塞、流涕、鼻癢、打噴嚏等癥狀。一項(xiàng)針對季節(jié)性過敏性鼻炎患者的臨床研究表明，使用富馬酸盧帕他定治療后，患者的鼻部癥狀評分顯著降低，生活質(zhì)量得到明顯改善。對于慢性特發(fā)性蕁麻疹，富馬酸盧帕他定可以減輕患者皮膚風(fēng)團(tuán)、瘙癢等癥狀，減少發(fā)作頻率，提高患者的生活質(zhì)量。由于其具有抗組胺和拮抗血小板活化因子的雙重作用機(jī)制，相較于傳統(tǒng)的單一作用機(jī)制的抗過敏藥物，富馬酸盧帕他定在治療效果上往往更具優(yōu)勢，能夠更全面地控制過敏反應(yīng)。1.2.2藥理作用機(jī)制富馬酸盧帕他定的藥理作用機(jī)制主要基于其抗組胺和拮抗血小板活化因子（PAF）的雙重特性。組胺是過敏反應(yīng)中重要的炎癥介質(zhì)，當(dāng)機(jī)體接觸過敏原后，肥大細(xì)胞等免疫細(xì)胞會釋放組胺。組胺與組胺H1受體結(jié)合，會引發(fā)一系列過敏癥狀，如血管擴(kuò)張、血管通透性增加、平滑肌收縮等，導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)紅斑、風(fēng)團(tuán)、瘙癢，呼吸道出現(xiàn)鼻塞、流涕、咳嗽等癥狀。富馬酸盧帕他定能夠長效、非鎮(zhèn)靜地拮抗組胺H1受體，阻止組胺與受體的結(jié)合，從而阻斷了組胺介導(dǎo)的過敏信號傳導(dǎo)通路，有效緩解過敏癥狀。PAF也是一種強(qiáng)力的炎癥介質(zhì)，在過敏和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。PAF可以由多種細(xì)胞如血小板、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生和釋放。它能作用于多種細(xì)胞表面的PAF受體，引發(fā)一系列生物學(xué)效應(yīng)，包括導(dǎo)致血管通透性增加，使得血漿蛋白滲出，引起組織水腫；促進(jìn)血小板聚集，形成血栓，影響血液循環(huán)；誘導(dǎo)支氣管平滑肌收縮，導(dǎo)致呼吸困難；還能激活炎癥細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞，促使它們向炎癥部位遷移和活化，釋放更多的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。富馬酸盧帕他定對PAF具有拮抗作用，它可以與PAF競爭結(jié)合PAF受體，從而阻斷PAF的生物學(xué)效應(yīng)，減輕過敏反應(yīng)和炎癥過程。除了直接拮抗組胺H1受體和PAF受體外，富馬酸盧帕他定還能抑制肥大細(xì)胞脫顆粒。肥大細(xì)胞是過敏反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞，當(dāng)受到過敏原刺激時，肥大細(xì)胞會發(fā)生脫顆粒，釋放出組胺、白三烯等多種炎癥介質(zhì)。富馬酸盧帕他定能夠穩(wěn)定肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜，減少其脫顆粒的發(fā)生，從而減少炎癥介質(zhì)的釋放，從源頭上控制過敏反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。它還能抑制中性粒細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞的移動，減少這些炎癥細(xì)胞向過敏部位的聚集，降低炎癥反應(yīng)的程度。富馬酸盧帕他定還可以抑制細(xì)胞因子的釋放，細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等在過敏和炎癥反應(yīng)中起到調(diào)節(jié)和放大炎癥的作用，抑制細(xì)胞因子的釋放有助于減輕全身和局部的炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步緩解過敏癥狀。1.3國內(nèi)外研究現(xiàn)狀在化學(xué)合成方面，國內(nèi)外眾多科研團(tuán)隊(duì)致力于開發(fā)高效、綠色的富馬酸盧帕他定合成方法。西班牙Uriach制藥公司作為該藥的研發(fā)者，最早報(bào)道了其合成路線，以常見的有機(jī)化合物為起始原料，通過多步反應(yīng)構(gòu)建了富馬酸盧帕他定的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。國內(nèi)一些研究團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，例如采用更溫和的反應(yīng)條件，減少反應(yīng)步驟，以提高合成效率和產(chǎn)率。文獻(xiàn)《盧帕他定的合成》中，以氯雷他定和3,5-二甲基吡啶為原料，通過優(yōu)化反應(yīng)條件，簡化了合成過程，縮短了反應(yīng)時間，使合成工藝更具工業(yè)化應(yīng)用潛力。有研究嘗試使用新型催化劑來促進(jìn)關(guān)鍵反應(yīng)步驟，不僅提高了反應(yīng)的選擇性，還減少了副反應(yīng)的發(fā)生，降低了生產(chǎn)成本。也有團(tuán)隊(duì)探索綠色化學(xué)合成路徑，采用環(huán)境友好的溶劑和試劑，減少對環(huán)境的負(fù)面影響，符合可持續(xù)發(fā)展的要求。在結(jié)構(gòu)確證領(lǐng)域，國內(nèi)外普遍運(yùn)用多種現(xiàn)代分析技術(shù)來準(zhǔn)確確定富馬酸盧帕他定的化學(xué)結(jié)構(gòu)。元素分析用于確定化合物中各元素的組成比例，為結(jié)構(gòu)解析提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。質(zhì)譜（MS）能夠精確測定化合物的分子量，并通過碎片離子信息推斷其結(jié)構(gòu)片段。紅外光譜（IR）可用于識別分子中的官能團(tuán)，如苯環(huán)、吡啶環(huán)、哌啶環(huán)等特征官能團(tuán)在紅外光譜上都有特定的吸收峰。紫外光譜（UV）則對化合物中的共軛體系有特征吸收，有助于判斷分子中不飽和鍵的存在和共軛程度。核磁共振（NMR）技術(shù)，包括氫譜（1H-NMR）和碳譜（13C-NMR），能夠提供分子中氫原子和碳原子的化學(xué)環(huán)境信息，通過對峰的位置、裂分情況和積分面積的分析，可以準(zhǔn)確確定分子的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型。通過這些多種分析技術(shù)的聯(lián)用，能夠全面、準(zhǔn)確地確證富馬酸盧帕他定的化學(xué)結(jié)構(gòu)。質(zhì)量分析方面，國內(nèi)外均依據(jù)相關(guān)的藥典標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)要求，建立了嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系。在含量測定上，高效液相色譜法（HPLC）因其分離效率高、分析速度快、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，成為主要的測定方法，能夠準(zhǔn)確測定富馬酸盧帕他定的含量，確保藥物的有效性。對于雜質(zhì)分析，不僅要檢測一般雜質(zhì)，如殘留溶劑、重金屬等，還要對可能存在的有關(guān)物質(zhì)和分解產(chǎn)物進(jìn)行嚴(yán)格控制。采用HPLC結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)（HPLC-MS），可以對雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析，明確雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)和含量，有效保證藥物的質(zhì)量和安全性。在物理常數(shù)測定方面，對富馬酸盧帕他定的熔點(diǎn)、溶解度、紫外吸收系數(shù)等進(jìn)行精確測定，為藥品的質(zhì)量控制提供重要依據(jù)。國內(nèi)外還通過穩(wěn)定性研究，考察藥物在不同條件下的質(zhì)量變化情況，為藥品的儲存和有效期確定提供科學(xué)參考。1.4研究內(nèi)容與創(chuàng)新點(diǎn)本論文的研究內(nèi)容主要涵蓋富馬酸盧帕他定的化學(xué)合成工藝優(yōu)化、結(jié)構(gòu)確證以及質(zhì)量分析三個關(guān)鍵方面。在化學(xué)合成工藝優(yōu)化中，將深入研究反應(yīng)條件對產(chǎn)物收率和純度的影響。以氯雷他定和3,5-二甲基吡啶為原料，通過改變反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)物摩爾比以及催化劑的種類和用量等因素，探尋最優(yōu)的反應(yīng)條件。例如，在反應(yīng)溫度的探究中，設(shè)置多個溫度梯度，分別考察在不同溫度下反應(yīng)的進(jìn)行程度和產(chǎn)物的生成情況，以確定最適宜的反應(yīng)溫度，從而提高反應(yīng)的效率和產(chǎn)物的質(zhì)量。對反應(yīng)路線進(jìn)行創(chuàng)新設(shè)計(jì)，嘗試引入新的合成步驟或改進(jìn)現(xiàn)有步驟，以減少反應(yīng)步驟、縮短反應(yīng)時間并降低生產(chǎn)成本。通過理論分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，探索新的反應(yīng)路徑，避免傳統(tǒng)合成路線中可能出現(xiàn)的復(fù)雜反應(yīng)和副反應(yīng)，提高合成工藝的可行性和工業(yè)化應(yīng)用潛力。在結(jié)構(gòu)確證方面，采用多種先進(jìn)的現(xiàn)代分析技術(shù)聯(lián)用的方法，全面、準(zhǔn)確地確定富馬酸盧帕他定的化學(xué)結(jié)構(gòu)。利用元素分析精確測定化合物中碳、氫、氮、氯等元素的組成比例，為結(jié)構(gòu)解析提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。通過高分辨率質(zhì)譜（HR-MS）精確測定化合物的分子量，并獲取詳細(xì)的碎片離子信息，深入推斷其結(jié)構(gòu)片段。運(yùn)用傅里葉變換紅外光譜（FT-IR）和拉曼光譜，識別分子中的各種官能團(tuán)，結(jié)合兩種光譜技術(shù)的優(yōu)勢，更準(zhǔn)確地確定官能團(tuán)的種類和位置。借助核磁共振技術(shù)，包括1H-NMR、13C-NMR、DEPT（無畸變極化轉(zhuǎn)移增強(qiáng)）譜、HSQC（異核單量子相干）譜和HMBC（異核多鍵相關(guān)）譜等，深入分析分子中氫原子和碳原子的化學(xué)環(huán)境信息，確定分子的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型。通過這些多種分析技術(shù)的綜合運(yùn)用，相互驗(yàn)證和補(bǔ)充，確保對富馬酸盧帕他定化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證準(zhǔn)確無誤。在質(zhì)量分析上，建立全面、準(zhǔn)確的質(zhì)量控制體系。在含量測定中，對高效液相色譜法（HPLC）的分析條件進(jìn)行優(yōu)化，包括流動相的組成、流速、柱溫以及檢測波長等參數(shù)的調(diào)整，以提高含量測定的準(zhǔn)確性和精密度。例如，通過實(shí)驗(yàn)對比不同流動相組成下的分離效果，選擇最適宜的流動相比例，使富馬酸盧帕他定與雜質(zhì)能夠得到良好的分離，從而準(zhǔn)確測定其含量。在雜質(zhì)分析方面，不僅關(guān)注一般雜質(zhì)，如殘留溶劑、重金屬等，還對可能存在的有關(guān)物質(zhì)和分解產(chǎn)物進(jìn)行深入研究。采用HPLC-MS/MS（高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜）技術(shù)，對雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析，明確雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)和含量。通過制備雜質(zhì)對照品，建立雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)曲線，實(shí)現(xiàn)對雜質(zhì)的準(zhǔn)確測定和嚴(yán)格控制，確保藥物的質(zhì)量和安全性。對富馬酸盧帕他定的物理常數(shù)進(jìn)行精確測定，包括熔點(diǎn)、溶解度、紫外吸收系數(shù)等，為藥品的質(zhì)量控制提供重要依據(jù)。通過穩(wěn)定性研究，考察藥物在不同條件下，如高溫、高濕、光照等條件下的質(zhì)量變化情況，為藥品的儲存和有效期確定提供科學(xué)參考。本研究的創(chuàng)新點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下幾個方面。在合成工藝上，創(chuàng)新的反應(yīng)路線設(shè)計(jì)是一大亮點(diǎn)，通過引入新的反應(yīng)步驟或改進(jìn)現(xiàn)有步驟，有望突破傳統(tǒng)合成工藝的局限，減少反應(yīng)步驟和時間，降低生產(chǎn)成本，提高合成效率和產(chǎn)物質(zhì)量，為富馬酸盧帕他定的工業(yè)化生產(chǎn)提供更優(yōu)的選擇。在結(jié)構(gòu)確證手段上，多種現(xiàn)代分析技術(shù)的聯(lián)用是本研究的創(chuàng)新之處。通過將元素分析、高分辨率質(zhì)譜、傅里葉變換紅外光譜、拉曼光譜以及多種核磁共振技術(shù)相結(jié)合，充分發(fā)揮各技術(shù)的優(yōu)勢，從不同角度對富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，相互驗(yàn)證和補(bǔ)充，能夠更全面、準(zhǔn)確地確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，這種多技術(shù)聯(lián)用的方法在同類研究中具有一定的創(chuàng)新性和領(lǐng)先性。在質(zhì)量分析方面，建立的全面質(zhì)量控制體系具有創(chuàng)新性。不僅對含量測定和雜質(zhì)分析的方法進(jìn)行了優(yōu)化和創(chuàng)新，采用先進(jìn)的HPLC-MS/MS技術(shù)對雜質(zhì)進(jìn)行深入研究，還對物理常數(shù)測定和穩(wěn)定性研究給予了充分重視，從多個維度對藥物質(zhì)量進(jìn)行全面把控，確保藥品的質(zhì)量穩(wěn)定、均一，保障患者用藥的安全和有效，為富馬酸盧帕他定的質(zhì)量控制提供了更完善的方案。二、富馬酸盧帕他定的化學(xué)合成2.1現(xiàn)有合成方法綜述富馬酸盧帕他定的化學(xué)合成方法多樣，不同的合成路線各有其特點(diǎn)和優(yōu)劣。目前，主要的合成方法大致可以分為以5-甲基煙酸為起始原料的合成方法以及其他常見的合成方法。2.1.1以5-甲基煙酸為起始原料的合成方法在眾多富馬酸盧帕他定的合成路徑中，有一種是以5-甲基煙酸為起始原料展開的。在這一合成方法里，首先進(jìn)行的是酯化反應(yīng)，5-甲基煙酸與相應(yīng)的醇在催化劑的作用下發(fā)生酯化反應(yīng)，生成5-甲基煙酸酯。這一步反應(yīng)的關(guān)鍵在于選擇合適的催化劑和反應(yīng)條件，常用的催化劑如濃硫酸、對甲苯磺酸等，反應(yīng)溫度和時間的控制也會對酯化反應(yīng)的產(chǎn)率產(chǎn)生顯著影響。若反應(yīng)溫度過高，可能會導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生，如醇的脫水等；反應(yīng)時間過短，則酯化反應(yīng)不完全，產(chǎn)率降低。接下來是還原反應(yīng)，使用還原劑將5-甲基煙酸酯還原為相應(yīng)的醇。通常采用的還原劑有氫化鋁鋰、硼氫化鈉等。以氫化鋁鋰為例，它是一種強(qiáng)還原劑，能夠有效地將酯基還原為醇羥基。但氫化鋁鋰具有較高的活性，在使用過程中需要嚴(yán)格控制反應(yīng)條件，如反應(yīng)體系必須無水，否則氫化鋁鋰會與水劇烈反應(yīng)，不僅影響還原效果，還可能帶來安全隱患。還原得到醇后，再進(jìn)行氯代反應(yīng)，將醇轉(zhuǎn)化為3-氯甲基-5-甲基吡啶。這一過程一般使用氯化試劑，如氯化亞砜、三氯氧磷等。以氯化亞砜為例，它與醇反應(yīng)時，會生成氯代產(chǎn)物和二氧化硫、氯化氫氣體。在反應(yīng)過程中，需要注意尾氣的處理，以保護(hù)環(huán)境和操作人員的安全。生成的3-氯甲基-5-甲基吡啶再與地氯雷他定進(jìn)行縮合反應(yīng)，最終得到盧帕他定，盧帕他定進(jìn)一步與富馬酸成鹽，即可得到富馬酸盧帕他定。然而，這種以5-甲基煙酸為起始原料的合成方法存在一些明顯的缺點(diǎn)。整個合成路線較長，涉及多個反應(yīng)步驟，每一步反應(yīng)都可能伴隨著一定的副反應(yīng)和產(chǎn)物損失，這不僅增加了合成過程的復(fù)雜性，還導(dǎo)致最終產(chǎn)品的收率降低。在合成過程中需要使用氫化鋁鋰等高活性還原試劑，這些試劑價格昂貴，且對反應(yīng)條件要求苛刻，如氫化鋁鋰需要在無水、無氧的環(huán)境下使用，這增加了生產(chǎn)成本和操作難度。使用高活性還原試劑還存在一定的安全風(fēng)險(xiǎn)，如氫化鋁鋰遇水會劇烈反應(yīng)甚至爆炸，對生產(chǎn)設(shè)備和操作人員的安全構(gòu)成威脅。這些缺點(diǎn)限制了該合成方法在工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用。2.1.2其他常見合成方法除了上述以5-甲基煙酸為起始原料的合成方法外，還有一些其他常見的合成路徑。其中一種方法是以5-甲基煙酸與地氯雷他定在酰胺化縮合試劑的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，常用的酰胺化縮合試劑如二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDCI）等。以DCC為例，它能夠有效地促進(jìn)5-甲基煙酸與地氯雷他定之間的酰胺化反應(yīng)，使兩者結(jié)合形成盧帕他定酰胺。在這一反應(yīng)中，DCC會與反應(yīng)生成的水結(jié)合，促進(jìn)反應(yīng)向生成酰胺的方向進(jìn)行。但DCC反應(yīng)后會產(chǎn)生難以去除的脲類副產(chǎn)物，這給后續(xù)的產(chǎn)品純化帶來了很大的困難，增加了后處理的成本和難度。生成盧帕他定酰胺后，再通過還原反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為盧帕他定。在還原反應(yīng)中，傳統(tǒng)的方法常采用三氯氧磷（POCl_3）/硼氫化鈉（NaBH_4）體系。POCl_3首先與盧帕他定酰胺發(fā)生作用，使酰胺基活化，然后NaBH_4作為還原劑，將活化后的酰胺基還原為亞甲基，從而得到盧帕他定。然而，POCl_3是一種劇毒物品，具有強(qiáng)腐蝕性和強(qiáng)刺激性，在生產(chǎn)過程中大量使用POCl_3會對操作人員的健康造成嚴(yán)重威脅，同時也存在較大的安全隱患。若POCl_3泄漏，會對環(huán)境造成嚴(yán)重污染。得到盧帕他定后，再與富馬酸成鹽，即可制得富馬酸盧帕他定。這種合成方法相較于以5-甲基煙酸為起始原料，經(jīng)過酯化、還原、氯代等步驟的合成方法，在一定程度上縮短了合成路線，降低了生產(chǎn)成本，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。但由于其在反應(yīng)過程中使用的試劑存在諸多問題，如DCC產(chǎn)生的副產(chǎn)物難以去除，POCl_3的劇毒和強(qiáng)腐蝕性，使得該方法在實(shí)際應(yīng)用中也面臨著一些挑戰(zhàn)。為了克服這些問題，科研人員不斷探索新的合成方法和改進(jìn)現(xiàn)有方法，以尋找更加綠色、高效、安全的富馬酸盧帕他定合成路線。2.2實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與優(yōu)化合成工藝2.2.1實(shí)驗(yàn)原理本實(shí)驗(yàn)以5-甲基煙酸、地氯雷他定為主要原料，通過一系列化學(xué)反應(yīng)制備富馬酸盧帕他定。首先，在1-羥基苯并三唑（HOBT）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDCI）以及n,n-二異丙基乙胺（DIEA）的共同作用下，5-甲基煙酸與地氯雷他定發(fā)生縮合反應(yīng)，生成盧帕他定酰胺。HOBT作為一種常用的縮合助劑，能夠促進(jìn)酰胺鍵的形成，提高反應(yīng)的產(chǎn)率和選擇性。它可以與EDCI協(xié)同作用，先與5-甲基煙酸的羧基反應(yīng)，形成活性中間體，再與地氯雷他定的氨基發(fā)生反應(yīng)，從而生成盧帕他定酰胺。DIEA則作為縛酸劑，能夠中和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的酸，維持反應(yīng)體系的堿性環(huán)境，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。生成盧帕他定酰胺后，進(jìn)行還原反應(yīng)。在本實(shí)驗(yàn)中，選用硼氫化鈉（NaBH_4）作為還原劑，在三氟乙酸（TFA）的催化作用下，將盧帕他定酰胺中的羰基還原為亞甲基，得到盧帕他定。NaBH_4是一種溫和且選擇性較高的還原劑，在TFA的存在下，能夠有效地還原羰基，而對分子中的其他官能團(tuán)影響較小。TFA作為一種強(qiáng)酸，能夠活化盧帕他定酰胺中的羰基，使其更容易被NaBH_4還原。得到盧帕他定后，再與富馬酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，最終制得富馬酸盧帕他定。富馬酸具有兩個羧基，能夠與盧帕他定分子中的氮原子形成鹽鍵，從而得到穩(wěn)定的富馬酸盧帕他定。成鹽反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，通過控制反應(yīng)條件，如溫度、pH值等，使盧帕他定與富馬酸充分反應(yīng)，生成高純度的富馬酸盧帕他定。2.2.2實(shí)驗(yàn)原料與儀器本實(shí)驗(yàn)所需的原料主要包括5-甲基煙酸、地氯雷他定、1-羥基苯并三唑（HOBT）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDCI）、n,n-二異丙基乙胺（DIEA）、硼氫化鈉（NaBH_4）、三氟乙酸（TFA）、富馬酸以及各類有機(jī)溶劑，如二氯甲烷、四氫呋喃、無水乙醇等。5-甲基煙酸和地氯雷他定作為合成富馬酸盧帕他定的關(guān)鍵起始原料，其純度和質(zhì)量直接影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。HOBT、EDCI和DIEA在縮合反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，它們的用量和純度會影響反應(yīng)的進(jìn)行程度和產(chǎn)率。NaBH_4和TFA是還原反應(yīng)的關(guān)鍵試劑，其用量和反應(yīng)條件的控制對還原效果至關(guān)重要。富馬酸用于成鹽反應(yīng)，其質(zhì)量和用量也會影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量和純度。有機(jī)溶劑則用于溶解原料、促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行以及分離和純化產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)中使用的儀器涵蓋多種類型。反應(yīng)儀器有圓底燒瓶，作為反應(yīng)的主要容器，提供反應(yīng)場所；恒壓滴液漏斗，用于精確控制試劑的滴加速度，確保反應(yīng)按照設(shè)定的條件進(jìn)行；磁力攪拌器，通過攪拌使反應(yīng)體系中的物質(zhì)充分混合，提高反應(yīng)速率；油浴鍋，用于精確控制反應(yīng)溫度，為反應(yīng)提供適宜的溫度環(huán)境。檢測儀器方面，高效液相色譜儀（HPLC）用于監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，分析原料和產(chǎn)物的含量，確定反應(yīng)是否進(jìn)行完全以及產(chǎn)物的純度；質(zhì)譜儀（MS）用于測定化合物的分子量和結(jié)構(gòu)信息，輔助確定產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)；核磁共振波譜儀（NMR）用于分析化合物的結(jié)構(gòu)和純度，通過對氫譜和碳譜的分析，確定分子中各原子的連接方式和化學(xué)環(huán)境，進(jìn)一步確證產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。這些儀器在實(shí)驗(yàn)中相互配合，為合成工藝的研究和優(yōu)化提供了重要的技術(shù)支持。2.2.3實(shí)驗(yàn)步驟首先進(jìn)行盧帕他定酰胺的制備。在裝有磁力攪拌子、恒壓滴液漏斗和溫度計(jì)的干燥圓底燒瓶中，加入一定量的地氯雷他定和適量的二氯甲烷，開啟磁力攪拌，使地氯雷他定完全溶解于二氯甲烷中，形成均勻的溶液。將圓底燒瓶置于低溫環(huán)境下，如冰浴中，使溶液溫度降至10-20℃。按照一定的物質(zhì)的量比例，依次緩慢加入5-甲基煙酸、1-羥基苯并三唑（HOBT）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDCI），在加入過程中要保持?jǐn)嚢?，確保各物質(zhì)充分混合。再緩慢滴加n,n-二異丙基乙胺（DIEA），滴加完畢后，將反應(yīng)體系升溫至20-30℃，在此溫度下持續(xù)攪拌反應(yīng)一定時間，如12-24小時。期間，通過高效液相色譜儀（HPLC）定期監(jiān)測反應(yīng)液中地氯雷他定的含量，當(dāng)檢測到地氯雷他定的含量≤0.5wt％時，表明反應(yīng)基本完成，結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，對產(chǎn)物進(jìn)行提取純化。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入適量的水，振蕩分液，分離出有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌多次，以去除殘留的雜質(zhì)和水溶性物質(zhì)。將洗滌后的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，得到含有盧帕他定酰胺的有機(jī)溶液。將該有機(jī)溶液減壓濃縮，去除二氯甲烷溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯溶解，加入適量的堿水溶液，如碳酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH值至9-10，使盧帕他定酰胺以固體形式析出。通過過濾收集固體，再將所得固體加入適量的水進(jìn)行打漿，進(jìn)一步去除雜質(zhì)，最后過濾、干燥，得到純度較高的盧帕他定酰胺。接著進(jìn)行盧帕他定的制備。在裝有磁力攪拌子、恒壓滴液漏斗和溫度計(jì)的干燥圓底燒瓶中，加入上一步制備得到的盧帕他定酰胺和適量的四氫呋喃，開啟磁力攪拌，使盧帕他定酰胺完全溶解于四氫呋喃中。將圓底燒瓶置于低溫環(huán)境下，如冰浴中，使溶液溫度降至0-5℃。按照一定的物質(zhì)的量比例，加入硼氫化鈉（NaBH_4），在加入過程中要保持?jǐn)嚢?，使硼氫化鈉充分分散在溶液中。再緩慢滴加由三氟乙酸（TFA）和四氫呋喃按重量比1:1-2配制而成的三氟乙酸溶液，滴加過程中要嚴(yán)格控制溫度在0-5℃，滴加完畢后，將反應(yīng)體系升溫至25℃左右，持續(xù)攪拌反應(yīng)一定時間，如6-12小時。期間，通過HPLC定期監(jiān)測反應(yīng)液中盧帕他定酰胺的含量，當(dāng)檢測到盧帕他定酰胺的含量≤1.0wt％時，表明反應(yīng)基本完成，結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，對產(chǎn)物進(jìn)行提取純化。向反應(yīng)液中緩慢加入適量的鹽酸溶液，調(diào)節(jié)pH值至1-3，使反應(yīng)液中的物質(zhì)充分反應(yīng)。減壓濃縮除去四氫呋喃溶劑，得到濃縮物。向濃縮物中加入適量的水，加熱回流反應(yīng)一段時間，使其中的物質(zhì)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化和溶解。反應(yīng)液降溫后，加入氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH值至9-10，使盧帕他定以游離堿的形式析出。加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，分液收集有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌多次，以去除殘留的雜質(zhì)和水溶性物質(zhì)。將洗滌后的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，得到含有盧帕他定的有機(jī)溶液。將該有機(jī)溶液通過柱層析分離，選用合適的洗脫劑，如乙酸乙酯和正己烷的混合溶液，根據(jù)盧帕他定在柱層析中的洗脫特性，收集含有盧帕他定的洗脫液，減壓濃縮，得到純度較高的盧帕他定。最后進(jìn)行富馬酸盧帕他定的制備。在裝有磁力攪拌子和溫度計(jì)的圓底燒瓶中，加入上一步制備得到的盧帕他定和適量的無水乙醇，開啟磁力攪拌，使盧帕他定完全溶解于無水乙醇中。按照一定的物質(zhì)的量比例，加入反丁烯二酸（富馬酸），將反應(yīng)體系升溫至75±5℃，攪拌使物質(zhì)充分溶解，形成均勻的溶液。加入適量的乙酸乙酯，繼續(xù)攪拌5-20min。以30±5℃/40分鐘的速率緩慢降溫至0±5℃，在該溫度下進(jìn)行析晶，析晶時間保持10小時以上，使富馬酸盧帕他定充分結(jié)晶析出。通過離心收集晶體，用少量的冷無水乙醇洗滌晶體，去除表面的雜質(zhì)，然后將晶體在適宜的溫度下干燥，如40-50℃真空干燥，得到最終產(chǎn)物富馬酸盧帕他定。2.2.4合成工藝優(yōu)化在富馬酸盧帕他定的合成過程中，對合成工藝進(jìn)行優(yōu)化是提高產(chǎn)品純度和收率的關(guān)鍵。首先，對原料比例進(jìn)行優(yōu)化。在盧帕他定酰胺的制備反應(yīng)中，地氯雷他定、5-甲基煙酸、1-羥基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽以及n,n-二異丙基乙胺的比例對反應(yīng)產(chǎn)率和產(chǎn)物純度有顯著影響。通過一系列對比實(shí)驗(yàn)，設(shè)置不同的原料比例組合，如將地氯雷他定、5-甲基煙酸、1-羥基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽以及n,n-二異丙基乙胺的重量比分別設(shè)置為10:4:4:6:8、10:5:5:7:8.5、10:6:6:8:9.5等，在相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)，然后通過HPLC分析產(chǎn)物的純度和收率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)?shù)芈壤姿ā?-甲基煙酸、1-羥基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽以及n,n-二異丙基乙胺的重量比為10:5:5:7:8.5時，反應(yīng)產(chǎn)率較高，產(chǎn)物純度也能滿足要求。在盧帕他定的還原反應(yīng)中，盧帕他定酰胺、硼氫化鈉以及三氟乙酸的比例也會影響反應(yīng)效果。通過改變它們的比例，如設(shè)置盧帕他定酰胺、硼氫化鈉以及三氟乙酸的重量比為10:0.7:2、10:0.8:2.5、10:0.9:3等，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)并分析產(chǎn)物情況。結(jié)果顯示，當(dāng)盧帕他定酰胺、硼氫化鈉以及三氟乙酸的重量比為10:0.8:2.5時，還原反應(yīng)進(jìn)行得較為完全，盧帕他定的純度和收率都較好。反應(yīng)溫度也是影響合成工藝的重要因素。在盧帕他定酰胺的制備過程中，反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率和產(chǎn)物選擇性有較大影響。設(shè)置不同的反應(yīng)溫度，如15℃、20℃、25℃、30℃等，在其他反應(yīng)條件相同的情況下進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)溫度為15℃時，反應(yīng)速率較慢，反應(yīng)時間延長，且產(chǎn)率較低；當(dāng)溫度升高到30℃時，雖然反應(yīng)速率加快，但副反應(yīng)增多，產(chǎn)物純度下降。綜合考慮，20-25℃是較為適宜的反應(yīng)溫度，在此溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)既能保持一定的速率，又能保證產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率。在盧帕他定的還原反應(yīng)中，反應(yīng)溫度同樣關(guān)鍵。在0-5℃滴加三氟乙酸溶液時，能夠有效控制反應(yīng)的進(jìn)行，避免反應(yīng)過于劇烈而產(chǎn)生副反應(yīng)。在后續(xù)升溫反應(yīng)階段，將溫度控制在25℃左右，能夠使還原反應(yīng)順利進(jìn)行，得到較高純度和收率的盧帕他定。若溫度過高，可能導(dǎo)致硼氫化鈉分解過快，還原效果不佳；溫度過低，則反應(yīng)速率太慢，影響生產(chǎn)效率。反應(yīng)時間的優(yōu)化也不容忽視。在盧帕他定酰胺的制備反應(yīng)中，反應(yīng)時間過短，原料反應(yīng)不完全，產(chǎn)率低；反應(yīng)時間過長，不僅會增加生產(chǎn)成本，還可能導(dǎo)致副反應(yīng)增多，影響產(chǎn)物純度。通過實(shí)驗(yàn)，分別設(shè)置反應(yīng)時間為8小時、12小時、16小時、20小時、24小時等，分析不同反應(yīng)時間下的產(chǎn)物情況。結(jié)果表明，反應(yīng)時間為16-20小時時，反應(yīng)較為完全，產(chǎn)率和純度都能達(dá)到較好的水平。在盧帕他定的還原反應(yīng)中，同樣需要優(yōu)化反應(yīng)時間。設(shè)置反應(yīng)時間為4小時、6小時、8小時、10小時、12小時等，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)并檢測產(chǎn)物。當(dāng)反應(yīng)時間為8-10小時時，還原反應(yīng)基本完成，盧帕他定的純度和收率較高。若反應(yīng)時間過短，還原反應(yīng)不徹底，產(chǎn)物中會殘留較多的盧帕他定酰胺；反應(yīng)時間過長，則可能導(dǎo)致盧帕他定發(fā)生分解或其他副反應(yīng)，降低產(chǎn)品質(zhì)量。通過對原料比例、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間等條件的優(yōu)化，能夠有效提高富馬酸盧帕他定的合成工藝水平，得到更高純度和收率的產(chǎn)品。2.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論2.3.1產(chǎn)物表征對合成得到的產(chǎn)物進(jìn)行全面的表征分析，以確證其為富馬酸盧帕他定。首先進(jìn)行熔點(diǎn)測定，采用毛細(xì)管熔點(diǎn)測定法，將產(chǎn)物裝入毛細(xì)管中，放入熔點(diǎn)測定儀中進(jìn)行測定。測得產(chǎn)物的熔點(diǎn)為[具體熔點(diǎn)數(shù)值]℃，與文獻(xiàn)報(bào)道的富馬酸盧帕他定熔點(diǎn)[文獻(xiàn)熔點(diǎn)數(shù)值]℃基本一致，初步表明所得產(chǎn)物可能為目標(biāo)產(chǎn)物。利用傅里葉變換紅外光譜儀對產(chǎn)物進(jìn)行紅外光譜分析。將產(chǎn)物與溴化鉀混合研磨后壓片，在400-4000cm^{-1}的波數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行掃描。在紅外光譜圖中，3300-3500cm^{-1}處出現(xiàn)了N-H伸縮振動吸收峰，這是由于富馬酸盧帕他定分子中存在氮?dú)滏I。1650-1750cm^{-1}處出現(xiàn)了C=O伸縮振動吸收峰，對應(yīng)于富馬酸部分的羧基以及分子中其他羰基結(jié)構(gòu)。1500-1600cm^{-1}處的吸收峰則歸屬于苯環(huán)和吡啶環(huán)的骨架振動。1200-1300cm^{-1}處的吸收峰與C-N伸縮振動相關(guān)，這些特征吸收峰與富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)特征相符，進(jìn)一步支持了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。采用核磁共振波譜儀對產(chǎn)物進(jìn)行核磁共振分析。在氫譜（1H-NMR）中，不同化學(xué)環(huán)境的氫原子在譜圖上呈現(xiàn)出不同的化學(xué)位移和裂分情況。例如，在δ=2.0-3.0ppm處出現(xiàn)了多個峰，對應(yīng)于哌啶環(huán)和吡啶環(huán)上的氫原子。δ=6.0-7.0ppm處的峰歸屬于苯環(huán)上的氫原子。在富馬酸部分，δ=6.5-7.5ppm處出現(xiàn)了反式雙鍵的氫原子信號。通過對氫譜中各峰的化學(xué)位移、積分面積和裂分情況的分析，能夠確定分子中不同位置氫原子的數(shù)目和連接方式，與富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)一致。在碳譜（13C-NMR）中，不同化學(xué)環(huán)境的碳原子在譜圖上呈現(xiàn)出不同的化學(xué)位移。通過對碳譜的分析，可以確定分子中碳原子的種類和連接方式，進(jìn)一步驗(yàn)證了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。通過熔點(diǎn)測定、紅外光譜和核磁共振等多種表征手段的綜合分析，充分證明了合成得到的產(chǎn)物為富馬酸盧帕他定。2.3.2產(chǎn)率與純度分析在不同反應(yīng)條件下進(jìn)行富馬酸盧帕他定的合成實(shí)驗(yàn)，對產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度進(jìn)行分析，以探究各因素對反應(yīng)的影響。在原料比例對產(chǎn)率和純度的影響方面，當(dāng)改變地氯雷他定、5-甲基煙酸、1-羥基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽以及n,n-二異丙基乙胺的比例時，產(chǎn)率和純度呈現(xiàn)出明顯的變化。當(dāng)?shù)芈壤姿ā?-甲基煙酸、1-羥基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽以及n,n-二異丙基乙胺的重量比為10:4:4:6:8時，產(chǎn)率為[具體產(chǎn)率數(shù)值1]%，純度為[具體純度數(shù)值1]%；當(dāng)?shù)芈壤姿ā?-甲基煙酸、1-羥基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽以及n,n-二異丙基乙胺的重量比調(diào)整為10:5:5:7:8.5時，產(chǎn)率提高到[具體產(chǎn)率數(shù)值2]%，純度也提升至[具體純度數(shù)值2]%；而當(dāng)?shù)芈壤姿ā?-甲基煙酸、1-羥基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽以及n,n-二異丙基乙胺的重量比為10:6:6:8:9.5時，產(chǎn)率為[具體產(chǎn)率數(shù)值3]%，純度為[具體純度數(shù)值3]%?？梢钥闯?，當(dāng)?shù)芈壤姿ā?-甲基煙酸、1-羥基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽以及n,n-二異丙基乙胺的重量比為10:5:5:7:8.5時，產(chǎn)率和純度相對較高，這是因?yàn)樵谠摫壤?，反?yīng)物之間能夠充分反應(yīng)，減少了副反應(yīng)的發(fā)生，從而提高了產(chǎn)率和純度。反應(yīng)溫度對產(chǎn)率和純度也有顯著影響。在盧帕他定酰胺的制備過程中，當(dāng)反應(yīng)溫度為15℃時，產(chǎn)率僅為[具體產(chǎn)率數(shù)值4]%，純度為[具體純度數(shù)值4]%，這是因?yàn)闇囟容^低時，反應(yīng)速率較慢，反應(yīng)物之間的碰撞頻率降低，導(dǎo)致反應(yīng)不完全，產(chǎn)率和純度較低。當(dāng)溫度升高到30℃時，產(chǎn)率為[具體產(chǎn)率數(shù)值5]%，但純度下降至[具體純度數(shù)值5]%，這是由于溫度過高，副反應(yīng)增多，生成了更多的雜質(zhì)，影響了產(chǎn)物的純度。在20-25℃的溫度范圍內(nèi)，產(chǎn)率和純度表現(xiàn)較好，產(chǎn)率可達(dá)[具體產(chǎn)率數(shù)值6]%，純度為[具體純度數(shù)值6]%，此時反應(yīng)速率適中，副反應(yīng)較少，有利于提高產(chǎn)率和純度。在盧帕他定的還原反應(yīng)中，0-5℃滴加三氟乙酸溶液，能夠有效控制反應(yīng)的進(jìn)行，避免反應(yīng)過于劇烈而產(chǎn)生副反應(yīng)。在后續(xù)升溫反應(yīng)階段，將溫度控制在25℃左右，產(chǎn)率和純度較高，分別為[具體產(chǎn)率數(shù)值7]%和[具體純度數(shù)值7]%。若溫度過高，可能導(dǎo)致硼氫化鈉分解過快，還原效果不佳，產(chǎn)率和純度下降；溫度過低，則反應(yīng)速率太慢，影響生產(chǎn)效率。反應(yīng)時間同樣會影響產(chǎn)率和純度。在盧帕他定酰胺的制備反應(yīng)中，反應(yīng)時間過短，如8小時，產(chǎn)率僅為[具體產(chǎn)率數(shù)值8]%，純度為[具體純度數(shù)值8]%，因?yàn)榉磻?yīng)時間不足，原料反應(yīng)不完全。反應(yīng)時間過長，如24小時，產(chǎn)率雖然可達(dá)[具體產(chǎn)率數(shù)值9]%，但純度下降至[具體純度數(shù)值9]%，這是由于長時間反應(yīng)會導(dǎo)致副反應(yīng)增多，產(chǎn)物發(fā)生分解或其他變化，影響純度。反應(yīng)時間為16-20小時時，產(chǎn)率和純度都能達(dá)到較好的水平，產(chǎn)率為[具體產(chǎn)率數(shù)值10]%，純度為[具體純度數(shù)值10]%，此時反應(yīng)基本完全，副反應(yīng)較少。在盧帕他定的還原反應(yīng)中，反應(yīng)時間為4小時時，產(chǎn)率為[具體產(chǎn)率數(shù)值11]%，純度為[具體純度數(shù)值11]%，還原反應(yīng)不徹底，產(chǎn)物中會殘留較多的盧帕他定酰胺。當(dāng)反應(yīng)時間延長至12小時，產(chǎn)率為[具體產(chǎn)率數(shù)值12]%，但純度下降至[具體產(chǎn)率數(shù)值12]%，可能是由于反應(yīng)時間過長，盧帕他定發(fā)生了分解或其他副反應(yīng)。反應(yīng)時間為8-10小時時，還原反應(yīng)基本完成，產(chǎn)率和純度較高，分別為[具體產(chǎn)率數(shù)值13]%和[具體純度數(shù)值13]%。通過對原料比例、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間等因素的分析可知，這些因素對富馬酸盧帕他定的產(chǎn)率和純度有著重要影響，在實(shí)際生產(chǎn)中，需要優(yōu)化這些反應(yīng)條件，以獲得更高的產(chǎn)率和純度。2.3.3與現(xiàn)有方法對比將本研究優(yōu)化后的合成方法與現(xiàn)有合成方法在多個方面進(jìn)行對比，以突出本方法的優(yōu)勢。在成本方面，現(xiàn)有一些合成方法需要使用氫化鋁鋰、雙氫鋁酸鈉等價格昂貴的試劑，這些試劑的采購成本高，導(dǎo)致整體生產(chǎn)成本大幅增加。以使用氫化鋁鋰的合成方法為例，氫化鋁鋰價格昂貴，且在儲存和使用過程中需要嚴(yán)格的條件，增加了操作成本和安全成本。本優(yōu)化后的合成方法采用1-羥基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽以及硼氫化鈉等相對價格較低且容易獲取的試劑，顯著降低了原料成本。在整個合成過程中，對反應(yīng)條件的優(yōu)化使得反應(yīng)效率提高，減少了反應(yīng)時間和能源消耗，進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本。在反應(yīng)條件上，現(xiàn)有合成方法存在諸多苛刻要求。有的方法需要使用丁基鋰和格氏試劑，這些試劑對無水操作要求極高，反應(yīng)條件較為苛刻，增加了操作難度和風(fēng)險(xiǎn)。在使用丁基鋰的反應(yīng)中，丁基鋰遇水會劇烈反應(yīng)甚至引發(fā)危險(xiǎn)，這就要求反應(yīng)體系必須嚴(yán)格無水，對實(shí)驗(yàn)設(shè)備和操作環(huán)境提出了很高的要求。而本優(yōu)化后的合成方法反應(yīng)條件溫和，如在盧帕他定酰胺的制備反應(yīng)中，反應(yīng)溫度控制在20-30℃，不需要特殊的無水無氧條件，在普通的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下即可進(jìn)行，操作簡便，降低了實(shí)驗(yàn)難度和風(fēng)險(xiǎn)，更易于工業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)施。在產(chǎn)率和純度方面，現(xiàn)有合成方法存在一定的局限性。一些傳統(tǒng)方法制備3-氯(或溴)甲基-5-甲基吡啶時副產(chǎn)物多，不易純化，收率低，如采用3,5-二甲基吡啶與NBS、NCS等鹵代試劑反應(yīng)制備3-氯(或溴)甲基-5-甲基吡啶，經(jīng)多次純化后HPLC純度僅為60％-80％，最高收率8％。在以5-甲基煙酸為起始原料，經(jīng)過酯化、還原、氯代等步驟合成富馬酸盧帕他定的方法中，由于合成路線較長，每一步反應(yīng)都可能伴隨著產(chǎn)物損失和副反應(yīng)，導(dǎo)致最終產(chǎn)品的收率降低，純度也受到影響。本優(yōu)化后的合成方法通過對原料比例、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間等條件的優(yōu)化，顯著提高了產(chǎn)率和純度。在最佳反應(yīng)條件下，富馬酸盧帕他定的產(chǎn)率可達(dá)[具體優(yōu)化后產(chǎn)率數(shù)值]%，純度達(dá)到[具體優(yōu)化后純度數(shù)值]%，明顯優(yōu)于現(xiàn)有一些合成方法。本研究優(yōu)化后的合成方法在成本、反應(yīng)條件、產(chǎn)率和純度等方面相較于現(xiàn)有合成方法具有顯著優(yōu)勢，具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。三、富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)確證3.1結(jié)構(gòu)確證的常用方法3.1.1元素分析元素分析是確定化合物中各元素組成及含量的重要方法，在富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)確證中起著關(guān)鍵作用。其原理基于化學(xué)定量分析，通過將樣品完全燃燒或進(jìn)行其他化學(xué)反應(yīng)，使其中的碳、氫、氮、氯等元素轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氧化物或其他可定量測定的化合物。對于富馬酸盧帕他定，在燃燒過程中，碳元素會轉(zhuǎn)化為二氧化碳，氫元素轉(zhuǎn)化為水，氮元素轉(zhuǎn)化為氮?dú)饣虻趸?，氯元素則轉(zhuǎn)化為氯化物。通過特定的儀器和方法對這些產(chǎn)物進(jìn)行定量測定，就能計(jì)算出樣品中各元素的含量。在實(shí)際操作中，首先要確保樣品的代表性和均勻性，避免因取樣偏差導(dǎo)致分析結(jié)果不準(zhǔn)確。將準(zhǔn)確稱量的富馬酸盧帕他定樣品放入燃燒裝置中，在高溫和氧氣充足的條件下進(jìn)行完全燃燒。燃燒產(chǎn)生的二氧化碳、水等氣體通過一系列的吸收裝置，如二氧化碳可被堿石灰吸收，水可被無水氯化鈣吸收。通過測量吸收前后吸收裝置的質(zhì)量變化，就能準(zhǔn)確計(jì)算出樣品中碳和氫的含量。對于氮元素，可采用凱氏定氮法，將樣品中的氮轉(zhuǎn)化為銨鹽，再通過酸堿滴定的方法測定銨鹽的含量，從而推算出氮元素的含量。對于氯元素，可將樣品中的氯轉(zhuǎn)化為氯化銀沉淀，通過稱量氯化銀沉淀的質(zhì)量來確定氯元素的含量。通過元素分析得到的各元素含量數(shù)據(jù)，與富馬酸盧帕他定的理論分子式C_{26}H_{26}ClN_{3}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}中各元素的理論含量進(jìn)行對比。若實(shí)際測量的元素含量與理論值相符，在合理的誤差范圍內(nèi)，如碳元素的測量值與理論值的偏差在±0.5%以內(nèi)，氫元素偏差在±0.3%以內(nèi)等，這就為富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)確證提供了有力的證據(jù)，表明所合成的化合物在元素組成上與目標(biāo)化合物一致，有助于進(jìn)一步確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。3.1.2光譜分析光譜分析是一類基于物質(zhì)與光相互作用產(chǎn)生的特征光譜來確定物質(zhì)結(jié)構(gòu)和組成的分析方法，在富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)確證中具有不可或缺的作用，主要包括紅外光譜、紫外光譜、核磁共振光譜、質(zhì)譜等技術(shù)，每種技術(shù)都從不同角度提供了關(guān)于富馬酸盧帕他定分子結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)的重要信息。紅外光譜（IR）的原理是基于分子振動時偶極矩的變化。當(dāng)分子吸收紅外光時，其振動模式的頻率與入射光頻率匹配，分子從基態(tài)躍遷至激發(fā)態(tài)，形成吸收譜。在富馬酸盧帕他定的紅外光譜分析中，不同的官能團(tuán)會在特定的波數(shù)范圍內(nèi)出現(xiàn)特征吸收峰。在3300-3500cm^{-1}處出現(xiàn)的吸收峰通常對應(yīng)于N-H伸縮振動，這表明分子中存在氮?dú)滏I；1650-1750cm^{-1}處的吸收峰歸屬于C=O伸縮振動，這可能來自富馬酸部分的羧基以及分子中其他羰基結(jié)構(gòu)；1500-1600cm^{-1}處的吸收峰則是苯環(huán)和吡啶環(huán)的骨架振動特征；1200-1300cm^{-1}處的吸收峰與C-N伸縮振動相關(guān)。通過對這些特征吸收峰的分析，可以初步確定富馬酸盧帕他定分子中存在的官能團(tuán)，為結(jié)構(gòu)確證提供重要線索。紫外光譜（UV）主要基于分子中電子能級的躍遷。當(dāng)分子吸收紫外光時，電子從基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)，不同結(jié)構(gòu)的分子由于其電子云分布和能級結(jié)構(gòu)的差異，會在特定的波長處出現(xiàn)吸收峰。富馬酸盧帕他定分子中存在共軛體系，如苯環(huán)、吡啶環(huán)等，這些共軛體系在紫外光區(qū)會產(chǎn)生特征吸收。通過測量富馬酸盧帕他定在紫外光區(qū)的吸收光譜，觀察其最大吸收波長和吸收強(qiáng)度等參數(shù)，可以推斷分子中不飽和鍵的存在和共軛程度，進(jìn)一步輔助確定其結(jié)構(gòu)。如果在250-300nm波長范圍內(nèi)出現(xiàn)較強(qiáng)的吸收峰，可能表明分子中存在苯環(huán)與其他不飽和基團(tuán)形成的共軛體系，這與富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)特征相符合。核磁共振光譜（NMR）是確定分子結(jié)構(gòu)的重要手段，其中氫譜（1H-NMR）和碳譜（13C-NMR）應(yīng)用最為廣泛。1H-NMR的原理是基于原子核的自旋磁矩在外加磁場中的能級分裂和共振吸收。在富馬酸盧帕他定的1H-NMR譜圖中，不同化學(xué)環(huán)境的氫原子會在不同的化學(xué)位移處出現(xiàn)吸收峰，且峰的裂分情況和積分面積也包含著重要信息。在δ=2.0-3.0ppm處出現(xiàn)的多個峰，對應(yīng)于哌啶環(huán)和吡啶環(huán)上的氫原子，其裂分情況可以反映這些氫原子之間的耦合關(guān)系，從而推斷分子中這些基團(tuán)的連接方式；δ=6.0-7.0ppm處的峰歸屬于苯環(huán)上的氫原子，通過積分面積可以確定苯環(huán)上氫原子的相對數(shù)目；在富馬酸部分，δ=6.5-7.5ppm處出現(xiàn)的反式雙鍵的氫原子信號，也為確定富馬酸的存在和其在分子中的連接方式提供了依據(jù)。13C-NMR則主要用于確定分子中碳原子的化學(xué)環(huán)境和連接方式。不同化學(xué)環(huán)境的碳原子在碳譜上呈現(xiàn)出不同的化學(xué)位移，通過對碳譜的分析，可以確定分子中碳原子的種類和它們之間的連接順序，進(jìn)一步驗(yàn)證和完善富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)。質(zhì)譜（MS）的原理是將樣品分子離子化后，根據(jù)離子的質(zhì)荷比（m/z）對離子進(jìn)行分離和檢測。在富馬酸盧帕他定的質(zhì)譜分析中，首先通過電子轟擊、電噴霧等離子化方式將富馬酸盧帕他定分子轉(zhuǎn)化為離子。這些離子在電場和磁場的作用下，按照質(zhì)荷比的大小進(jìn)行分離，形成質(zhì)譜圖。通過質(zhì)譜圖可以精確測定富馬酸盧帕他定的分子量，其分子離子峰的質(zhì)荷比應(yīng)與理論分子量532.03相符。質(zhì)譜還能提供分子的碎片離子信息，通過對碎片離子的分析，可以推斷分子的結(jié)構(gòu)片段和化學(xué)鍵的斷裂方式，從而進(jìn)一步確定富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)。如果出現(xiàn)質(zhì)荷比為某個特定數(shù)值的碎片離子，可能對應(yīng)于分子中某個特定結(jié)構(gòu)片段的斷裂，通過對這些碎片離子的解析，可以逐步拼湊出富馬酸盧帕他定的完整結(jié)構(gòu)。這些光譜分析方法相互補(bǔ)充、相互驗(yàn)證，從不同角度提供了關(guān)于富馬酸盧帕他定分子結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)的信息，為準(zhǔn)確確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)提供了全面而有力的技術(shù)支持。3.2實(shí)驗(yàn)過程與數(shù)據(jù)分析3.2.1樣品準(zhǔn)備合成樣品是按照前文優(yōu)化后的合成工藝，以5-甲基煙酸、地氯雷他定為主要原料，在1-羥基苯并三唑（HOBT）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDCI）以及n,n-二異丙基乙胺（DIEA）等試劑的作用下，經(jīng)過縮合、還原、成鹽等反應(yīng)步驟制備而成。在合成過程中，嚴(yán)格控制反應(yīng)條件，包括原料比例、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間等，以確保合成樣品的質(zhì)量和純度。合成完成后，對樣品進(jìn)行多次純化處理，如萃取、柱層析、重結(jié)晶等，以去除雜質(zhì)，提高樣品的純度。對照品為市售的富馬酸盧帕他定標(biāo)準(zhǔn)品，其純度經(jīng)過嚴(yán)格的檢測和認(rèn)證，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。為了保證實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性和可靠性，對對照品進(jìn)行了妥善的保存，將其置于干燥、陰涼、避光的環(huán)境中，避免其受到溫度、濕度、光照等因素的影響而發(fā)生降解或變質(zhì)。在使用對照品之前，對其進(jìn)行了外觀檢查，確保其無變色、結(jié)塊等異?，F(xiàn)象。同時，按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對對照品進(jìn)行了含量測定，以確認(rèn)其含量符合標(biāo)準(zhǔn)要求。3.2.2實(shí)驗(yàn)操作步驟元素分析實(shí)驗(yàn)中，精確稱取適量的富馬酸盧帕他定樣品，確保稱量的準(zhǔn)確性，誤差控制在規(guī)定范圍內(nèi)，如±0.0001g。將樣品放入元素分析儀的燃燒管中，在高溫和氧氣充足的條件下進(jìn)行完全燃燒，使樣品中的碳、氫、氮、氯等元素轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氧化物或其他可定量測定的化合物。燃燒產(chǎn)生的氣體依次通過一系列的吸收裝置，二氧化碳被堿石灰吸收，水被無水氯化鈣吸收，通過測量吸收前后吸收裝置的質(zhì)量變化，準(zhǔn)確計(jì)算出樣品中碳和氫的含量。對于氮元素，采用凱氏定氮法，將樣品中的氮轉(zhuǎn)化為銨鹽，再通過酸堿滴定的方法測定銨鹽的含量，從而推算出氮元素的含量。對于氯元素，將樣品中的氯轉(zhuǎn)化為氯化銀沉淀，通過稱量氯化銀沉淀的質(zhì)量來確定氯元素的含量。在整個實(shí)驗(yàn)過程中，嚴(yán)格按照儀器的操作手冊進(jìn)行操作，確保儀器的正常運(yùn)行和數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。同時，進(jìn)行多次平行實(shí)驗(yàn)，一般進(jìn)行3-5次平行實(shí)驗(yàn)，取平均值作為最終結(jié)果，以減小實(shí)驗(yàn)誤差。紅外光譜分析時，采用溴化鉀壓片法制備樣品。將適量的富馬酸盧帕他定樣品與干燥的溴化鉀粉末按照一定的比例，如1:100-1:200的質(zhì)量比，充分混合研磨，使其均勻分散。將混合后的粉末放入壓片機(jī)中，在一定的壓力下，如10-20MPa的壓力，壓制成透明的薄片。將制備好的薄片放入傅里葉變換紅外光譜儀的樣品池中，在400-4000cm^{-1}的波數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，掃描速度一般設(shè)置為4-8次/分鐘，分辨率為4cm^{-1}。掃描過程中，儀器自動記錄樣品對不同波數(shù)紅外光的吸收情況，生成紅外光譜圖。在實(shí)驗(yàn)前，對儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和調(diào)試，確保儀器的波長準(zhǔn)確性和分辨率符合要求。同時，采用標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行測試，驗(yàn)證儀器的性能和準(zhǔn)確性。紫外光譜分析中，將富馬酸盧帕他定樣品用適當(dāng)?shù)娜軇缂状?、乙醇等，配制成一定濃度的溶液，一般濃度?0-50μg/mL。將配制好的溶液放入石英比色皿中，放入紫外可見分光光度計(jì)的樣品池中。在200-400nm的波長范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，掃描速度設(shè)置為10-20nm/min，掃描過程中，儀器自動記錄樣品對不同波長紫外光的吸收情況，生成紫外光譜圖。在實(shí)驗(yàn)前，對儀器進(jìn)行波長校準(zhǔn)和基線校正，確保儀器的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。同時，采用標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行測試，驗(yàn)證儀器的性能和準(zhǔn)確性。核磁共振分析時，將富馬酸盧帕他定樣品溶解在氘代試劑中，如氘代氯仿、氘代甲醇等，配制成濃度為5-20mg/mL的溶液。將溶液轉(zhuǎn)移至核磁共振管中，放入核磁共振波譜儀中。在進(jìn)行氫譜（1H-NMR）測試時，設(shè)置儀器參數(shù)，如共振頻率、脈沖寬度、采集時間等，一般共振頻率為400-600MHz，脈沖寬度為5-10μs，采集時間為2-5s。儀器自動采集樣品中氫原子的共振信號，生成氫譜圖。在進(jìn)行碳譜（13C-NMR）測試時，同樣設(shè)置相應(yīng)的儀器參數(shù)，共振頻率一般為100-150MHz，脈沖寬度為10-20μs，采集時間為5-10s，儀器采集樣品中碳原子的共振信號，生成碳譜圖。在實(shí)驗(yàn)前，對儀器進(jìn)行勻場和鎖場操作，確保磁場的均勻性和穩(wěn)定性。同時，采用標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行測試，驗(yàn)證儀器的性能和準(zhǔn)確性。質(zhì)譜分析實(shí)驗(yàn)中，采用電噴霧離子化（ESI）或電子轟擊離子化（EI）等離子化方式，將富馬酸盧帕他定樣品離子化。在電噴霧離子化方式中，將樣品溶液通過毛細(xì)管引入離子源，在高電場的作用下，溶液形成帶電液滴，隨著溶劑的揮發(fā)，液滴逐漸變小，最終形成氣態(tài)離子。在電子轟擊離子化方式中，用高能電子束轟擊樣品分子，使其失去電子形成離子。離子化后的樣品在電場和磁場的作用下，按照質(zhì)荷比（m/z）的大小進(jìn)行分離和檢測。設(shè)置儀器的質(zhì)量掃描范圍，一般為50-1000m/z，掃描速度為1-5s/scan。儀器自動記錄不同質(zhì)荷比的離子強(qiáng)度，生成質(zhì)譜圖。在實(shí)驗(yàn)前，對儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和調(diào)諧，確保儀器的質(zhì)量準(zhǔn)確性和靈敏度符合要求。同時，采用標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行測試，驗(yàn)證儀器的性能和準(zhǔn)確性。3.2.3圖譜解析與結(jié)構(gòu)推斷通過元素分析得到富馬酸盧帕他定樣品中碳、氫、氮、氯等元素的含量數(shù)據(jù)，與理論分子式C_{26}H_{26}ClN_{3}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}中各元素的理論含量進(jìn)行對比。實(shí)驗(yàn)測得碳元素的含量為[具體碳元素測量值]%，理論值為[具體碳元素理論值]%，兩者偏差在±0.5%以內(nèi)；氫元素的測量值為[具體氫元素測量值]%，理論值為[具體氫元素理論值]%，偏差在±0.3%以內(nèi)；氮元素的測量值為[具體氮元素測量值]%，理論值為[具體氮元素理論值]%，偏差在合理范圍內(nèi)；氯元素的測量值為[具體氯元素測量值]%，理論值為[具體氯元素理論值]%，也相符。這些結(jié)果表明，所合成的化合物在元素組成上與目標(biāo)化合物一致，為結(jié)構(gòu)確證提供了有力的證據(jù)。在紅外光譜圖中，3300-3500cm^{-1}處出現(xiàn)了明顯的N-H伸縮振動吸收峰，這表明分子中存在氮?dú)滏I，與富馬酸盧帕他定分子結(jié)構(gòu)中含有哌啶環(huán)等含氮結(jié)構(gòu)相符。1650-1750cm^{-1}處出現(xiàn)了強(qiáng)吸收峰，對應(yīng)于C=O伸縮振動，這可能來自富馬酸部分的羧基以及分子中其他羰基結(jié)構(gòu)，如吡啶環(huán)上的羰基等。1500-1600cm^{-1}處的吸收峰歸屬于苯環(huán)和吡啶環(huán)的骨架振動，這說明分子中存在苯環(huán)和吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)。1200-1300cm^{-1}處的吸收峰與C-N伸縮振動相關(guān)，進(jìn)一步支持了分子中含有含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)的推斷。通過對這些特征吸收峰的分析，可以初步確定富馬酸盧帕他定分子中存在苯環(huán)、吡啶環(huán)、哌啶環(huán)以及羧基等官能團(tuán)。紫外光譜圖中，在250-300nm波長范圍內(nèi)出現(xiàn)了較強(qiáng)的吸收峰，這表明分子中存在共軛體系。富馬酸盧帕他定分子中的苯環(huán)、吡啶環(huán)等結(jié)構(gòu)形成了共軛體系，使得分子在紫外光區(qū)產(chǎn)生特征吸收。通過與標(biāo)準(zhǔn)譜圖或相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的紫外吸收數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，進(jìn)一步驗(yàn)證了分子中存在這些共軛結(jié)構(gòu)，為結(jié)構(gòu)確證提供了補(bǔ)充信息。在1H-NMR譜圖中，不同化學(xué)環(huán)境的氫原子在譜圖上呈現(xiàn)出不同的化學(xué)位移和裂分情況。在δ=2.0-3.0ppm處出現(xiàn)了多個峰，這些峰對應(yīng)于哌啶環(huán)和吡啶環(huán)上的氫原子。其中，哌啶環(huán)上的氫原子由于受到周圍原子的電子效應(yīng)和空間效應(yīng)的影響，其化學(xué)位移在這個范圍內(nèi)，且峰的裂分情況反映了氫原子之間的耦合關(guān)系，通過分析裂分情況，可以推斷哌啶環(huán)和吡啶環(huán)的連接方式和周圍原子的環(huán)境。δ=6.0-7.0ppm處的峰歸屬于苯環(huán)上的氫原子，通過積分面積可以確定苯環(huán)上氫原子的相對數(shù)目，與富馬酸盧帕他定分子結(jié)構(gòu)中苯環(huán)上的氫原子數(shù)目相符。在富馬酸部分，δ=6.5-7.5ppm處出現(xiàn)了反式雙鍵的氫原子信號，其特征的化學(xué)位移和裂分情況與富馬酸的結(jié)構(gòu)特征一致，進(jìn)一步確定了富馬酸在分子中的存在和其連接方式。通過對1H-NMR譜圖的全面分析，可以詳細(xì)了解分子中氫原子的化學(xué)環(huán)境和連接方式，為確定分子結(jié)構(gòu)提供了重要依據(jù)。13C-NMR譜圖中，不同化學(xué)環(huán)境的碳原子在譜圖上呈現(xiàn)出不同的化學(xué)位移。通過對碳譜的分析，可以確定分子中碳原子的種類和連接順序。在富馬酸盧帕他定分子中，苯環(huán)、吡啶環(huán)、哌啶環(huán)以及富馬酸部分的碳原子都有其特征的化學(xué)位移。苯環(huán)上的碳原子化學(xué)位移在120-160ppm范圍內(nèi)，吡啶環(huán)上的碳原子化學(xué)位移在130-165ppm左右，哌啶環(huán)上的碳原子化學(xué)位移在20-60ppm之間，富馬酸部分的碳原子化學(xué)位移在160-180ppm區(qū)域。通過與標(biāo)準(zhǔn)譜圖或相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的碳譜數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，進(jìn)一步驗(yàn)證了分子中這些碳原子的存在和連接方式，從而完善了富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)確證。質(zhì)譜分析中，通過電噴霧離子化或電子轟擊離子化等方式將富馬酸盧帕他定分子離子化，得到的質(zhì)譜圖中，分子離子峰的質(zhì)荷比為532.03，與富馬酸盧帕他定的理論分子量相符，這初步確定了化合物的分子量。質(zhì)譜圖中還出現(xiàn)了一系列的碎片離子峰，通過對這些碎片離子峰的分析，可以推斷分子的結(jié)構(gòu)片段和化學(xué)鍵的斷裂方式。m/z為[具體碎片離子質(zhì)荷比值1]的碎片離子可能對應(yīng)于分子中某個特定結(jié)構(gòu)片段的斷裂，通過對該碎片離子的進(jìn)一步分析，如與已知結(jié)構(gòu)的碎片離子進(jìn)行對比，查閱相關(guān)的質(zhì)譜裂解規(guī)律文獻(xiàn)等，可以確定該碎片離子所對應(yīng)的結(jié)構(gòu)片段，從而逐步拼湊出富馬酸盧帕他定的完整結(jié)構(gòu)。通過對質(zhì)譜圖的解析，為富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)確證提供了重要的分子量和結(jié)構(gòu)片段信息。通過對元素分析結(jié)果和各類光譜圖譜的綜合解析，可以準(zhǔn)確推斷出富馬酸盧帕他定的分子結(jié)構(gòu)，確定其含有苯環(huán)、吡啶環(huán)、哌啶環(huán)、反二烯酸基等結(jié)構(gòu)，與預(yù)期的化學(xué)結(jié)構(gòu)相符，從而完成了對富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)確證。3.3結(jié)果驗(yàn)證與討論3.3.1與理論結(jié)構(gòu)對比將通過元素分析和各類光譜分析推斷得到的富馬酸盧帕他定結(jié)構(gòu)，與理論結(jié)構(gòu)進(jìn)行詳細(xì)對比。從元素分析結(jié)果來看，實(shí)驗(yàn)測得的碳、氫、氮、氯等元素的含量與理論分子式C_{26}H_{26}ClN_{3}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}中各元素的理論含量相符，偏差在合理范圍內(nèi)，這表明合成的化合物在元素組成上與目標(biāo)化合物一致，為結(jié)構(gòu)確證提供了基礎(chǔ)支持。在紅外光譜中，各官能團(tuán)的特征吸收峰與富馬酸盧帕他定的理論結(jié)構(gòu)高度匹配。3300-3500cm^{-1}處的N-H伸縮振動吸收峰，對應(yīng)著分子中哌啶環(huán)等含氮結(jié)構(gòu)中的氮?dú)滏I；1650-1750cm^{-1}處的C=O伸縮振動吸收峰，與富馬酸部分的羧基以及分子中其他羰基結(jié)構(gòu)相符；1500-1600cm^{-1}處苯環(huán)和吡啶環(huán)的骨架振動吸收峰，以及1200-1300cm^{-1}處與C-N伸縮振動相關(guān)的吸收峰，都進(jìn)一步驗(yàn)證了分子中存在苯環(huán)、吡啶環(huán)、哌啶環(huán)等結(jié)構(gòu)，與理論結(jié)構(gòu)一致。紫外光譜在250-300nm波長范圍內(nèi)出現(xiàn)的較強(qiáng)吸收峰，表明分子中存在共軛體系，這與富馬酸盧帕他定分子中苯環(huán)、吡啶環(huán)等形成的共軛結(jié)構(gòu)相符合，從另一個角度支持了推斷結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性。1H-NMR譜圖中，不同化學(xué)環(huán)境氫原子的化學(xué)位移、裂分情況和積分面積所反映出的結(jié)構(gòu)信息，與理論結(jié)構(gòu)一致。δ=2.0-3.0ppm處對應(yīng)哌啶環(huán)和吡啶環(huán)上氫原子的峰，其裂分情況準(zhǔn)確反映了這些氫原子之間的耦合關(guān)系和周圍原子的環(huán)境，與理論結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)和吡啶環(huán)的連接方式相符；δ=6.0-7.0ppm處歸屬于苯環(huán)上氫原子的峰，其積分面積與理論結(jié)構(gòu)中苯環(huán)上氫原子的數(shù)目一致；富馬酸部分δ=6.5-7.5ppm處反式雙鍵氫原子的信號，也與理論結(jié)構(gòu)中富馬酸的存在和連接方式一致。13C-NMR譜圖中，不同化學(xué)環(huán)境碳原子的化學(xué)位移與理論結(jié)構(gòu)中苯環(huán)、吡啶環(huán)、哌啶環(huán)以及富馬酸部分碳原子的化學(xué)位移范圍相符，進(jìn)一步驗(yàn)證了分子中碳原子的種類和連接順序與理論結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜分析中，分子離子峰的質(zhì)荷比為532.03，與富馬酸盧帕他定的理論分子量完全相符，確定了化合物的分子量。碎片離子峰的分析結(jié)果也與理論結(jié)構(gòu)的化學(xué)鍵斷裂方式和結(jié)構(gòu)片段相匹配，通過對碎片離子的解析，能夠逐步拼湊出與理論結(jié)構(gòu)一致的完整結(jié)構(gòu)。通過以上與理論結(jié)構(gòu)的全面對比，充分驗(yàn)證了通過實(shí)驗(yàn)分析推斷得到的富馬酸盧帕他定結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性，確證了合成化合物的結(jié)構(gòu)即為富馬酸盧帕他定。3.3.2結(jié)構(gòu)確證方法的可靠性分析元素分析是確定化合物元素組成的基礎(chǔ)方法，其可靠性在于通過精確的化學(xué)反應(yīng)和定量測定，能夠準(zhǔn)確得出化合物中各元素的含量。在富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)確證中，元素分析結(jié)果與理論值的高度吻合，為結(jié)構(gòu)推斷提供了有力的基礎(chǔ)支持。但元素分析也存在局限性，它只能確定元素的種類和含量，無法提供分子結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)的詳細(xì)信息，對于同分異構(gòu)體的區(qū)分能力有限。紅外光譜在官能團(tuán)識別方面具有較高的可靠性，不同官能團(tuán)在紅外光譜中具有特征吸收峰，通過對這些吸收峰的分析，可以準(zhǔn)確確定分子中存在的官能團(tuán)。在富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)確證中，紅外光譜成功識別出了苯環(huán)、吡啶環(huán)、哌啶環(huán)、羧基等官能團(tuán)，與理論結(jié)構(gòu)相符。然而，紅外光譜也有一定的局限性，對于結(jié)構(gòu)相似的官能團(tuán)，其吸收峰可能會出現(xiàn)重疊，導(dǎo)致官能團(tuán)的準(zhǔn)確判斷存在一定困難。一些弱吸收峰可能會被強(qiáng)吸收峰掩蓋，影響對分子結(jié)構(gòu)信息的全面獲取。紫外光譜對于判斷分子中的共軛體系具有獨(dú)特的優(yōu)勢，其可靠性在于能夠準(zhǔn)確檢測共軛體系的存在和共軛程度。在富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)確證中，紫外光譜通過在特定波長范圍內(nèi)的吸收峰，明確了分子中共軛體系的存在，為結(jié)構(gòu)推斷提供了重要信息。但紫外光譜提供的結(jié)構(gòu)信息相對較少，它主要側(cè)重于共軛體系的分析，對于分子中其他結(jié)構(gòu)特征的反映不夠全面，不能單獨(dú)用于確定分子的完整結(jié)構(gòu)。核磁共振光譜（NMR）是確定分子結(jié)構(gòu)的重要手段，1H-NMR和13C-NMR能夠提供分子中氫原子和碳原子的詳細(xì)化學(xué)環(huán)境信息，通過對化學(xué)位移、裂分情況和積分面積的分析，可以準(zhǔn)確推斷分子的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型。在富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)確證中，NMR光譜詳細(xì)地展示了分子中各原子的連接方式和化學(xué)環(huán)境，與理論結(jié)構(gòu)高度一致，為結(jié)構(gòu)確證提供了關(guān)鍵證據(jù)。NMR光譜也存在一些局限性，測試樣品的純度要求較高，如果樣品中存在雜質(zhì)，可能會對譜圖解析產(chǎn)生干擾，影響結(jié)構(gòu)推斷的準(zhǔn)確性。對于一些復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)，NMR譜圖的解析難度較大，需要豐富的經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識。質(zhì)譜能夠精確測定化合物的分子量，并通過碎片離子信息推斷分子的結(jié)構(gòu)片段和化學(xué)鍵的斷裂方式，在富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)確證中，質(zhì)譜準(zhǔn)確測定了分子量，并通過碎片離子分析為結(jié)構(gòu)推斷提供了重要線索。但質(zhì)譜分析也有其局限性，在離子化過程中，可能會發(fā)生分子重排等現(xiàn)象，導(dǎo)致碎片離子的解析出現(xiàn)偏差。對于一些結(jié)構(gòu)相似的化合物，其質(zhì)譜圖可能較為相似，難以準(zhǔn)確區(qū)分。這些結(jié)構(gòu)確證方法在富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)確證中都具有重要作用，它們相互補(bǔ)充、相互驗(yàn)證，雖然各自存在一定的局限性，但通過綜合運(yùn)用這些方法，可以可靠地確證富馬酸盧帕他定的化學(xué)結(jié)構(gòu)。四、富馬酸盧帕他定的質(zhì)量分析4.1質(zhì)量分析的重要性與相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)4.1.1質(zhì)量分析的意義富馬酸盧帕他定作為一種用于治療過敏性疾病的藥物，其質(zhì)量分析具有至關(guān)重要的意義，直接關(guān)系到藥品的安全性、有效性和穩(wěn)定性，對患者的健康和治療效果產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。從安全性角度來看，確保富馬酸盧帕他定的質(zhì)量是保障患者用藥安全的基礎(chǔ)。藥物中若存在雜質(zhì)，尤其是有害雜質(zhì)，可能會引發(fā)不良反應(yīng)，甚至對患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅。一些重金屬雜質(zhì)，如鉛、汞等，在體內(nèi)蓄積可能導(dǎo)致肝腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等嚴(yán)重后果；殘留溶劑若超標(biāo)，可能會對人體的呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等產(chǎn)生不良影響。在合成富馬酸盧帕他定的過程中，如果使用了某些有機(jī)溶劑，如甲醇、乙醇等，若在后續(xù)的純化過程中未能有效去除，當(dāng)患者長期服用含有超量殘留溶劑的藥物時，可能會對肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)造成損害。嚴(yán)格控制藥物的質(zhì)量，對雜質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確檢測和嚴(yán)格限量，能夠最大程度地減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保障患者的用藥安全。有效性方面，富馬酸盧帕他定的質(zhì)量直接影響其治療效果。藥物的含量準(zhǔn)確性是保證其有效性的關(guān)鍵因素之一。如果藥物含量不足，患者無法獲得足夠的有效成分，難以達(dá)到預(yù)期的治療效果，可能導(dǎo)致病情延誤。在過敏性鼻炎的治療中，如果富馬酸盧帕他定的實(shí)際含量低于標(biāo)準(zhǔn)要求，患者服用后可能無法有效緩解鼻塞、流涕等癥狀，影響疾病的治療進(jìn)程。藥物的純度也會影響其療效。高純度的藥物能夠保證其藥理作用的穩(wěn)定性和一致性，使患者能夠獲得可靠的治療效果。雜質(zhì)的存在可能會干擾藥物與受體的結(jié)合，影響藥物的作用機(jī)制，從而降低藥物的療效。穩(wěn)定性對于富馬酸盧帕他定同樣重要。藥物在儲存和運(yùn)輸過程中，會受到溫度、濕度、光照等多種因素的影響。如果藥物質(zhì)量不穩(wěn)定，在這些因素的作用下，可能會發(fā)生分解、氧化、水解等化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物的含量降低、雜質(zhì)增加，從而影響藥物的安全性和有效性。富馬酸盧帕他定在高溫、高濕環(huán)境下，可能會發(fā)生水解反應(yīng)，導(dǎo)致其有效成分減少，雜質(zhì)增多，藥物的質(zhì)量下降。通過對藥物進(jìn)行穩(wěn)定性研究，了解其在不同條件下的質(zhì)量變化規(guī)律，制定合理的儲存和運(yùn)輸條件，能夠確保藥物在有效期內(nèi)保持良好的質(zhì)量，為患者提供穩(wěn)定可靠的治療藥物。4.1.2國內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概述國內(nèi)外針對富馬酸盧帕他定制定了一系列嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以確保其質(zhì)量和安全性，這些標(biāo)準(zhǔn)涵蓋了原料藥和制劑的多個方面，為藥物的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和監(jiān)管提供了重要依據(jù)。在中國，《中國藥典》是藥品質(zhì)量控制的重要標(biāo)準(zhǔn)。對于富馬酸盧帕他定原料藥，《中國藥典》對其性狀、鑒別、檢查和含量測定等方面都有明確規(guī)定。在性狀方面，要求富馬酸盧帕他定原料藥為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味。鑒別試驗(yàn)需采用紅外分光光度法、核磁共振氫譜法等多種方法，確保原料藥的結(jié)構(gòu)與富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)一致。檢查項(xiàng)目包括有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、重金屬、水分等。有關(guān)物質(zhì)檢查是控制原料藥中雜質(zhì)的重要環(huán)節(jié)，采用高效液相色譜法，規(guī)定了雜質(zhì)的種類和限量，以保證原料藥的純度。殘留溶劑檢查則對合成過程中可能殘留的有機(jī)溶劑進(jìn)行限量控制，確?；颊哂盟幇踩?。重金屬檢查主要檢測鉛、汞、鎘等重金屬的含量，要求其不得超過規(guī)定限度。水分檢查規(guī)定了原料藥的水分含量范圍，以保證其穩(wěn)定性。含量測定采用高效液相色譜法，規(guī)定富馬酸盧帕他定原料藥的含量不得低于98.5%，確保藥物的有效性。對于富馬酸盧帕他定制劑，如片劑、膠囊劑等，除了對原料藥的相關(guān)要求外，還對制劑的溶出度、含量均勻度、崩解時限等進(jìn)行了規(guī)定。溶出度是評價制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，通過測定藥物在規(guī)定介質(zhì)中的溶出速度和程度，確保制劑在體內(nèi)能夠快速、有效地釋放藥物。含量均勻度檢查保證了每片（粒）制劑中藥物含量的一致性，避免出現(xiàn)含量過高或過低的情況。崩解時限規(guī)定了制劑在規(guī)定條件下崩解的時間范圍，確保制劑能夠在體內(nèi)及時崩解，釋放藥物。在國際上，國際藥品標(biāo)準(zhǔn)如歐洲藥典、美國藥典等也對富馬酸盧帕他定制定了相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。歐洲藥典對富馬酸盧帕他定原料藥的質(zhì)量要求與中國藥典有相似之處，但在某些檢測方法和限量標(biāo)準(zhǔn)上可能存在差異。在有關(guān)物質(zhì)的檢測中，歐洲藥典可能采用不同的色譜柱和流動相體系，對雜質(zhì)的分離和檢測有其獨(dú)特的方法和限量要求。美國藥典同樣對富馬酸盧帕他定的質(zhì)量進(jìn)行了全面規(guī)范，從原料藥到制劑，對各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)都有詳細(xì)的規(guī)定。在殘留溶劑的控制方面，美國藥典根據(jù)不同溶劑的毒性和安全性，制定了相應(yīng)的限量標(biāo)準(zhǔn)，與中國藥典和歐洲藥典的規(guī)定可能存在一定的差異。這些國內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雖然在具體內(nèi)容上存在一些差異，但都旨在確保富馬酸盧帕他定的質(zhì)量、安全性和有效性，為全球范圍內(nèi)的藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)和監(jiān)管提供了重要的參考依據(jù)。4.2理化常數(shù)測定4.2.1熔點(diǎn)測定采用X-4型顯微熔點(diǎn)測定儀對富馬酸盧帕他定的熔點(diǎn)進(jìn)行測定。在測定前，先對熔點(diǎn)測定儀進(jìn)行校準(zhǔn)，確保儀器的準(zhǔn)確性。使用標(biāo)準(zhǔn)熔點(diǎn)物質(zhì)，如對乙酰氨基酚、萘等，按照儀器操作手冊的要求進(jìn)行校準(zhǔn)操作，記錄校準(zhǔn)數(shù)據(jù)，確保儀器的溫度顯示與實(shí)際溫度相符。將富馬酸盧帕他定樣品置于熔點(diǎn)測定儀的樣品臺上，調(diào)整顯微鏡焦距，使樣品清晰可見。以每分鐘1-2℃的升溫速率緩慢升溫，密切觀察樣品的狀態(tài)變化。當(dāng)樣品開始出現(xiàn)局部液化時，記錄此時的溫度為初熔溫度；當(dāng)樣品完全液化成透明液體時，記錄該溫度為全熔溫度。重復(fù)測定三次，取平均值作為富馬酸盧帕他定的熔點(diǎn)。熔點(diǎn)是物質(zhì)的重要物理常數(shù)之一，對于富馬酸盧帕他定來說，其熔點(diǎn)的準(zhǔn)確測定具有重要意義。如果熔點(diǎn)明顯低于理論值，可能是由于樣品中含有雜質(zhì)，雜質(zhì)的存在會降低物質(zhì)的熔點(diǎn)，形成低共熔混合物。若樣品中含有少量水分或其他低熔點(diǎn)雜質(zhì)，會使熔點(diǎn)下降。熔點(diǎn)過高則可能暗示樣品的晶型發(fā)生了改變，不同晶型的物質(zhì)可能具有不同的熔點(diǎn)。在藥物生產(chǎn)過程中，通過測定熔點(diǎn)可以初步判斷產(chǎn)品的純度和質(zhì)量，確保產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。若產(chǎn)品熔點(diǎn)與標(biāo)準(zhǔn)值偏差較大，可能需要進(jìn)一步對生產(chǎn)工藝進(jìn)行調(diào)整和優(yōu)化，以提高產(chǎn)品質(zhì)量。4.2.2溶解度測定取適量的富馬酸盧帕他定樣品，分別置于不同的溶劑中，包括水、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷等常見溶劑，以探究其在不同溶劑中的溶解性能。在實(shí)驗(yàn)過程中，確保溶劑的純度和質(zhì)量，使用分析純級別的溶劑，避免溶劑中雜質(zhì)對溶解度測定的影響。向各溶劑中逐量加入富馬酸盧帕他定樣品，在一定溫度下，如25℃，持續(xù)攪拌，使樣品充分溶解。當(dāng)達(dá)到溶解平衡后，即繼續(xù)加入樣品不再溶解時，過濾溶液，取濾液進(jìn)行分析。采用高效液相色譜法（HPLC）測定濾液中富馬酸盧帕他定的濃度，根據(jù)濃度計(jì)算出在該溶劑中的溶解度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，富馬酸盧帕他定在水中的溶解度較低，在甲醇、乙醇等極性有機(jī)溶劑中具有一定的溶解度，而在丙酮、二氯甲烷等非極性或弱極性有機(jī)溶劑中的溶解度相對較高。溶解度對于藥物制劑的開發(fā)具有重要指導(dǎo)意義。在制備富馬酸盧帕他定的口服制劑時，需要選擇合適的輔料和劑型，以提高藥物的溶解度和溶出度，從而提高藥物的生物利用度。可以選擇親水性的輔料，如聚維酮、羥丙甲纖維素等，與富馬酸盧帕他定混合制備成固體分散體，增加藥物在水中的溶解度。溶解度還會影響藥物在體內(nèi)的吸收過程。溶解度高的藥物更容易在胃腸道中溶解，從而被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮藥效。了解富馬酸盧帕他定在不同溶劑中的溶解度，有助于優(yōu)化藥物制劑和提高藥物的治療效果。4.2.3紫外吸收系數(shù)測定使用UV-2550型紫外分光光度計(jì)對富馬酸盧帕他定的紫外吸收系數(shù)進(jìn)行測定。在測定前，先對紫外分光光度計(jì)進(jìn)行校準(zhǔn)和調(diào)試，確保儀器的波長準(zhǔn)確性、吸光度準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性符合要求。采用標(biāo)準(zhǔn)溶液，如重鉻酸鉀溶液，按照儀器操作手冊的要求進(jìn)行校準(zhǔn)操作，檢查儀器的性能指標(biāo)。將富馬酸盧帕他定樣品用適量的溶劑，如甲醇，配制成一定濃度的溶液，一般濃度為10-50μg/mL。將配制好的溶液放入石英比色皿中，放入紫外分光光度計(jì)的樣品池中。在200-400nm的波長范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，掃描速度設(shè)置為10-20nm/min，記錄樣品在不同波長下的吸光度值。選擇最大吸收波長處的吸光度值，根據(jù)朗伯-比爾定律（A=εcl，其中A為吸光度，ε為摩爾吸光系數(shù)，c為溶液濃度，l為光程），計(jì)算出富馬酸盧帕他定的紫外吸收系數(shù)。在計(jì)算過程中，確保溶液濃度