巨噬細(xì)胞極化與腫瘤免疫逃逸的靶向治療策略演講人01巨噬細(xì)胞極化與腫瘤免疫逃逸的靶向治療策略02引言：巨噬細(xì)胞極化在腫瘤免疫微環(huán)境中的核心地位03巨噬細(xì)胞極化的生物學(xué)基礎(chǔ)與分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)04巨噬細(xì)胞極化介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的核心機(jī)制05靶向巨噬細(xì)胞極化逆轉(zhuǎn)免疫逃逸的治療策略06結(jié)論：靶向巨噬細(xì)胞極化——腫瘤免疫治療的新范式目錄01巨噬細(xì)胞極化與腫瘤免疫逃逸的靶向治療策略02引言：巨噬細(xì)胞極化在腫瘤免疫微環(huán)境中的核心地位引言：巨噬細(xì)胞極化在腫瘤免疫微環(huán)境中的核心地位在腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，巨噬細(xì)胞作為適應(yīng)性免疫與固有免疫的“橋梁細(xì)胞”，其可塑性（plasticity）決定了其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的雙重角色——既可發(fā)揮抗腫瘤的免疫監(jiān)視功能，也可被腫瘤“馴化”為促進(jìn)免疫逃逸的“幫兇”?；仡欉^(guò)去二十年的研究歷程，我仍清晰地記得2001年首次在腫瘤樣本中觀察到M2型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)與患者不良預(yù)后相關(guān)時(shí)的震撼：這些高表達(dá)CD206、低分泌IL-12的細(xì)胞，如同“偽裝的哨兵”，不僅不攻擊腫瘤，反而為其構(gòu)建了免疫抑制的“保護(hù)傘”。隨著單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)的發(fā)展，我們逐漸認(rèn)識(shí)到巨噬細(xì)胞極化（macrophagepolarization）并非簡(jiǎn)單的M1/M2二分法，而是受腫瘤微環(huán)境（TME）中代謝重編程、表觀遺傳修飾、信號(hào)串?dāng)_等多維度動(dòng)態(tài)調(diào)控的連續(xù)過(guò)程。本文將從巨噬細(xì)胞極化的分子基礎(chǔ)出發(fā)，系統(tǒng)解析其介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的核心機(jī)制，并深入探討靶向調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的治療策略，以期為腫瘤免疫治療提供新的思路。03巨噬細(xì)胞極化的生物學(xué)基礎(chǔ)與分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)巨噬細(xì)胞極化的生物學(xué)基礎(chǔ)與分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)巨噬細(xì)胞極化是指其在不同微環(huán)境刺激下，分化為具有不同表型和功能的細(xì)胞亞群的過(guò)程。經(jīng)典理論將其分為M1型（活化型）和M2型（替代活化型），但近年研究更強(qiáng)調(diào)其“譜系可塑性”（lineageplasticity）——即巨噬細(xì)胞可在M1/M2及中間狀態(tài)間動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換，這種轉(zhuǎn)換是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。巨噬細(xì)胞極化的亞群特征與功能差異M1型巨噬細(xì)胞：抗免疫監(jiān)視的“前線戰(zhàn)士”M1型巨噬細(xì)胞由IFN-γ、TLR激動(dòng)劑（如LPS）、GM-CSF等極化，高表達(dá)MHC-II、CD80、CD86等共刺激分子，以及iNOS、IL-1β、TNF-α等促炎因子。其功能主要通過(guò)：①抗原呈遞激活CD4?T細(xì)胞；②分泌ROS、RNS直接殺傷腫瘤細(xì)胞；③分泌趨化因子（如CXCL9/10）招募CTLs至腫瘤微環(huán)境。在動(dòng)物模型中，M1型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)與腫瘤生長(zhǎng)抑制呈正相關(guān)，如敲除iNOS基因的小鼠腫瘤生長(zhǎng)速度顯著加快。巨噬細(xì)胞極化的亞群特征與功能差異M2型巨噬細(xì)胞：促腫瘤進(jìn)展的“叛變者”M2型巨噬細(xì)胞由IL-4、IL-13、IL-10、TGF-β及M-CSF等極化，高表達(dá)CD206、CD163、Arg1、IL-10等分子，功能轉(zhuǎn)向：①促進(jìn)組織修復(fù)和血管生成（分泌VEGF、EGF）；②抑制T細(xì)胞活化（通過(guò)PD-L1、IL-10）；③促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移（分泌MMPs、TGF-β誘導(dǎo)EMT）。臨床研究顯示，在乳腺癌、肝癌等實(shí)體瘤中，M2型巨噬細(xì)胞密度（TAMstumor-associatedmacrophages）與患者生存期呈負(fù)相關(guān)，如肝癌組織中CD206?TAMs數(shù)量每增加10%，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.8倍（NatureReviewsCancer,2019）。巨噬細(xì)胞極化的亞群特征與功能差異中間狀態(tài)與功能異質(zhì)性單細(xì)胞測(cè)序揭示，腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞存在大量介于M1/M2之間的“混合表型”，如高表達(dá)CD68（泛巨噬細(xì)胞標(biāo)志）同時(shí)表達(dá)CD206和MHC-II的亞群，這些細(xì)胞可能根據(jù)微環(huán)境動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換功能，增加了靶向治療的復(fù)雜性。巨噬細(xì)胞極化的分子調(diào)控機(jī)制表觀遺傳修飾：決定極化“命運(yùn)開(kāi)關(guān)”表觀遺傳修飾通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)的可及性，決定巨噬細(xì)胞的極化方向：-DNA甲基化：DNMT1（DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1）通過(guò)甲基化抑制M1型基因（如IL-12）啟動(dòng)子，而M2型基因（如IL-10）啟動(dòng)子去甲基化促進(jìn)其表達(dá)。例如，在胰腺癌中，DNMT1高表達(dá)通過(guò)沉默IRF5（M1關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）促進(jìn)M2極化（Cell,2020）。-組蛋白修飾：組蛋白乙?；℉3K27ac）激活M1型基因（如iNOS），而組蛋白甲基化（H3K27me3）由EZH2（PRC2復(fù)合物亞基）催化，抑制M1基因表達(dá)并促進(jìn)M2極化。EZHF抑制劑（如GSK126）可逆轉(zhuǎn)M2表型，增強(qiáng)抗腫瘤免疫（CancerCell,2017）。巨噬細(xì)胞極化的分子調(diào)控機(jī)制表觀遺傳修飾：決定極化“命運(yùn)開(kāi)關(guān)”-非編碼RNA調(diào)控：miR-155通過(guò)靶向SOCS1（STAT3抑制因子）增強(qiáng)STAT1激活，促進(jìn)M1極化；而miR-21通過(guò)靶向PTEN激活PI3K/AKT通路，促進(jìn)M2極化。長(zhǎng)鏈RNA如HOTAIR通過(guò)結(jié)合PRC2復(fù)合物，沉默M1相關(guān)基因（JournalofImmunology,2021）。巨噬細(xì)胞極化的分子調(diào)控機(jī)制轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)：極化程序的“核心處理器”轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)控極化相關(guān)基因表達(dá)：-STAT通路：IFN-γ激活STAT1，驅(qū)動(dòng)M1極化（誘導(dǎo)IRF1、iNOS）；IL-4/IL-13激活STAT6，驅(qū)動(dòng)M2極化（誘導(dǎo)PPARγ、MRC1）。STAT6缺陷小鼠的腫瘤M2型巨噬細(xì)胞顯著減少，腫瘤生長(zhǎng)受抑（NatureImmunology,2018）。-NF-κB通路：TLR配體激活I(lǐng)KK復(fù)合物，促進(jìn)NF-κB入核，誘導(dǎo)M1型細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6）。但腫瘤微環(huán)境中的IL-10可通過(guò)激活STAT3抑制NF-κB，導(dǎo)致M1/M2失衡。-其他轉(zhuǎn)錄因子：IRF8（M1）、PPARγ（M2）、KLF4（M2）等共同構(gòu)成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。例如，KLF4通過(guò)抑制NOS2表達(dá)促進(jìn)M2極化，其敲除可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞抗腫瘤功能（Immunity,2019）。巨噬細(xì)胞極化的分子調(diào)控機(jī)制代謝重編程：極化表型的“能量引擎”巨噬細(xì)胞極化伴隨顯著的代謝改變，為功能提供物質(zhì)基礎(chǔ)：-M1型巨噬細(xì)胞：依賴糖酵解和PPP途徑，通過(guò)己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶（PFK）等酶產(chǎn)生ATP和NADPH，支持ROS產(chǎn)生和炎癥因子合成。糖酵解抑制劑2-DG可抑制M1功能，但需警惕其對(duì)免疫細(xì)胞的全身毒性（CellMetabolism,2020）。-M2型巨噬細(xì)胞：依賴氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO），通過(guò)PPARγ-PGC1α軸促進(jìn)線粒體生物合成。FAO抑制劑etomoxir可阻斷M2極化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫（NatureMedicine,2017）。-代謝物調(diào)控：琥珀酸積累通過(guò)抑制脯氨酰羥化酶（PHD）激活HIF-1α，促進(jìn)IL-1β表達(dá)（M1）；而α-酮戊二酸（α-KG）通過(guò)抑制EZH2促進(jìn)M1極化，提示代謝干預(yù)的可行性（Science,2021）。04巨噬細(xì)胞極化介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的核心機(jī)制巨噬細(xì)胞極化介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的核心機(jī)制腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子、代謝物、外泌體等“信號(hào)武器”，將巨噬細(xì)胞“極化”為M2型，構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。這一過(guò)程涉及多個(gè)維度的協(xié)同作用，其復(fù)雜程度遠(yuǎn)超早期認(rèn)知。構(gòu)建免疫抑制性微環(huán)境：抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能分泌抑制性細(xì)胞因子M2型巨噬細(xì)胞高分泌IL-10和TGF-β，二者協(xié)同抑制T細(xì)胞活化：IL-10通過(guò)抑制DCs的MHC-II和共刺激分子表達(dá)，減少抗原呈遞；TGF-β誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為T(mén)reg（Foxp3?），后者通過(guò)分泌IL-10、TGF-β及消耗IL-2進(jìn)一步抑制免疫應(yīng)答。在黑色素瘤模型中，清除IL-10?巨噬細(xì)胞可顯著增強(qiáng)PD-1抗體的療效（JournalofClinicalInvestigation,2020）。構(gòu)建免疫抑制性微環(huán)境：抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子M2型巨噬細(xì)胞高表達(dá)PD-L1、B7-H4、CD47等免疫檢查點(diǎn)分子：PD-L1與T細(xì)胞PD-1結(jié)合，抑制TCR信號(hào)通路；B7-H4通過(guò)與CTLA-4競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，阻斷T細(xì)胞活化；CD47通過(guò)與巨噬細(xì)胞SIRPα結(jié)合，傳遞“別吃我”信號(hào)，避免被吞噬。臨床前研究顯示，抗CD47抗體（Magrolimab）聯(lián)合PD-1抗體可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，且優(yōu)于單藥（Nature,2019）。構(gòu)建免疫抑制性微環(huán)境：抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能代謝競(jìng)爭(zhēng)與營(yíng)養(yǎng)剝奪腫瘤微環(huán)境中葡萄糖、精氨酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)匱乏，M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT1）和精氨酸酶1（Arg1）競(jìng)爭(zhēng)性攝取葡萄糖，并將精氨酸分解為鳥(niǎo)氨酸和尿素，導(dǎo)致T細(xì)胞因缺乏精氨酸而增殖受阻（精氨酸是T細(xì)胞CD3ζ鏈合成的必需原料）。此外，M2型巨噬細(xì)胞分泌的犬尿氨酸（通過(guò)IDO代謝色氨酸氨酸）可激活T細(xì)胞上的芳烴受體（AhR），誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡和Treg分化（Cell,2018）。促進(jìn)腫瘤血管生成與轉(zhuǎn)移：為腫瘤進(jìn)展“鋪路”促血管生成因子分泌M2型巨噬細(xì)胞分泌VEGF、FGF2、PDGF等促血管生成因子，促進(jìn)腫瘤血管新生。VEGF通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞VEGFR2，增加血管通透性，為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)；FGF2促進(jìn)血管周細(xì)胞招募，穩(wěn)定新生血管。在肝癌中，CD68?VEGF?巨噬細(xì)胞密度與微血管密度（MVD）呈正相關(guān)，且與患者微血管侵犯風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（Hepatology,2021）。促進(jìn)腫瘤血管生成與轉(zhuǎn)移：為腫瘤進(jìn)展“鋪路”轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌MMPs（MMP2、MMP9）降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲；同時(shí)，通過(guò)TGF-β誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT（上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化），增強(qiáng)其遷移能力。在轉(zhuǎn)移前niche中，巨噬細(xì)胞通過(guò)CXCL12/CXCR4軸招募循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs），為其定植提供“土壤”（ScienceTranslationalMedicine,2020）。抵抗免疫細(xì)胞殺傷：構(gòu)建“免疫保護(hù)盾”誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)Fas/FasL、TRAIL等死亡受體通路誘導(dǎo)CTLs和NK細(xì)胞凋亡。例如，F(xiàn)asL與T細(xì)胞Fas結(jié)合后，激活caspase-8級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在卵巢癌中，高表達(dá)FasL的巨噬細(xì)胞與患者對(duì)CTL治療的耐藥性相關(guān)（JournalofImmunotherapyforCancer,2019）。抵抗免疫細(xì)胞殺傷：構(gòu)建“免疫保護(hù)盾”招募免疫抑制細(xì)胞M2型巨噬細(xì)胞分泌CCL2、CCL22等趨化因子，招募MDSCs（髓源性抑制細(xì)胞）和Tregs至腫瘤微環(huán)境。MDSCs通過(guò)分泌ARG1、iNOS和ROS抑制T細(xì)胞功能；Tregs通過(guò)細(xì)胞接觸依賴性機(jī)制（如CTLA-4）抑制效應(yīng)T細(xì)胞。在小鼠肺癌模型中，清除CCL2可減少M(fèi)DSCs浸潤(rùn)，增強(qiáng)抗PD-1療效（CancerResearch,2022）。調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞特性：維持“耐藥性源頭”腫瘤干細(xì)胞（CSCs）是腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥的根源，M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌IL-6、EGF等因子維持CSCs的自我更新能力。例如，IL-6通過(guò)激活STAT3通路，促進(jìn)CSCs標(biāo)志物（如CD133、ALDH1）表達(dá)；EGF通過(guò)激活EGFR/ERK通路增強(qiáng)CSCs的致瘤性。在乳腺癌中，巨噬細(xì)胞與CSCs的物理接觸（通過(guò)納米管）可促進(jìn)Wnt信號(hào)激活，維持CSCs干性（NatureCellBiology,2021）。05靶向巨噬細(xì)胞極化逆轉(zhuǎn)免疫逃逸的治療策略靶向巨噬細(xì)胞極化逆轉(zhuǎn)免疫逃逸的治療策略基于巨噬細(xì)胞極化在腫瘤免疫逃逸中的核心作用，靶向調(diào)控巨噬細(xì)胞極化已成為腫瘤免疫治療的重要方向。目前策略主要包括靶向極化關(guān)鍵分子、阻斷巨噬細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞相互作用、聯(lián)合免疫治療及納米靶向遞送等，需結(jié)合腫瘤類型和微環(huán)境特征個(gè)體化設(shè)計(jì)。靶向極化關(guān)鍵分子：重編程巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控-STAT6抑制劑：AS1517499是STAT6特異性抑制劑，可阻斷IL-4/IL-13誘導(dǎo)的M2極化，在乳腺癌模型中聯(lián)合PD-1抗體顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)（JournalofExperimentalMedicine,2020）。-PPARγ拮抗劑：GW9662通過(guò)抑制PPARγ，減少M(fèi)2型標(biāo)志物表達(dá)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞抗原呈遞功能。在肝癌中，GW9662聯(lián)合T細(xì)胞過(guò)繼治療可改善療效（Hepatology,2022）。-IRF8激活劑：小分子化合物C646（p300/CBP抑制劑）可通過(guò)增強(qiáng)IRF8表達(dá)促進(jìn)M1極化，在黑色素瘤模型中顯示出抗腫瘤活性（MolecularCell,2021）。靶向極化關(guān)鍵分子：重編程巨噬細(xì)胞表型表觀遺傳修飾干預(yù)-EZH2抑制劑：Tazemetostat（FDA批準(zhǔn)用于上皮樣肉瘤）通過(guò)抑制EZH2減少H3K27me3沉積，上調(diào)M1相關(guān)基因（如IL-12），逆轉(zhuǎn)M2極化。臨床前研究顯示，其聯(lián)合抗PD-1抗體可增強(qiáng)抗腫瘤免疫（ClinicalCancerResearch,2021）。-HDAC抑制劑：伏立諾他（SAHA）通過(guò)組蛋白乙?；せ頜1基因，在淋巴瘤模型中可減少TAMs浸潤(rùn)，增加CD8?T細(xì)胞浸潤(rùn)（Blood,2020）。靶向極化關(guān)鍵分子：重編程巨噬細(xì)胞表型代謝重編程干預(yù)-糖酵解抑制劑：2-DG可阻斷M1型巨噬細(xì)胞的糖酵解，但選擇性較差；新型抑制劑如PFK158（靶向PFFB1）可特異性抑制糖酵解，減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞的免疫抑制功能（CellMetabolism,2022）。-FAO抑制劑：Etomoxir通過(guò)抑制CPT1A阻斷脂肪酸氧化，減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞的能量供應(yīng)，促進(jìn)其向M1型轉(zhuǎn)換。在胰腺癌模型中，Etomoxir聯(lián)合吉西他濱可延長(zhǎng)生存期（NatureMedicine,2017）。阻斷巨噬細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞相互作用：破壞“共生存聯(lián)盟”1.CSF-1/CSF-1R通路阻斷CSF-1是M2型巨噬細(xì)胞分化的關(guān)鍵因子，CSF-1R（巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體）高表達(dá)于TAMs。靶向策略包括：-抗CSF-1R抗體：Pexidartinib（FDA批準(zhǔn)用于腱鞘巨細(xì)胞瘤）可阻斷CSF-1R信號(hào)，減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。在實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)中，Pexidartinib聯(lián)合PD-1抗體的客觀緩解率達(dá)24%（JournalofClinicalOncology,2021）。-CSF-1陷阱：AMG820（可溶性CSF-1R-Fc融合蛋白）中和CSF-1，在肝癌模型中可減少TAMs數(shù)量，增強(qiáng)T細(xì)胞功能（ScienceTranslationalMedicine,2020）。阻斷巨噬細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞相互作用：破壞“共生存聯(lián)盟”CD47-SIRPα通路阻斷CD47是“別吃我”信號(hào)的核心分子，高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，通過(guò)與巨噬細(xì)胞SIRPα結(jié)合抑制吞噬。靶向策略包括：-抗CD47抗體：Magrolimab（聯(lián)合PD-1抗體）在臨床試驗(yàn)中顯示出對(duì)實(shí)體瘤和血液腫瘤的療效，但需注意貧血等血液毒性（NewEnglandJournalofMedicine,2022）。-抗SIRPα抗體：TTI-621可阻斷SIRPα-CD47相互作用，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能。在淋巴瘤模型中，其聯(lián)合利妥昔單抗可顯著提高腫瘤清除率（Blood,2021）。阻斷巨噬細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞相互作用：破壞“共生存聯(lián)盟”趨化因子-受體軸阻斷CCL2-CCR2、CXCL12-CXCR4等軸介導(dǎo)單核細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境募集。靶向策略包括：-CCR2抑制劑：BMS-813160可阻斷CCL2-CCR2信號(hào)，減少TAMs浸潤(rùn)。在晚期實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)中，其聯(lián)合納武利尤單抗的疾病控制率達(dá)46%（JournalofImmunotherapyforCancer,2022）。-CXCR4抑制劑：Plerixafor（已用于干細(xì)胞動(dòng)員）可阻斷CXCL12-CXCR4軸，減少TAMs和MDSCs招募，增強(qiáng)化療療效（CancerResearch,2021）。聯(lián)合免疫治療策略：協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)用巨噬細(xì)胞極化逆轉(zhuǎn)可增強(qiáng)ICIs療效，克服耐藥性。例如：-CSF-1R抑制劑+PD-1抗體：在霍奇金淋巴瘤中，Pexidartinib聯(lián)合納武利尤單抗可減少PD-L1?TAMs，增加CD8?T細(xì)胞浸潤(rùn)，客觀緩解率達(dá)58%（LancetOncology,2021）。-CD47抗體+PD-1抗體：在肝癌模型中，Magrolimab聯(lián)合PD-1抗體可同時(shí)阻斷巨噬細(xì)胞免疫抑制和T細(xì)胞耗竭，顯著延長(zhǎng)生存期（NatureCommunications,2022）。聯(lián)合免疫治療策略：協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫與化療/放療聯(lián)用化療/放療可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化。例如：-吉西他濱+CSF-1R抑制劑：在胰腺癌中，吉西他濱誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放ATP，激活巨噬細(xì)胞NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β分泌；聯(lián)合Pexidartinib可增強(qiáng)M1極化，改善療效（CancerCell,2020）。-放療+TLR激動(dòng)劑：放療可激活TLR4通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1極化；聯(lián)合TLR4激動(dòng)劑（如MPLA）可進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫（ScienceAdvances,2021）。聯(lián)合免疫治療策略：協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫與腫瘤疫苗聯(lián)用腫瘤疫苗可激活特異性T細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞極化逆轉(zhuǎn)可改善微環(huán)境，增強(qiáng)疫苗效果。例如：-neoantigen疫苗+CSF-1R抑制劑：在黑色素瘤模型中，neoantigen疫苗激活CD8?T細(xì)胞，聯(lián)合Pexidartinib減少TAMs介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制，形成“疫苗-巨噬細(xì)胞-T細(xì)胞”協(xié)同效應(yīng)（NatureImmunology,2022）?；诩{米技術(shù)的靶向遞送系統(tǒng)：提高治療精準(zhǔn)性傳統(tǒng)小分子藥物存在全身毒性、腫瘤富集率低等問(wèn)題，納米技術(shù)可通過(guò)靶向遞送系統(tǒng)提高藥物在巨噬細(xì)胞中的濃度，減少副作用。基于納米技術(shù)的靶向遞送系統(tǒng)：提高治療精準(zhǔn)性巨噬細(xì)胞靶向納米粒-抗體修飾納米粒：修飾CD206或CSF-1R抗體的脂質(zhì)體可特異性遞送藥物至M2型巨噬細(xì)胞。例如，CD206修飾的siRNA納米?？沙聊珹rg1，逆轉(zhuǎn)M2極化，在乳腺癌模型中腫瘤抑制率達(dá)75%（NatureNanotechnology,2021）。-肽修飾納米粒：RGD肽（靶向整合素αvβ3）修飾的納米粒可靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，負(fù)載IDO抑制劑（如Epacadostat），增強(qiáng)抗腫瘤免疫（Biomaterials,2022）?；诩{米技術(shù)的靶向遞送系統(tǒng)：提高治療精準(zhǔn)性刺激響應(yīng)型納米系統(tǒng)-pH響應(yīng)型納米粒：腫瘤微環(huán)境呈酸性（pH6.5-7.0），pH響應(yīng)型納米粒（如聚β-氨基酯納米粒）可在酸性條件下釋放藥物，提高局部藥物濃度。例如，負(fù)載CSF-1R抑制劑的pH響應(yīng)型納米粒在肝癌模型中腫瘤藥物濃度是游離藥物的5倍（AdvancedMaterials,2021）。-酶響應(yīng)型納米粒：M2型巨噬細(xì)胞高表達(dá)MMP9，MMP9響應(yīng)型納米?？稍贛MP9作用下釋放藥物，實(shí)現(xiàn)靶向釋放。例如，負(fù)載IL-12的MMP9響應(yīng)型納米粒在黑色素瘤模型中可激活M1巨噬細(xì)胞，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移（ACSNano,2022）?；诩{米技術(shù)的靶向遞送系統(tǒng)：提高治療精準(zhǔn)性聯(lián)合遞送系統(tǒng)同時(shí)遞送免疫調(diào)節(jié)劑和化療藥，協(xié)同逆轉(zhuǎn)免疫逃逸。例如，負(fù)載PD-L1抗體和紫杉醇的納米?？赏瑫r(shí)阻斷T細(xì)胞抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞，在肺癌模型中顯示出優(yōu)于單藥的療效（NatureBiomedicalEngineering,2021）。挑戰(zhàn)與展望2.靶向特異性：現(xiàn)有藥物可