減肥類藥品的研究現(xiàn)狀目錄摘要……………3緒言……………4一、肥胖概況…………………4二、減肥藥的現(xiàn)狀及安全問題………………4三、臨床使用中的減肥藥……………………5四、減肥藥品的前景展望……………………7結(jié)束語(yǔ)…………8參考文獻(xiàn)………………………8致謝……………9減肥類藥品的研究現(xiàn)狀摘要肥胖是一種慢性營(yíng)養(yǎng)性疾病它是由機(jī)體能量代謝失去平衡所導(dǎo)致。現(xiàn)如今嚴(yán)重威脅著人們的健康，很多人選擇非藥物治療，雖然它的副作用小，但這種治療有一定的局限性，所以減肥藥物在肥胖疾病治療的過程中起到很重要的作用。減肥藥物雖有明顯的減肥效果，但大部分的減肥藥不良反應(yīng)仍然很嚴(yán)重。因此，研發(fā)出安全性高、減肥療效好的減肥藥仍是重要方向。本文綜述了減肥藥的現(xiàn)狀及安全問題、臨床使用中的減肥藥以及減肥藥品的發(fā)展前景。關(guān)鍵詞：緒言隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變?cè)偌由线\(yùn)動(dòng)量減少，超重和肥胖在全球范圍內(nèi)蔓延開來(lái)。單純性肥胖是肥胖癥中常見的一種，是多種嚴(yán)重危害健康疾?。ㄈ鏘I型糖尿病、冠心病、高血壓、腦血管疾病、高血脂癥等）的危險(xiǎn)因子，在其發(fā)病中起著或?yàn)椴∫颉⒒驗(yàn)檎T因、或?yàn)榧又匾蛩鼗蚣娑兄淖饔谩７逝忠殉蔀槲：θ藗兘】档囊淮髿⑹?。第一章肥胖概況肥胖是全球性的健康問題。在近幾十年的時(shí)間里，很多發(fā)達(dá)國(guó)家的肥胖人數(shù)逐年在增長(zhǎng)，我們這些發(fā)展中國(guó)家的肥胖問題也是逐漸增加①。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球超重和肥胖患者已分別有15億和5億。肥胖所帶來(lái)的不良影響已超過了酗酒和抽煙[2]。因此，肥胖癥的防治有著十分重要的臨床意義②。2013年6月，肥胖在美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)正式視作一種疾病。肥胖能引起包括心腦血管疾病、癌癥和糖尿病等。雖然目前通過減肥手術(shù)減小胃的大小、增加人體的飽脹感、來(lái)達(dá)到減肥的效果③。但是減肥手術(shù)除了費(fèi)用非常昂貴，而且可能會(huì)出現(xiàn)一系列并發(fā)癥。這使得絕大多數(shù)肥胖患者難以得到理想的治療。因此，減肥藥在治療肥胖起到了至關(guān)重要的作用。第二章減肥藥的現(xiàn)狀及安全問題新研發(fā)的減肥藥必須在療效與安全方面得到批準(zhǔn)。首先在療效這一方面，新上市的減肥藥需滿足療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)即FDA評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①兩組受試人群在服用減肥藥和安慰劑365天后，他們的體重減輕差異要不小于5%。②這些體重減輕5%以上的受試人群所占比例應(yīng)不少于35%，且是安慰劑組所占比例的2倍④。減肥藥雖然給肥胖人群帶來(lái)良好減肥療效但其安全問題也不容忽視。其中屬氟苯丙胺和苯丁胺這兩種抑制劑影響最大。因其具有控制人體食欲療效而在20世紀(jì)90年代被廣泛使用，但由于長(zhǎng)期使用后會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓和心臟瓣膜疾病的不良作用而被迫退出市場(chǎng)[4]。安非他命類似物和擬交感神經(jīng)藥物的副作用也是不容小覷。成癮性、心肌毒性和導(dǎo)致突然死亡等⑤。苯丙醇胺長(zhǎng)期服用后能引起顱內(nèi)出血和卒死⑥阿米雷司長(zhǎng)期服用后導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高血壓的死亡率達(dá)到50%以上⑦。此外麻黃素長(zhǎng)期服用可以引起心臟病、高血壓和猝死⑧。西布曲明能導(dǎo)致心腦血管疾病的增加。利莫那班長(zhǎng)期服用后更是能導(dǎo)致抑郁和自殺。這些有嚴(yán)重副作用的藥物均已撤離市場(chǎng)。目前在臨床中使用的減肥藥包括奧利他膠囊批準(zhǔn)上市時(shí)間為1999年、2012年批準(zhǔn)上市的氯卡色林及苯丁胺和托吡酯緩釋劑膠囊。第三章臨床使用中的減肥藥3.1奧利他1987年，羅氏公司研發(fā)人員從鏈霉菌中分離得到利普斯他汀具有抑制胰脂肪酶的作用。但因其結(jié)構(gòu)中的兩個(gè)不穩(wěn)定的順式雙鍵，為了得到更穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)又不改變其基本結(jié)構(gòu)，羅氏公司最終通過加氫還原的方法得到了穩(wěn)定的奧利他，此類發(fā)現(xiàn)為后面治療肥胖癥帶來(lái)巨大貢獻(xiàn)。1999年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)后用于治療肥胖癥。奧利他除了對(duì)減肥有良好效果外，還能有助于改善一般降壓藥物難以控制的高血壓患者的血壓⑨。除此之外，奧利他在減輕人體重量的同時(shí)還能夠降低血糖，使得糖尿病的發(fā)生率得以降低⑩。奧利他主要通過抑制胃腸道脂酶，部分通過控制胃脂肪酶、胰脂肪酶及羧基酯脂肪酶。使胃腸道黏膜細(xì)胞對(duì)脂肪酸和單硬脂酸甘油酯的吸附作用上起到阻礙?，能減少30%攝入脂肪的吸收并增加代謝物的排泄，達(dá)到減肥減重的目的?。但有些肥胖人群為了得到更加明顯的效果長(zhǎng)期服用高劑量800mg·d－1(正常劑量360mg·d－1)的奧利他也會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)?-?，最主要表現(xiàn)是對(duì)腸道的影響如導(dǎo)致腹瀉、腸胃脹氣、大便急和尿失禁，但這些副作用可以通過降低攝入的脂肪含量來(lái)減弱?-?。奧利他在降低脂肪吸收的同時(shí)，此類藥物也降低了對(duì)一系列營(yíng)養(yǎng)素如脂溶性的維生素(維生素A/D/E)、礦物質(zhì)(鈣和鉀)以及某些藥物的吸收包括：［華法林、胺碘酮、環(huán)孢素、拉莫三嗪、丙戊酸、氨己烯酸、加巴噴丁、甲狀腺素等］。除此外，在2010年有文獻(xiàn)?報(bào)道，奧利他會(huì)對(duì)肝損傷、急性胰腺炎、腎損傷和結(jié)腸癌癌前病變有著嚴(yán)重的影響?？偠灾?，奧利他的嚴(yán)重不良反應(yīng)是其一大缺陷。因此，研發(fā)出效率高毒性低的新型減肥藥仍迫在眉睫。3.2利拉魯肽是一種人體胰高糖素樣肽-1(GLP-1)的相似物，是由諾和諾德公司開發(fā)并于2009年7月在歐盟首次上市，且2011年10月在中國(guó)大陸上市，此類藥物用于治療2型糖尿病?。利拉魯肽于2014年12月獲得美國(guó)的FDA批準(zhǔn)并作為一種長(zhǎng)期減肥藥物在美國(guó)上市，適用于BMI≥30kg·m－2或BMI≥27kg·m2并且有肥胖帶來(lái)的相關(guān)并發(fā)癥如糖尿病肥胖患者，此類藥物適用于成年肥胖患者。另外對(duì)于利拉魯肽藥物有相關(guān)研究顯示在嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)使用此類藥物時(shí)會(huì)使甲狀腺C細(xì)胞瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大，對(duì)人類而言上述風(fēng)險(xiǎn)還不確定。因此，利拉魯肽對(duì)于患有甲狀腺髓樣癌(MTC)家族史或個(gè)人史的患者，以及多發(fā)性內(nèi)分泌瘤綜合征2型患者(合并一種以上腺體瘤的疾病，易誘發(fā)MTC)。據(jù)報(bào)告,利拉魯肽治療時(shí)的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括胰腺炎、膽囊疾病、腎功能障礙和自殺傾向。利拉魯肽還可加快心率，若患者的靜息心率持續(xù)加快則應(yīng)停止用藥。在臨床試驗(yàn)中，利拉魯肽治療患者的最常見不良反應(yīng)包括惡心、腹瀉、便秘、嘔吐、低血糖和食欲下降?。本品為皮下注射劑。3.3芬特明于1956年首次被批準(zhǔn)用于短期體重管理。它是一種安非他命類似物，主要通過誘導(dǎo)中樞神經(jīng)去甲腎上腺素的釋放來(lái)抑制食欲，減少食物的攝入量，從而起到減肥的功效?。最常見的不良反應(yīng)有失眠、口干、便秘等。又由于其興奮劑性質(zhì)，使其具有心血管疾病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、青光眼、煩躁不安、藥物濫用等禁忌癥?。研究發(fā)現(xiàn)，1996年被首次批準(zhǔn)用于治療癲癇的托吡酯可增加飽腹感，減少能量的攝入，但其減重機(jī)制尚不明確。其最常見的不良反應(yīng)是感覺異常(腿腳發(fā)麻)、味覺障礙。又由于托吡酯主要通過腎臟代謝，會(huì)引起部分患者腎結(jié)石、代謝性酸中毒和急性閉角型青光眼。維福斯公司將苯丁胺與托吡酯聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)其減肥療效更強(qiáng)，同時(shí)在達(dá)到相同治療效果時(shí)所用的劑量更低，不良反應(yīng)更小，但增加了患者對(duì)藥物的耐受性。美國(guó)FDA于2012年批準(zhǔn)qsymia作為食欲抑制類新型復(fù)方減肥藥物上市，且認(rèn)為該藥在長(zhǎng)期應(yīng)用于超重和肥胖人群時(shí)利大于弊。第四章減肥藥品的前景展望基于過去和現(xiàn)代流行的減肥藥的系統(tǒng)研究，可以發(fā)現(xiàn)減肥藥作用機(jī)制的多性，對(duì)減肥藥安全性的日益重視是未來(lái)減肥藥必然的走勢(shì)，因此以下藥物可能會(huì)成為未來(lái)減肥藥的不錯(cuò)選擇。4.1β3腎上腺受體激動(dòng)劑β3腎上腺受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體中的一種，β3腎上腺受體激動(dòng)劑能有效地增加褐色組織產(chǎn)熱，促進(jìn)白色脂肪分解，是較理想的減肥藥物?。目前國(guó)外藥企正努力研發(fā)當(dāng)中的β3受體激動(dòng)劑有美國(guó)惠氏公司研制的CL316243，處于Ⅱ期臨床的賽諾菲公司的SR58611A和Kyorin公司的N－5984、處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)的布邁公司的BMS－194449、196085，以及輝瑞公司的CP11427l等。4.2貝洛拉尼布Zafgen生物醫(yī)藥公司的產(chǎn)品貝洛拉尼布能夠治療下丘腦損傷造成的肥胖癥，該公司表示貝洛拉尼布這種小分子藥物能夠通過抑甲硫氨酸氨肽酶2來(lái)抑制饑餓感，同時(shí)還能消耗體內(nèi)脂肪維持身體機(jī)能。目前Ⅱ期臨床的結(jié)果令人滿意，這將是減肥藥中的另一“重磅炸彈”。4.3普蘭林肽美國(guó)Amily制藥公司研制的普蘭林肽降糖藥物，為胰淀粉樣多肽類似物，臨床發(fā)現(xiàn)具有減肥作用，目前正對(duì)減肥作用進(jìn)行研究。結(jié)束語(yǔ)通過對(duì)過去和現(xiàn)在較流行的減肥藥的分析，發(fā)現(xiàn)減肥藥的種類雖然繁多，但長(zhǎng)期使用的安全性較低。中藥減肥藥治療效果雖然不高，但可作為“食療”的方式治療，安全性較高，對(duì)中藥中有效成分的提取和鑒定有待進(jìn)一步研究?；瘜W(xué)類減肥藥雖然種類繁多，但多數(shù)化合物在復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，對(duì)類似的受體都有一定的作用，從而引起不可避免的相應(yīng)副作用。生物類藥物兼具中藥安全性高和化學(xué)藥治療效果明顯的優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)該類藥物的研發(fā)比較困難。因此三類藥物的協(xié)同研究是未來(lái)藥物開發(fā)的新思路。同時(shí)前期相關(guān)研究進(jìn)展對(duì)未來(lái)減肥藥的進(jìn)一步研究提供了理論和實(shí)踐的基礎(chǔ)，但研制出療效好、副作用低精準(zhǔn)治療藥還有待研究。參考文獻(xiàn)［1］馬利克，威利，全球肥胖趨勢(shì)，風(fēng)險(xiǎn)因素和政策影響。醫(yī)學(xué)科研網(wǎng)期刊，2013，9［2］麥弗旬，美國(guó)和英國(guó)未來(lái)肥胖趨勢(shì)的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［J］。醫(yī)學(xué)雜志柳葉刀，2011，378(9793):815－825．［3］美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)，在年會(huì)投票第二天通過新政策［EB/OL］。(2013－06－18)［4］金歐，林杰，布洛曼抗肥胖藥物開發(fā)模式和策略的新進(jìn)展。2013，8(6):655－671［5］亞王服用“減肥藥”患者的死亡率。1972，14(8):525－539［6］哈勒卡，貝諾維茨．與含麻黃生物堿膳食補(bǔ)充劑相關(guān)的心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件。新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2000，343(25):25－26．［7］李真，楊曉燕．苯丙醇胺與出血性腦卒中的關(guān)系。北京科學(xué)出版社，2000，343(25):1826－1832［8］美國(guó)食品和藥物管理局。FDA藥物安全通報(bào)2011，25(1):80－82［9］巴克里斯，卡爾霍恩，伊根等，奧利他可改善治療但未控制高血壓的肥胖患者的血壓控制。2002，20(11):2257－2267［10］托格森·JS，博爾德林，肥胖患者預(yù)防糖尿病的研究。糖尿病護(hù)理，2004，27(1):155－161［11］趙志杰，馬麗亞，一種脂肪酶抑制劑，1995，35(11):1103－1108［12］劉曉東，阿司匹林的抗肥胖作用。中華糖尿病雜志，2002，440(2－3):109－117［13］趙志軍，馬麗亞，艾格斯，綜述了脂肪酶抑制劑奧利他在健康人體內(nèi)有限的系統(tǒng)吸收。1995，35(11):1103－1108［14］豎琴簡(jiǎn)森-巴頓，分析奧利他治療肥胖的遠(yuǎn)期療效和安全性。生物化學(xué)，1998，9(9):516－521［15］曼奇尼，奧利司他減肥和改善血糖狀況的實(shí)驗(yàn)［J］。糖尿病期刊，2003，5(3):180－188［16］卡拉馬杜基斯，希瓦夏卡，勒德曼等，奧利他治療罕見并發(fā)癥，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，71(4):430－432［17］阿格索，詹森，等，NN2211的藥代動(dòng)力學(xué)，藥效學(xué)，安全性和耐受性［J］。糖尿病，202，45(2):1950－202［18］美國(guó)食品和藥物管理局，F(xiàn)DA批準(zhǔn)體重管理藥物，食品及藥物管理局，［2015－01－19］．［19］劉曉東，胃排空抑制劑與心臟瓣膜病的關(guān)系，中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)雜志，2009，16(4):354－364［