恢復腫瘤免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)策略演講人04/挑戰(zhàn)與展望：走向個體化、精準化的TME穩(wěn)態(tài)恢復策略03/恢復腫瘤免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的核心策略02/引言：腫瘤免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡——腫瘤免疫逃逸的核心根源01/恢復腫瘤免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)策略目錄01恢復腫瘤免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)策略02引言：腫瘤免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡——腫瘤免疫逃逸的核心根源引言：腫瘤免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡——腫瘤免疫逃逸的核心根源在腫瘤研究的臨床實踐中，我們始終面臨一個核心挑戰(zhàn)：為何同樣類型的腫瘤，在不同患者甚至同一患者的不同治療階段，對免疫治療的響應存在巨大差異？隨著單細胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)的突破，答案逐漸清晰——腫瘤免疫微環(huán)境（TumorImmuneMicroenvironment,TME）的穩(wěn)態(tài)失衡是驅(qū)動腫瘤免疫逃逸、治療耐藥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。TME并非腫瘤細胞的“孤島”，而是由免疫細胞、基質(zhì)細胞、細胞因子、代謝物及物理信號等多維度組分構(gòu)成的復雜生態(tài)系統(tǒng)。在生理狀態(tài)下，該系統(tǒng)通過免疫監(jiān)視（如T細胞識別腫瘤抗原）、免疫平衡（如Treg細胞抑制過度炎癥）和免疫編輯（如清除免疫原性弱的腫瘤細胞）維持穩(wěn)態(tài)；而在腫瘤發(fā)生發(fā)展中，腫瘤細胞通過“主動改造”和“被動適應”，打破這種平衡，形成以“免疫抑制”為核心特征的異常微環(huán)境——如T細胞耗竭、巨噬細胞M2極化、髓系抑制細胞（MDSCs）浸潤、基質(zhì)纖維化及代謝產(chǎn)物積累等，最終導致免疫細胞失能、腫瘤細胞逃逸。引言：腫瘤免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡——腫瘤免疫逃逸的核心根源恢復TME穩(wěn)態(tài)，本質(zhì)上是通過多靶點、多維度干預，將“免疫抑制型”微環(huán)境重塑為“免疫激活型”微環(huán)境，重新激活機體抗腫瘤免疫應答。這一策略不僅為傳統(tǒng)治療（如化療、放療）增效，更突破免疫檢查點抑制劑（ICIs）的響應瓶頸，為腫瘤治療提供了新范式。本文將從免疫檢查點、免疫細胞、代謝重編程、基質(zhì)屏障、微生物群及時間節(jié)律六大維度，系統(tǒng)闡述恢復TME穩(wěn)態(tài)的核心策略，并結(jié)合臨床實踐中的挑戰(zhàn)與進展，探討其轉(zhuǎn)化應用前景。03恢復腫瘤免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的核心策略恢復腫瘤免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的核心策略2.1免疫檢查點分子的靶向干預：釋放“免疫剎車”的鑰匙免疫檢查點（ImmuneCheckpoints,ICPs）是免疫系統(tǒng)中維持自身耐受的關(guān)鍵分子，但在TME中，腫瘤細胞及免疫抑制細胞會過度表達這些分子（如PD-L1、CTLA-4），通過與免疫細胞表面的受體結(jié)合，傳遞抑制信號，導致T細胞失能。靶向ICPs的藥物（如抗PD-1/PD-L1抗體）已改變多種腫瘤的治療格局，但臨床響應率仍不足30%，其核心原因在于TME中存在多維度、冗余性的抑制網(wǎng)絡。因此，拓展ICPs靶向范圍、優(yōu)化聯(lián)合策略、克服耐藥機制是當前研究的重點。1.1PD-1/PD-L1軸：從單藥到聯(lián)合的進階PD-1/PD-L1是研究最深入、臨床應用最廣泛的ICPs通路。PD-1表達于活化的T細胞、B細胞及NK細胞，其配體PD-L1主要在腫瘤細胞、抗原呈遞細胞（APCs）及巨噬細胞中高表達。二者結(jié)合后，通過招募SHP-2磷酸酶抑制TCR信號通路，導致T細胞增殖能力下降、細胞因子分泌減少（如IFN-γ、TNF-α），甚至進入“耗竭”狀態(tài)（Exhaustion，表現(xiàn)為持續(xù)表達PD-1、TIM-3、LAG-3等多種抑制性分子）。目前，抗PD-1抗體（帕博利珠單抗、納武利尤單抗）和抗PD-L1抗體（阿替利珠單抗、度伐利尤單抗）已獲批用于黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、肝癌等多種腫瘤，但響應率受腫瘤突變負荷（TMB）、PD-L1表達水平、腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）密度等因素影響。1.1PD-1/PD-L1軸：從單藥到聯(lián)合的進階臨床實踐中的反思：我們在肝癌治療中觀察到，約40%的患者初始對PD-1抗體響應，但6個月后30%出現(xiàn)進展，活檢提示腫瘤微環(huán)境中TGF-β信號通路異常激活——TGF-β不僅促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），增強腫瘤侵襲能力，還能上調(diào)PD-L1表達，同時抑制T細胞浸潤，形成“免疫抑制閉環(huán)”。為此，抗PD-1/PD-L1聯(lián)合TGF-β抑制劑（如bintrafuspalfa，一種PD-L1/TGF-β雙特異性抗體）成為探索方向，盡管II期試驗顯示其在部分患者中緩解率提升，但未達主要終點，提示單一靶點聯(lián)合可能仍不足以克服TME的復雜性。1.2CTLA-4：免疫啟動階段的“雙重調(diào)控”與PD-1主要作用于外周組織不同，CTLA-4主要在免疫應答的啟動階段（如淋巴結(jié)中）發(fā)揮作用。CTLA-4與CD28競爭性結(jié)合B7分子（CD80/CD86），抑制T細胞活化，同時通過逆向信號傳導抑制APCs功能?？笴TLA-4抗體（伊匹木單抗）是首個獲批的ICIs藥物，其通過增強T細胞活化、擴增腫瘤特異性T細胞發(fā)揮作用，但獨特的毒性（如免疫相關(guān)結(jié)腸炎、內(nèi)分泌腺炎）限制了臨床應用。值得注意的是，CTLA-4不僅在T細胞中表達，也在Treg細胞中高表達——Treg細胞通過CTLA-4競爭性消耗B7分子，抑制效應T細胞活化，這為CTLA-4靶向清除Treg細胞提供了理論基礎(chǔ)。1.2CTLA-4：免疫啟動階段的“雙重調(diào)控”聯(lián)合策略的協(xié)同效應：CheckMate227研究顯示，納武利尤單抗（抗PD-1）聯(lián)合伊匹木單抗（抗CTLA-4）在NSCLC中顯著延長總生存期（OS），尤其在PD-L1≥1%的患者中，3年OS率達33%。其機制在于：CTLA-4抑制劑解除淋巴結(jié)中T細胞的初始抑制，PD-1抑制劑清除外周TME中的耗竭T細胞，形成“啟動-效應”的全程免疫激活。但如何平衡療效與毒性（聯(lián)合治療3-4級不良事件發(fā)生率達55%），仍是臨床優(yōu)化的重點。1.3新型免疫檢查點：突破ICIs耐藥的“新靶點”除PD-1/PD-L1和CTLA-4外，TME中存在多種新型ICPs，其表達與ICIs耐藥密切相關(guān)。例如：-LAG-3（淋巴細胞激活基因-3）：表達于耗竭T細胞和Treg細胞，通過與MHC-II分子結(jié)合抑制T細胞功能，同時促進Treg細胞免疫抑制活性。Relatlimab（抗LAG-3抗體）聯(lián)合納武利尤單抗已獲批用于黑色素瘤，研究顯示其可顯著改善無進展生存期（PFS），尤其對PD-1單藥進展患者仍有響應。-TIM-3（T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3）：表達于耗竭T細胞和巨噬細胞，其配體Galectin-9、HMGB1可誘導T細胞凋亡，同時促進M2型巨噬細胞極化?？筎IM-3抗體（如sabatolimab）與PD-1抑制劑聯(lián)合在急性髓系白血病（AML）中顯示出初步療效。1.3新型免疫檢查點：突破ICIs耐藥的“新靶點”-TIGIT（T細胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域）：表達于T細胞、NK細胞及Treg細胞，通過與CD155（PVR）結(jié)合抑制NK細胞細胞毒性及T細胞活化。TIGIT抑制劑（如tiragolumab）聯(lián)合阿替利珠單抗在III期臨床試驗中顯示，在PD-L1高表達NSCLC患者中PFS顯著延長，但OS未達終點，提示TIGIT靶向可能更適用于特定人群。個人觀點：新型ICPs的發(fā)現(xiàn)不僅拓展了治療靶點，更揭示了TME中免疫抑制網(wǎng)絡的“冗余性”——單一靶點抑制可能被其他通路代償，這要求我們必須轉(zhuǎn)向“多靶點聯(lián)合”或“序貫治療”策略，例如先通過LAG-3/TIGIT抑制劑逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭，再聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑維持效應功能。1.3新型免疫檢查點：突破ICIs耐藥的“新靶點”2.2腫瘤浸潤免疫細胞的功能重塑：從“失能”到“激活”的轉(zhuǎn)變TME中免疫細胞的組成與狀態(tài)是決定抗腫瘤免疫應答的核心。腫瘤細胞通過分泌細胞因子（如TGF-β、IL-10）、募集抑制性細胞（如MDSCs、Treg細胞）及剝奪營養(yǎng)（如葡萄糖、色氨酸），導致效應免疫細胞（如CD8+T細胞、NK細胞）失能，同時促進免疫抑制細胞擴增。因此，重塑免疫細胞功能、恢復免疫細胞平衡是恢復TME穩(wěn)態(tài)的核心策略之一。2.1CD8+T細胞：從耗竭到“重生”的調(diào)控CD8+T細胞是抗腫瘤免疫的“主力軍”，但在TME中，其功能隨腫瘤進展逐漸耗竭——表現(xiàn)為持續(xù)表達抑制性分子（PD-1、TIM-3等）、增殖能力下降、細胞因子分泌減少（IFN-γ、TNF-α）、代謝重編程（氧化磷酸化減弱，糖酵解增強）及表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白乙?；淖儯?。逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭的策略包括：-表觀遺傳調(diào)控：耗竭T細胞的表觀遺傳特征表現(xiàn)為抑制性基因啟動子區(qū)域組蛋白乙?；档停ㄈ鏟D-1、TIM-3），而激活基因（如IFN-γ）的染色質(zhì)可及性下降。HDAC抑制劑（如伏立諾他）可恢復組蛋白乙?；?，增強T細胞功能；DNMT抑制劑（如地西他濱）通過降低DNA甲基化，促進效應基因表達。2.1CD8+T細胞：從耗竭到“重生”的調(diào)控-代謝重編程：T細胞活化依賴糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS），而TME中高乳酸、低葡萄糖環(huán)境抑制OXPHOS，導致T細胞功能缺陷。IL-2、IL-7、IL-15等細胞因子可促進T細胞OXPHOS，增強線粒體功能；此外，通過抑制乳酸轉(zhuǎn)運體MCT1（如AZD3965）減少乳酸積累，或提供外源性酮體（如β-羥基丁酸）替代能源，可改善T細胞功能。-CAR-T細胞的TME適應：CAR-T細胞在血液腫瘤中療效顯著，但在實體瘤中面臨TME浸潤障礙、耗竭及抑制性微環(huán)境等問題。“ArmoredCAR-T”通過共表達細胞因子（如IL-12、IL-15）或抑制性分子拮抗劑（如PD-1scFv），增強其在TME中的存活與功能。例如，IL-12修飾的CAR-T細胞可重塑TME，促進巨噬細胞M1極化，抑制血管生成，顯示出實體瘤治療潛力。2.2巨噬細胞：從“促瘤”到“抗瘤”的極化轉(zhuǎn)換腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）是TME中最豐富的免疫細胞群體，根據(jù)表型和功能分為M1型（抗瘤，分泌IL-12、TNF-α）和M2型（促瘤，分泌IL-10、TGF-β，促進血管生成、組織修復）。在腫瘤進展中，TME通過CSF-1、IL-4、IL-13等信號促進巨噬細胞向M2型極化，形成“免疫抑制-腫瘤生長”的正反饋。重塑巨噬細胞極化的策略包括：-CSF-1/CSF-1R通路抑制：CSF-1是巨噬細胞分化和存活的關(guān)鍵因子，CSF-1R抑制劑（如pexidartinib、PLX3397）可減少M2型巨噬細胞浸潤，增強CD8+T細胞抗腫瘤活性。在臨床試驗中，CSF-1R抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑在膠質(zhì)母細胞瘤、胰腺癌中顯示出初步療效，但部分患者出現(xiàn)耐藥，可能與替代性通路（如IL-34）激活有關(guān)。2.2巨噬細胞：從“促瘤”到“抗瘤”的極化轉(zhuǎn)換-CD40激動劑：CD40表達于巨噬細胞、B細胞及樹突狀細胞（DCs），CD40激動劑（如selicrelumab）可激活巨噬細胞，促進其抗原呈遞能力，增強T細胞活化。此外，CD40激動劑可逆轉(zhuǎn)巨噬細胞的M2極化，誘導其表達MHC-II、共刺激分子（CD80/CD86），形成“免疫刺激微環(huán)境”。-TLR激動劑：Toll樣受體（TLR）激動劑（如TLR4激動劑MPLA、TLR9激動劑CpG）可激活巨噬細胞的MyD88通路，促進IL-12、TNF-α等促炎因子分泌，誘導M1型極化。局部給藥（如瘤內(nèi)注射）可減少全身毒性，增強局部免疫激活。2.3髓系抑制細胞（MDSCs）：清除與分化的雙重調(diào)控MDSCs是一群未成熟的髓系細胞，在腫瘤患者外周血和TME中顯著擴增，通過分泌精氨酸酶-1（ARG1）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、活性氧（ROS）等抑制T細胞、NK細胞功能，同時促進Treg細胞擴增。MDSCs分為粒細胞型（PMN-MDSCs）和單核細胞型（M-MDSCs），二者在TME中通過不同機制發(fā)揮免疫抑制。-清除策略：PI3Kγ抑制劑（如eganelisib）可阻斷MDSCs的募集和存活，減少其在TME中的浸潤；抗CSF-1R抗體可靶向M-MDSCs，促進其分化為成熟巨噬細胞；此外，CXCR2抑制劑（如SX-682）可阻斷PMN-MDSCs向腫瘤的趨化，增強T細胞浸潤。2.3髓系抑制細胞（MDSCs）：清除與分化的雙重調(diào)控-分化阻斷：全反式維甲酸（ATRA）可誘導MDSCs分化為成熟DCs或巨噬細胞，減少其免疫抑制活性；維生素D3可通過調(diào)節(jié)維生素D受體（VDR）促進MDSCs分化，恢復其抗原呈遞功能。2.4調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）：數(shù)量與功能的雙重抑制Tregs通過表達Foxp3、CTLA-4、IL-10等分子，抑制效應T細胞活化、APCs功能及NK細胞細胞毒性，維持免疫耐受。在TME中，腫瘤細胞通過分泌CCL28、TGF-β等募集Tregs，同時促進其擴增與活化，形成“免疫抑制屏障”。-清除策略：抗CD25抗體（如basiliximab）可靶向活化Tregs，但也會消耗活化的效應T細胞；CCR4抑制劑（如mogamulizumab）通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）清除Tregs，在成人T細胞白血病/淋巴瘤中顯示出療效；此外，IL-2修飾的“毒素融合蛋白”（如denileukindifitox）可特異性殺傷高表達IL-2受體的Tregs。-功能抑制：抗GITR抗體（如TRX518）可阻斷GITR與其配體GITRL的結(jié)合，抑制Tregs的免疫抑制活性；TGF-β抑制劑可阻斷Tregs的分化與功能，同時促進效應T細胞的活化。2.4調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）：數(shù)量與功能的雙重抑制3腫瘤微環(huán)境代謝重編程的干預：打破“代謝囚籠”的枷鎖腫瘤細胞的異常代謝不僅為其自身提供能量和生物合成原料，更通過代謝產(chǎn)物積累改變TME的理化性質(zhì)，抑制免疫細胞功能。例如，Warburg效應導致乳酸堆積，引起TME酸化，抑制T細胞增殖和NK細胞細胞毒性；色氨酸代謝酶IDO1/TDO消耗色氨酸，激活T細胞內(nèi)GCN2通路，誘導T細胞凋亡；脂肪酸合成促進腫瘤細胞膜形成，同時通過脂質(zhì)分子（如PGE2）抑制免疫細胞活化。因此，干預腫瘤代謝重編程，恢復免疫細胞的代謝平衡是恢復TME穩(wěn)態(tài)的重要策略。3.1葡萄糖代謝：逆轉(zhuǎn)乳酸介導的免疫抑制腫瘤細胞通過Warburg效應將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸，即使在有氧條件下也進行糖酵解，導致TME中乳酸濃度顯著升高（可達40mM，而正常組織中約1-2mM）。乳酸通過多種機制抑制免疫細胞：-抑制T細胞：乳酸通過阻斷組蛋白去乙?；福℉DAC）活性，改變T細胞表觀遺傳狀態(tài)，促進耗竭相關(guān)基因（如PD-1、TIM-3）表達；同時，乳酸誘導T細胞內(nèi)HIF-1α穩(wěn)定，促進糖酵解代謝，形成“乳酸-耗竭”正反饋。-抑制巨噬細胞：乳酸通過GPR81受體激活巨噬細胞，促進其向M2型極化，分泌IL-10、TGF-β等抑制性因子。干預策略：3.1葡萄糖代謝：逆轉(zhuǎn)乳酸介導的免疫抑制-乳酸轉(zhuǎn)運體抑制劑：MCT1（SLC16A1）是乳酸的主要轉(zhuǎn)運體，表達于T細胞、巨噬細胞及腫瘤細胞。MCT1抑制劑（如AZD3965）可阻斷乳酸外排，減少TME中乳酸積累，同時抑制腫瘤細胞能量供應。在臨床前研究中，AZD3965聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著增強抗腫瘤免疫應答。-碳酸酐酶IX（CAIX）抑制劑：CAIX是催化CO2與水生成碳酸和氫離子的酶，在低氧腫瘤細胞中高表達，促進TME酸化。CAIX抑制劑（如SLC-0111）可提高TMEpH值，恢復T細胞功能，目前已進入I/II期臨床試驗。-乳酸利用增強：通過表達乳酸脫氫酶（LDH）或單羧酸轉(zhuǎn)運體（MCT4），促進免疫細胞利用乳酸作為能源。例如，工程化T細胞表達MCT4，可攝取乳酸并轉(zhuǎn)化為丙酮酸進入TCA循環(huán)，增強其在乳酸環(huán)境中的存活能力。3.2氨基酸代謝：解除營養(yǎng)剝奪的免疫抑制色氨酸、精氨酸、半胱氨酸等氨基酸是免疫細胞活化、增殖的必需營養(yǎng)，但腫瘤細胞通過表達代謝酶消耗這些氨基酸，導致TME中氨基酸缺乏，抑制免疫細胞功能。-色氨酸代謝：IDO1和TDO是色氨酸代謝的關(guān)鍵酶，將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸。犬尿氨酸通過激活T細胞內(nèi)芳烴受體（AhR）和GCN2通路，誘導T細胞凋亡和Tregs擴增。IDO1抑制劑（如epacadostat）在臨床試驗中未顯示與PD-1抑制劑聯(lián)合的顯著療效，可能與TDO代償性激活或腫瘤異質(zhì)性有關(guān)；目前，IDO1/TDO雙重抑制劑及AhR抑制劑正在探索中。-精氨酸代謝：ARG1和iNOS是精氨酸代謝的關(guān)鍵酶，ARG1消耗精氨酸生成鳥氨酸，iNOS將精氨酸轉(zhuǎn)化為瓜氨酸和一氧化氮（NO）。精氨酸缺乏抑制T細胞TCR信號傳導，NO則通過抑制線粒體呼吸鏈抑制T細胞功能。ARG1抑制劑（如CB-1158）和iNOS抑制劑（如1400W）在臨床前研究中可恢復T細胞功能，與ICIs聯(lián)合顯示出協(xié)同效應。3.2氨基酸代謝：解除營養(yǎng)剝奪的免疫抑制-半胱氨酸代謝：半胱氨酸是谷胱甘肽（GSH）合成的原料，GSH是細胞內(nèi)重要的抗氧化劑。腫瘤細胞通過系統(tǒng)XC-（SLC7A11/SLC3A2）攝取胱氨酸，將其轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，導致TME中半胱氨酸缺乏，抑制T細胞增殖。系統(tǒng)XC-抑制劑（如erastin）可誘導腫瘤細胞鐵死亡（ferroptosis），同時增加TME中半胱氨酸availability，增強T細胞功能。3.3脂質(zhì)代謝：糾正脂質(zhì)失衡的免疫調(diào)節(jié)脂質(zhì)不僅是細胞膜的重要成分，還作為信號分子參與免疫細胞功能的調(diào)控。TME中脂質(zhì)代謝異常表現(xiàn)為：腫瘤細胞通過脂肪酸合成（FASN、ACC）和膽固醇酯化（ACAT1）積累脂滴，同時通過分泌脂質(zhì)分子（如PGE2、脂質(zhì)介質(zhì)）抑制免疫細胞活化。-脂肪酸合成抑制劑：FASN是催化脂肪酸合成的關(guān)鍵酶，在多種腫瘤中高表達。FASN抑制劑（如TVB-2640）可減少腫瘤細胞脂滴積累，抑制其增殖和侵襲，同時促進CD8+T細胞浸潤。在I期臨床試驗中，TVB-2640聯(lián)合PD-1抑制劑在NSCLC中顯示出初步療效。-膽固醇代謝調(diào)控：膽固醇是細胞膜流動性及脂筏形成的關(guān)鍵成分，膽固醇酯化（ACAT1）可將膽固醇儲存為膽固醇酯，減少細胞膜膽固醇含量，影響T細胞受體（TCR）的定位和信號傳導。ACAT1抑制劑（如avasimibe）可增加細胞膜膽固醇，增強TCR信號，促進T細胞活化。此外，膽固醇逆向轉(zhuǎn)運（RCT）相關(guān)分子（如ABCA1）的表達與T細胞耗竭相關(guān)，其激動劑可改善T細胞功能。3.3脂質(zhì)代謝：糾正脂質(zhì)失衡的免疫調(diào)節(jié)-脂質(zhì)介質(zhì)調(diào)控：前列腺素E2（PGE2）是花生四烯酸代謝的產(chǎn)物，通過EP2/EP4受體抑制T細胞增殖和NK細胞細胞毒性，促進巨噬細胞M2極化。COX-2抑制劑（如塞來昔布）可減少PGE2合成，與ICIs聯(lián)合在結(jié)直腸癌中顯示出協(xié)同效應，但長期使用的心血管毒性限制了其臨床應用。3.4腺苷通路：阻斷免疫抑制的“代謝開關(guān)”腺苷是TME中另一種重要的免疫抑制分子，由細胞外ATP通過CD39（ATP→ADP）和CD73（ADP→AMP→腺苷）降解產(chǎn)生。腺苷通過A2A和A2B受體（G蛋白偶聯(lián)受體）激活細胞內(nèi)cAMP-PKA信號通路，抑制T細胞、NK細胞及DCs功能，同時促進Tregs擴增和MDSCs浸潤。-CD39/CD73抑制劑：抗CD39抗體（如oleclumab）和抗CD73抗體（如oleclumab、ciforadenant）可阻斷腺苷生成，恢復免疫細胞功能。在臨床前研究中，CD73抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著增強抗腫瘤應答，目前已進入III期臨床試驗。3.4腺苷通路：阻斷免疫抑制的“代謝開關(guān)”-腺苷受體拮抗劑：A2A受體拮抗劑（如ciforadenant）和A2B受體拮抗劑（如PBF-1129）可阻斷腺苷信號，與ICIs聯(lián)合在多種腫瘤中顯示出療效。例如，ciforadenant聯(lián)合帕博利珠單抗在NSCLC中的II期試驗顯示，ORR較單藥顯著提高（29%vs11%）。2.4腫瘤相關(guān)基質(zhì)屏障的清除與功能調(diào)控：打破“物理與生化屏障”腫瘤相關(guān)基質(zhì)（Tumor-AssociatedStroma,TAS）是TME的重要組成部分，包括癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAFs）、細胞外基質(zhì)（ECM）及異常血管，形成物理屏障和生化屏障，阻礙免疫細胞浸潤，同時分泌抑制性因子維持免疫抑制狀態(tài)。清除基質(zhì)屏障、重塑基質(zhì)功能是恢復TME穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵策略之一。3.4腺苷通路：阻斷免疫抑制的“代謝開關(guān)”2.4.1癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAFs）：從“幫兇”到“盟友”的重塑CAFs是TME中最豐富的基質(zhì)細胞，通過分泌生長因子（如TGF-β、PDGF）、細胞外基質(zhì)蛋白（如膠原、纖維連接蛋白）及細胞因子（如IL-6、CXCL12），促進腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及免疫抑制。CAFs具有高度異質(zhì)性，根據(jù)表型和功能可分為：-肌成纖維細胞樣CAFs（myCAFs）：高表達α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）和膠原，促進ECM沉積和纖維化；-炎性CAFs（iCAFs）：高表達IL-6、CXCL12，募集MDSCs和Tregs，抑制T細胞浸潤；-抗原呈遞CAFs（apCAFs）：低表達α-SMA，高表達MHC-II和共刺激分子，具有抗原呈遞功能，可能促進抗腫瘤免疫。3.4腺苷通路：阻斷免疫抑制的“代謝開關(guān)”CAFs靶向策略：-清除策略：FAP（成纖維細胞激活蛋白）是CAFs特異性表達的膜蛋白，F(xiàn)AP靶向CAR-T細胞或抗體偶聯(lián)藥物（ADC）可特異性清除CAFs。在臨床前研究中，F(xiàn)APCAR-T細胞可減少膠原沉積，增強T細胞浸潤，抑制腫瘤生長。-功能抑制：TGF-β是CAFs活化的關(guān)鍵因子，TGF-β陷阱（如fresolimumab）或中和抗體可阻斷TGF-β信號，抑制CAFs活化，減少ECM沉積。此外，PDGF抑制劑（如伊馬替尼）可抑制CAFs增殖，降低其分泌IL-6和CXCL12的能力。3.4腺苷通路：阻斷免疫抑制的“代謝開關(guān)”-重編程策略：通過靶向CAFs的表觀遺傳修飾（如HDAC、DNMT）或信號通路（如Wnt/β-catenin、Notch），將其轉(zhuǎn)化為具有抗腫瘤活性的表型。例如，維甲酸可誘導myCAFs向apCAFs分化，增強其抗原呈遞能力，促進T細胞活化。4.2細胞外基質(zhì)（ECM）：降解與重塑的平衡ECM是由膠原、彈性蛋白、糖胺聚糖（GAGs）等構(gòu)成的復雜網(wǎng)絡，在正常組織中維持組織結(jié)構(gòu)和功能，但在TME中，CAFs和腫瘤細胞過度分泌ECM成分，形成致密的纖維化結(jié)構(gòu)，阻礙免疫細胞浸潤（物理屏障），同時通過結(jié)合生長因子和細胞因子（如TGF-β、VEGF）維持免疫抑制狀態(tài)（生化屏障）。-ECM降解策略：基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是降解ECM的關(guān)鍵酶，但其在TME中表達異?！糠諱MPs（如MMP2、MMP9）促進腫瘤侵襲，而部分MMPs（如MMP12）可降解膠原，促進免疫細胞浸潤。因此，選擇性MMP激活或抑制是關(guān)鍵。例如，MMP12激動劑可促進巨噬細胞介導的膠原降解，增強T細胞浸潤；此外，透明質(zhì)酸酶（如PEGPH20）可降解透明質(zhì)酸（HA），降低ECM粘度，改善免疫細胞浸潤。4.2細胞外基質(zhì)（ECM）：降解與重塑的平衡-ECM剛度調(diào)控：ECM的物理剛度（硬度）通過整合素（integrin）信號影響腫瘤細胞和免疫細胞功能。高剛度ECM激活腫瘤細胞內(nèi)YAP/TAZ信號，促進增殖和侵襲；同時，高剛度抑制T細胞遷移和活化。靶向整合素（如抗αvβ6抗體）或YAP/TAZ抑制劑可降低ECM剛度，恢復T細胞功能。2.4.3血管異常normalization：改善免疫細胞浸潤的“高速公路”腫瘤血管具有結(jié)構(gòu)異常（如分支紊亂、基底膜增厚）和功能異常（如滲漏、缺氧）的特點，阻礙免疫細胞浸潤，同時缺氧誘導因子（HIF-1α）激活促進免疫抑制。血管normalization是指通過調(diào)控血管生成信號，使腫瘤血管結(jié)構(gòu)趨于正常，改善血液灌注和氧氣供應，從而促進免疫細胞浸潤。4.2細胞外基質(zhì)（ECM）：降解與重塑的平衡-抗血管生成治療與免疫治療的協(xié)同：VEGF是血管生成的關(guān)鍵因子，抗VEGF抗體（如貝伐珠單抗）可“修剪”異常血管，減少滲漏，改善血管結(jié)構(gòu)，促進T細胞浸潤。在臨床研究中，貝伐珠單抗聯(lián)合PD-1抑制劑在肝癌、腎癌中顯示出協(xié)同效應，ORR較單藥顯著提高（如肝癌中ORR從15%提升至31%）。-血管正?；瘯r間窗的把握：抗血管生成治療的療效具有時間依賴性——短期（3-7天）治療可促進血管normalization，而長期治療（>14天）會導致血管萎縮。因此，通過影像學（如灌注CT、DCE-MRI）監(jiān)測血管正常化狀態(tài)，優(yōu)化給藥時間，是提高療效的關(guān)鍵。4.2細胞外基質(zhì)（ECM）：降解與重塑的平衡2.5腫瘤微生物群的調(diào)控與免疫微環(huán)境互作：從“旁觀者”到“參與者”近年來，腫瘤微生物群（TumorMicrobiome,TMB）的研究揭示了腸道菌群、腫瘤內(nèi)菌群與TME的密切互作。特定菌群可調(diào)節(jié)免疫細胞功能、影響藥物代謝及療效，成為恢復TME穩(wěn)態(tài)的新靶點。5.1腸道菌群：免疫治療的“調(diào)節(jié)器”腸道菌群通過多種機制影響ICIs療效：-免疫細胞激活：某些菌群（如雙歧桿菌、Akkermansiamuciniphila）可促進DCs成熟，增強T細胞活化，增加TILs密度；-代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)：短鏈脂肪酸（SCFAs，如丁酸、丙酸）是膳食纖維代謝產(chǎn)物，可抑制HDAC活性，促進T細胞分化，增強抗腫瘤免疫；-屏障功能維護：腸道菌群維持腸道屏障完整性，減少細菌易位，降低全身炎癥反應，避免免疫耐受。菌群調(diào)控策略：-益生菌/益生元補充：雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群組成，增強ICIs療效。在臨床前研究中，雙歧桿菌聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著改善小鼠腫瘤模型中的生存期；益生元（如菊粉）可促進SCFAs產(chǎn)生，增強T細胞功能。5.1腸道菌群：免疫治療的“調(diào)節(jié)器”-糞菌移植（FMT）：將ICIs響應者的糞菌移植給非響應者，可重塑其腸道菌群，恢復ICIs敏感性。在黑色素瘤和肝癌的臨床研究中，F(xiàn)MT可使部分PD-1單藥響應不佳的患者重新獲得響應。-抗生素使用的風險：廣譜抗生素可破壞腸道菌群多樣性，降低ICIs療效。臨床研究顯示，抗生素使用與ICIs治療的不良預后相關(guān)，因此在ICIs治療期間應避免不必要的抗生素使用。5.2腫瘤內(nèi)菌群：局部免疫應答的“觸發(fā)器”與腸道菌群不同，腫瘤內(nèi)菌群直接定位于腫瘤組織，通過其成分（如LPS、鞭毛蛋白）或代謝產(chǎn)物影響局部免疫微環(huán)境。例如：-細菌抗原呈遞：某些細菌（如大腸桿菌、肺炎克雷伯菌）的抗原可被APCs呈遞給T細胞，激活腫瘤特異性T細胞反應；-免疫原性細胞死亡（ICD）誘導：減毒沙門氏菌等細菌可誘導腫瘤細胞ICD，釋放ATP、HMGB1等“危險信號”，促進DCs活化和T細胞浸潤；-免疫抑制調(diào)節(jié)：某些厭氧菌（如梭狀芽孢桿菌）可促進Tregs擴增，抑制抗腫瘤免疫。腫瘤內(nèi)菌群靶向策略：5.2腫瘤內(nèi)菌群：局部免疫應答的“觸發(fā)器”-細菌載體遞送治療：利用減毒細菌（如沙門氏菌、李斯特菌）作為載體，將化療藥物、免疫激動劑或CAR-T細胞遞送至腫瘤組織，局部提高藥物濃度，減少全身毒性。例如，減毒沙門氏菌裝載IL-2和TNF-α，在臨床前研究中顯示出顯著抗腫瘤活性。-菌群代謝產(chǎn)物調(diào)控：特定菌群的代謝產(chǎn)物（如次級膽汁酸、SCFAs）可調(diào)節(jié)免疫細胞功能，補充這些代謝產(chǎn)物或調(diào)節(jié)其產(chǎn)生菌，可改善TME免疫狀態(tài)。2.6時間節(jié)律與免疫微環(huán)境的協(xié)同調(diào)控：從“晝夜節(jié)律”到“免疫節(jié)律”生物鐘是生物體內(nèi)在的計時系統(tǒng)，由核心時鐘基因（如CLOCK、BMAL1、PER、CRY）調(diào)控，參與細胞代謝、增殖、凋亡及免疫應答的晝夜節(jié)律。近年來，研究發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂與TME穩(wěn)態(tài)失衡密切相關(guān)，為腫瘤治療提供了新視角——時間免疫治療（Chrono-Immunotherapy）。6.1時鐘基因?qū)γ庖呒毎δ艿恼{(diào)控時鐘基因在免疫細胞中表達，并調(diào)控其功能：-T細胞：CLOCK/BMAL1缺失可抑制T細胞增殖和IFN-γ分泌，促進T細胞耗竭；PER2可調(diào)節(jié)T細胞遷移，其表達高峰在夜間，影響T細胞向腫瘤組織的浸潤。-巨噬細胞：Bmal1缺失可促進巨噬細胞向M2型極化，增加IL-10分泌，減少TNF-α和IL-12產(chǎn)生；此外，巨噬細胞的吞噬功能具有晝夜節(jié)律，夜間活性增強。-NK細胞：NK細胞的細胞毒性和IFN-γ分泌具有晝夜節(jié)律，峰值在活動期（如人類白天），這與腎上腺素和皮質(zhì)醇的節(jié)律有關(guān)。6.2時間節(jié)律紊亂對TME的影響01020304熬夜、倒班、跨時區(qū)旅行等行為可導致晝夜節(jié)律紊亂，改變TME免疫狀態(tài)：-免疫抑制增強：節(jié)律紊亂可增加Tregs和MDSCs浸潤，促進巨噬細胞M2極化，抑制CD8+T細胞功能；-代謝異常：節(jié)律紊亂可導致糖代謝和脂代謝紊亂，增加TME中乳酸和腺苷積累，進一步抑制免疫細胞；-治療療效下降：臨床研究顯示，晝夜節(jié)律紊亂的患者對化療和免疫治療的響應率降低，不良事件發(fā)生率增加。6.3基于時間節(jié)律的免疫治療策略-免疫治療給藥時間優(yōu)化：根據(jù)免疫細胞的晝夜節(jié)律，選擇其功能峰值時間給藥，可增強療效。例如，小鼠研究顯示，在活動期（夜間）給予PD-1抑制劑，可顯著增強T細胞活化和腫瘤控制；在人類中，上午（T細胞活性高峰）給予ICIs可能優(yōu)于下午。-褪黑素調(diào)節(jié)：褪黑素是松果體分泌的激素，具有調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律和免疫功能的活性。褪黑素可促進T細胞增殖和NK細胞活性，抑制巨噬細胞M2極化。臨床研究顯示，褪黑素聯(lián)合PD-1抑制劑在晚期肺癌中可提高ORR和OS，且降低免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率。-時鐘基因調(diào)控：通過激活或抑制核心時鐘基因，恢復免疫細胞的節(jié)律性。例如，BMAL1激動劑可逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭，增強抗腫瘤免疫；CRY抑制劑可調(diào)節(jié)巨噬細胞極化，改善TME免疫狀態(tài)。04挑戰(zhàn)與展望：走向個體化、精準化的TME穩(wěn)態(tài)恢復策略挑戰(zhàn)與展望：走向個體化、精準化的TME穩(wěn)態(tài)恢復策略盡管恢復TME穩(wěn)態(tài)的策略在基礎(chǔ)研究和臨床實踐中取得了顯著進展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1.TME的異質(zhì)性與動態(tài)性：不同腫瘤、不同患者甚至同一患者的不同病灶，TME的組成和狀態(tài)存在巨大差異；隨著治療進展，TME可發(fā)生動態(tài)變化（如從免疫冷到免疫熱，或從免疫抑制到免疫激活），這要求我們必須基于實時監(jiān)測結(jié)果調(diào)整治療策略。