2024執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育超說(shuō)明書用藥的處方審核要點(diǎn)參考答案超說(shuō)明書用藥（OfflabelUse）是指藥品使用的劑量、療程、適應(yīng)癥、適用人群、給藥途徑等超出藥品說(shuō)明書規(guī)定范圍的臨床用藥行為。其存在具有一定的臨床必要性（如罕見病、特殊病理狀態(tài)、缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療等），但也伴隨法律、安全、療效等多重風(fēng)險(xiǎn)。執(zhí)業(yè)藥師在處方審核中需重點(diǎn)關(guān)注以下核心要點(diǎn)，以保障用藥安全、有效、合規(guī)。一、合法性與合規(guī)性審核1.法規(guī)與政策依據(jù)需核查超說(shuō)明書用藥是否符合現(xiàn)行法律法規(guī)及行業(yè)規(guī)范。根據(jù)《處方管理辦法》第十四條“醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說(shuō)明書中的藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等開具處方”，超說(shuō)明書用藥本質(zhì)上突破了該規(guī)定，但《藥品管理法》及《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》未完全禁止，需滿足“患者生命健康需要”“無(wú)合理可替代藥品”“具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)”等前提。此外，需關(guān)注是否符合《超藥品說(shuō)明書用藥管理專家共識(shí)》（2021）中“醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)制定超說(shuō)明書用藥管理制度”“需經(jīng)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)（藥委會(huì)）審核備案”等要求。2.醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部規(guī)范審核超說(shuō)明書用藥是否經(jīng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥委會(huì)審批并納入《超說(shuō)明書用藥目錄》。根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》，醫(yī)療機(jī)構(gòu)需建立超說(shuō)明書用藥評(píng)估與備案制度，明確審批流程（如臨床科室申請(qǐng)→藥學(xué)部門初審→藥委會(huì)專家論證→備案公示）。未納入醫(yī)院備案目錄的超說(shuō)明書用藥，原則上應(yīng)拒絕調(diào)配，除非為搶救生命的緊急情況（需24小時(shí)內(nèi)補(bǔ)辦備案）。3.醫(yī)師權(quán)限與資質(zhì)審核開具超說(shuō)明書用藥的醫(yī)師是否具備相應(yīng)資質(zhì)。三級(jí)醫(yī)院一般要求主治醫(yī)師及以上職稱，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)需根據(jù)醫(yī)院規(guī)定執(zhí)行；特殊情形（如兒童、孕婦用藥）需具備專科醫(yī)師資格或經(jīng)相關(guān)培訓(xùn)。同時(shí)，需核查醫(yī)師是否在處方或病歷中注明“超說(shuō)明書用藥”并簽署姓名，避免因未標(biāo)注導(dǎo)致法律責(zé)任不清。二、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)審核1.證據(jù)等級(jí)與質(zhì)量超說(shuō)明書用藥的核心支撐是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需按照國(guó)際通用的證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（如GRADE系統(tǒng)、牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級(jí)）評(píng)估證據(jù)強(qiáng)度。優(yōu)先選擇Ⅰ級(jí)證據(jù)（多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[RCT]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析）、Ⅱ級(jí)證據(jù)（單項(xiàng)RCT或高質(zhì)量隊(duì)列研究）；Ⅲ級(jí)證據(jù)（病例對(duì)照研究或低質(zhì)量隊(duì)列研究）需謹(jǐn)慎，Ⅳ級(jí)證據(jù)（專家共識(shí)或個(gè)案報(bào)告）僅在無(wú)更高等級(jí)證據(jù)時(shí)使用。例如，利妥昔單抗用于膜性腎?。ㄕf(shuō)明書僅批準(zhǔn)淋巴瘤），需核查是否有KDIGO指南（Ⅰ級(jí)證據(jù)）推薦；若無(wú)，則需評(píng)估是否有單中心RCT支持（Ⅱ級(jí)）。2.指南與共識(shí)支持權(quán)威指南或共識(shí)（如中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)發(fā)布的指南，UpToDate、NCCN等國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)）是重要參考。例如，二甲雙胍用于PCOS患者胰島素抵抗（說(shuō)明書未明確），需核查是否符合《中國(guó)多囊卵巢綜合征診療指南》（2018）中的推薦；若指南未提及，則需結(jié)合最新文獻(xiàn)（近5年核心期刊）判斷。需注意排除非權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布的“專家建議”，避免依據(jù)不足。3.證據(jù)時(shí)效性需審核證據(jù)是否為最新研究成果（優(yōu)先近5年內(nèi)）。例如，奧希替尼用于EGFR突變腦膜轉(zhuǎn)移（原說(shuō)明書僅批準(zhǔn)晚期NSCLC），若2023年新發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)療效，則可作為支持；若依賴2015年的單臂研究，則需評(píng)估是否有后續(xù)研究補(bǔ)充或推翻原結(jié)論。三、患者個(gè)體適應(yīng)性審核1.患者基本信息與病理狀態(tài)需結(jié)合患者年齡、性別、體重、肝腎功能、過(guò)敏史等評(píng)估超說(shuō)明書用藥的適用性。例如，萬(wàn)古霉素用于新生兒（說(shuō)明書僅批準(zhǔn)≥1個(gè)月），需根據(jù)新生兒藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（腎小球?yàn)V過(guò)率低、半衰期長(zhǎng)）調(diào)整劑量（通常1015mg/kgq1224h），并監(jiān)測(cè)血藥濃度（目標(biāo)谷濃度1015μg/mL）；若患者合并腎功能不全（CrCl＜30mL/min），需進(jìn)一步減量至q48h并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。2.特殊人群用藥安全（1）兒童：需審核是否符合《兒童用藥指南》或《兒科臨床藥理學(xué)》推薦，避免直接按成人劑量折算。例如，地氯雷他定用于1歲以下嬰兒（說(shuō)明書≥1歲），需核查是否有《中國(guó)兒童過(guò)敏性鼻炎診療指南》支持，或是否有兒童藥代動(dòng)力學(xué)研究（如清除率是否與成人一致）。（2）孕婦：需評(píng)估藥物對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)（參照FDA妊娠分級(jí)），僅當(dāng)“母親受益＞胎兒風(fēng)險(xiǎn)”時(shí)使用。例如，甲氨蝶呤用于妊娠合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（說(shuō)明書X級(jí)），需確認(rèn)是否為無(wú)其他安全藥物可選，且是否向患者充分告知胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)（如神經(jīng)管缺陷）。（3）老年人：需關(guān)注藥物代謝能力下降（如肝酶活性降低、腎血流量減少），審核劑量是否調(diào)整。例如，阿哌沙班用于80歲以上房顫患者（說(shuō)明書未限制年齡），需根據(jù)CrCl調(diào)整劑量（CrCl1529mL/min時(shí)，2.5mgbid），并評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)（HASBLED評(píng)分≥3分時(shí)需謹(jǐn)慎）。3.患者知情同意超說(shuō)明書用藥需獲得患者或其監(jiān)護(hù)人的書面知情同意，審核同意書內(nèi)容是否完整，包括：①用藥原因（如“常規(guī)治療無(wú)效”）；②超說(shuō)明書的具體內(nèi)容（如“適應(yīng)癥：說(shuō)明書為高血壓，實(shí)際用于肺動(dòng)脈高壓”）；③潛在風(fēng)險(xiǎn)（如“可能增加肝損傷發(fā)生率至15%”）；④替代方案（如“可選波生坦，但價(jià)格更高”）；⑤患者/監(jiān)護(hù)人簽字及日期。未簽署知情同意書的超說(shuō)明書處方，應(yīng)退回醫(yī)師補(bǔ)充。四、處方規(guī)范性與合理性審核1.處方內(nèi)容完整性需核查處方是否注明患者姓名、年齡、性別、診斷（需與超說(shuō)明書用藥目的相關(guān)，如“特發(fā)性肺纖維化”使用N乙酰半胱氨酸[說(shuō)明書為祛痰]）、藥品名稱（通用名）、劑量（需具體數(shù)值，如“500mg”而非“1片”）、用法（如“bidpo”）、療程（如“3個(gè)月”）、醫(yī)師簽名及“超說(shuō)明書用藥”標(biāo)識(shí)。缺項(xiàng)或模糊表述（如“適量”“按說(shuō)明”）的處方應(yīng)退回修正。2.劑量與療程合理性（1）劑量審核：需結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)（PK）/藥效學(xué)（PD）參數(shù)判斷。例如，亞胺培南用于重癥感染（說(shuō)明書常規(guī)劑量1gq8h），若超說(shuō)明書使用2gq8h，需核查是否有PK研究支持（如目標(biāo)T＞MIC需≥40%給藥間隔，重癥感染需更高劑量），并評(píng)估腎毒性風(fēng)險(xiǎn)（血肌酐升高風(fēng)險(xiǎn)增加20%）。（2）療程審核：需符合疾病轉(zhuǎn)歸規(guī)律。例如，阿奇霉素用于支原體肺炎（說(shuō)明書療程3天），超說(shuō)明書使用5天需核查是否有指南推薦（如《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范》建議重癥患者可延長(zhǎng)至57天），避免因療程過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致耐藥（如支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率已達(dá)60%以上）。3.給藥途徑與溶媒選擇審核給藥途徑是否符合藥物特性。例如，多柔比星說(shuō)明書為靜脈注射，若超說(shuō)明書用于胸腔灌注需核查是否有文獻(xiàn)支持（如《腫瘤胸腔積液診療共識(shí)》推薦），并評(píng)估局部刺激風(fēng)險(xiǎn)（需稀釋至0.5mg/mL以下）。溶媒選擇需符合穩(wěn)定性要求，如兩性霉素B需用5%葡萄糖溶解（禁用生理鹽水，避免沉淀），超說(shuō)明書使用其他溶媒需驗(yàn)證配伍穩(wěn)定性（如與0.9%NaCl混合后6小時(shí)內(nèi)是否析出）。五、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與監(jiān)測(cè)措施審核1.不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判需分析超說(shuō)明書用藥可能增加的不良反應(yīng)。例如，米非司酮用于子宮肌瘤（說(shuō)明書為抗早孕），超說(shuō)明書使用可能增加肝酶升高（發(fā)生率從0.5%升至3%）、月經(jīng)紊亂（周期延長(zhǎng)至40天以上）風(fēng)險(xiǎn)，需審核處方是否注明“用藥期間每2周監(jiān)測(cè)ALT/AST”“記錄月經(jīng)周期”。2.藥物相互作用評(píng)估需核查聯(lián)用藥物是否存在相互作用。例如，華法林與氟康唑超說(shuō)明書聯(lián)用（氟康唑說(shuō)明書為抗真菌，實(shí)際用于預(yù)防復(fù)發(fā)），需注意氟康唑抑制CYP2C9（華法林主要代謝酶），導(dǎo)致INR升高風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，審核是否調(diào)整華法林劑量（初始劑量減半）或監(jiān)測(cè)頻率（從每周1次增至每3天1次）。3.監(jiān)測(cè)與急救措施審核是否制定用藥后監(jiān)測(cè)計(jì)劃。例如，奧馬珠單抗用于慢性蕁麻疹（說(shuō)明書為哮喘），需核查是否要求用藥前檢測(cè)IgE水平（目標(biāo)＜700IU/mL）、用藥期間監(jiān)測(cè)過(guò)敏反應(yīng)（如注射后30分鐘留觀），以及是否備有腎上腺素、糖皮質(zhì)激素等急救藥品。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)藥物（如化療藥、生物制劑），需審核是否納入“重點(diǎn)監(jiān)測(cè)藥品目錄”，并要求醫(yī)師在病歷中記錄療效評(píng)估（如用藥2周后癥狀改善率）及不良反應(yīng)處理措施。六、特殊情形的針對(duì)性審核1.急危重癥患者對(duì)于生命垂危且無(wú)有效標(biāo)準(zhǔn)治療的患者（如膿毒癥休克使用大劑量維生素C[說(shuō)明書為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充]），需審核是否符合“緊急情況下無(wú)法獲得藥委會(huì)批準(zhǔn)”的條件，且是否在病歷中詳細(xì)記錄：①患者病情（如“乳酸＞4mmol/L，去甲腎上腺素劑量＞0.2μg/kg/min”）；②無(wú)替代藥物（如“血管加壓素、氫化可的松已用至最大劑量”）；③超說(shuō)明書用藥的依據(jù)（如CISrandomizedtrial顯示維生素C可降低28天死亡率）；④24小時(shí)內(nèi)是否補(bǔ)辦備案手續(xù)。2.孤兒藥與罕見病對(duì)于罕見?。ㄈ绶ú祭撞∈褂冒⒓犹敲甫耓說(shuō)明書已批準(zhǔn)]），若超說(shuō)明書用于其他罕見病（如安德森法布里病變異型），需審核是否有：①明確的疾病診斷（如α半乳糖苷酶A活性＜10%正常水平）；②《罕見病診療指南》推薦（如2019年版《法布雷病診療指南》）；③患者登記信息（是否納入國(guó)家罕見病注冊(cè)系統(tǒng)）；④是否符合醫(yī)保支付條件（部分地區(qū)要求“備案后可報(bào)銷”）。3.中藥超說(shuō)明書使用中藥超說(shuō)明書主要表現(xiàn)為擴(kuò)大適應(yīng)癥（如小柴胡湯用于自身免疫性肝炎[說(shuō)明書為感冒發(fā)熱]）、改變配伍（如半夏與生姜超比例配伍[原方比例1:1，實(shí)際1:3]）或調(diào)整給藥途徑（如六神丸外用治療口腔潰瘍[說(shuō)明書為口服]）。審核要點(diǎn)包括：①是否符合中醫(yī)辨證（如自身免疫性肝炎屬“肝郁脾虛”，小柴胡湯“和解少陽(yáng)”是否對(duì)癥）；②是否有古籍文獻(xiàn)支持（如《傷寒論》記載小柴胡湯“胸脅苦滿”可擴(kuò)展至肝系疾?。虎郜F(xiàn)代研究證據(jù)（如是否有實(shí)驗(yàn)證實(shí)小柴胡湯可抑制Th17細(xì)胞分化）；④配伍禁忌（如半夏與生姜超比例是否增加毒性，需核查《中國(guó)藥典》“十八反十九畏”規(guī)定及毒理研究）。七、多學(xué)科協(xié)作與動(dòng)態(tài)管理1.多學(xué)科參與審核對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)超說(shuō)明書用藥（如腫瘤靶向藥擴(kuò)展適應(yīng)癥、兒童復(fù)雜用藥），需審核是否經(jīng)多學(xué)科會(huì)診（MDT）。例如，曲妥珠單抗用于HER2低表達(dá)乳腺癌（說(shuō)明書為HER2陽(yáng)性），需核查是否有腫瘤內(nèi)科、病理科（確認(rèn)IHC1+或FISH陰性）、影像科（評(píng)估轉(zhuǎn)移灶）醫(yī)師共同參與，且會(huì)診記錄是否存檔。2.動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與反饋需審核醫(yī)療機(jī)構(gòu)是否建立超說(shuō)明書用藥動(dòng)態(tài)評(píng)估機(jī)制，包括：①定期（每半年）更新《超說(shuō)明書用藥目錄》，剔除證據(jù)不足或風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高的條目（如某藥物因新研究顯示增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)被移出）；