(19)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(10)申請(qǐng)公布號(hào)CN115038433A(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國(guó)際申請(qǐng)進(jìn)入國(guó)家階段日(86)PCT國(guó)際申請(qǐng)的申請(qǐng)數(shù)據(jù)PCT/US2020/0491682020(87)PCT國(guó)際申請(qǐng)的公布數(shù)據(jù)W02021/046196EN2021.03.11(71)申請(qǐng)人快飲科學(xué)公司地址美國(guó)科羅拉多州(74)專利代理機(jī)構(gòu)北京信慧永光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11290專利代理師孫雪張淑珍A61K31/015(2006.01)A61K31/045(2006.01)(54)發(fā)明名稱用于大麻提取物和萜烯的微乳液遞送體系描述了其中疏水性液滴分布在連續(xù)親水性液相中的微乳液?？烧J(rèn)為所描述的微乳液是經(jīng)改性的水包油型(MOIW)微乳液，其中，微乳液的滴經(jīng)醇改性，可溶解包括大麻提取物和萜烯在內(nèi)抽血(分鐘)2經(jīng)改性的水包油型微乳液，所述經(jīng)改性的水包油型微乳液包含經(jīng)改性的油相和經(jīng)改性的極性連續(xù)相，其中，所述油溶性物質(zhì)溶解在所述經(jīng)改性的油相中，所述經(jīng)改性的油相包含磷脂、聚乙其中，所述經(jīng)改性的極性連續(xù)相包含糖或糖醇和水。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述經(jīng)改性的水包油型微乳液是視覺上澄清的、貯存穩(wěn)定的、可食用的，并且其中，所述經(jīng)改性的油相的液滴具有7nm-30nm的平均液滴直徑。3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述經(jīng)改性的油相被配置為比單獨(dú)的所述油更好地溶解所述油溶性物質(zhì)，并且其中，所述經(jīng)改性的油相分散在所述經(jīng)改性的極性連續(xù)相中。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述油溶性物質(zhì)選自大麻提取物、萜烯以及大麻提取物和萜烯的組合，所述大麻提取物包括大麻二酚、四氫大麻酚或其它大5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物進(jìn)一步包含處于所述經(jīng)改性的油相中的醇溶性可遞送物，所述醇溶性可遞送物選自植物甾醇、多酚、抗菌素以及植物甾醇、多酚和抗菌素的組合，所述植物甾醇包括刺蒺藜、育亨賓以及它們的組合；所述多酚包油單月桂酸酯、穿心蓮以及它們的組合。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述磷脂是從卵磷脂中分離的甘7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述聚乙二醇衍生物選自聚乙二8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，所述油選自中鏈甘油三酯、柑橘油以及中鏈甘油三酯和柑橘油的組合，所述中鏈甘油三酯包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸(十二烷酸)以及它們的組合；所述柑橘油包括橙油、檸檬油以及它們的組合。9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，所述糖或糖醇選自純楓糖漿、甘油以及它們的組合。10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述油溶性物質(zhì)以重量計(jì)占所述組合物的1%-5%,所述磷脂以重量計(jì)占所述組合物的2%-10%,所述聚乙二醇衍生物以重量計(jì)占所述組合物的5%-15%,所述油以重量計(jì)占所述組合物的5%-15%,所述醇以重量計(jì)占所述組合物的5%-25%,所述糖或糖醇以重量計(jì)占所述組合物的30%-55%,所述水以重量計(jì)占所述組合物的>10%至25%。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中，所述磷脂與所述油、所述聚乙二醇衍生物、所述醇、所述糖或糖醇、以及所述水的以重量計(jì)的比例為(1:2:(0.6-3.3):4:(7.5-9):(2-312.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物被配置為在將所述組合物經(jīng)口內(nèi)給予人類受試者的20min內(nèi)，向所述人類受試者提供血液濃度為0.3ng/mL-1.5ng/mL的所述油溶性物質(zhì)。13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物被配置為在經(jīng)口內(nèi)給予的60min內(nèi)，向人類受試者提供的血流中的油溶性物質(zhì)比在OIW乳液中向所述人類受試者遞送所述油溶性物質(zhì)時(shí)多5-9倍。14.一種制備前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物的方法，所述方法包括：在大氣壓下將油溶性物質(zhì)與所述醇-脂質(zhì)混合物和所述經(jīng)改性的極性連續(xù)合并，以形成經(jīng)改性的水包油型微乳液。15.一種用根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的組合物將油溶性物質(zhì)口服遞送至人類受將根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的組合物經(jīng)口內(nèi)引入人類受試者；以及將所述油溶性物質(zhì)遞送至所述人類受試者的血流，其中，在將所述組合物經(jīng)口內(nèi)引入所述人類受試者的20min內(nèi)，約1mL的所述組合物向所述人類受試者提供血液濃度為0.3ng/mL-1.5ng/mL的所述油溶性物質(zhì)。經(jīng)改性的水包油型微乳液，所述經(jīng)改性的水包油型微乳液包含經(jīng)改性的油相和經(jīng)改性的極性連續(xù)相，其中，所述油溶性物質(zhì)溶解在所述經(jīng)改性的油相中，所述經(jīng)改性的油相包含磷脂、聚乙其中，所述經(jīng)改性的極性連續(xù)相包含糖或糖醇和水。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述經(jīng)改性的水包油型微乳液是視覺上澄清18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述經(jīng)改性的水包油型微乳液是貯存穩(wěn)定19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述經(jīng)改性的水包油型微乳液是可攝取和可食用的。20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，所述經(jīng)改性的水包油型微乳液被配置為通過哺乳動(dòng)物的口腔粘膜和胃粘膜，將所述油溶性物質(zhì)以有效血流濃度攝取到所述哺乳動(dòng)物的血21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述經(jīng)改性的油相被配置為比單獨(dú)的所述油更好地溶解所述油溶性物質(zhì)。22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述經(jīng)改性的油相分散在所述經(jīng)改性的極性連續(xù)相中。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中，所述經(jīng)改性的油相的液滴具有1nm-100nm的平均液滴直徑。424.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中，所述經(jīng)改性的油相的液滴具有7nm-30nm的平均液滴直徑。25.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述油溶性物質(zhì)選自大麻提取物、萜烯以及它們的組合。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，所述大麻提取物選自大麻二酚、四氫大麻酚、其它大麻素以及它們的組合。27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其中，所述大麻提取物包括大麻二酚和四氫大麻28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，所述大麻提取物選自大麻二酚、四氫大麻酚以及它們的組合。31.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，所述組合物進(jìn)一步包含處于所述經(jīng)改性的油相中的醇溶性可遞送物，所述醇溶性可遞送物選自植物甾醇、多酚、抗菌素以及它們的組合。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，所述植物甾醇選自刺蒺藜、育亨賓以及它們的組33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，所述多酚選自白藜蘆醇、紫檀芪、姜黃素、乳香脂、槲皮素以及它們的組合。34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，所述抗菌素選自青蒿素、甘油單月桂酸酯、穿心蓮以及它們的組合。35.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述磷脂是從卵磷脂中分離的甘油磷脂。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中，所述磷脂選自磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、神經(jīng)酰胺磷酰乙醇胺、神經(jīng)酰胺磷酰膽堿(SPH)以及它們的組合。37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中，所述磷脂選自磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺以及它們的組合。38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中，所述磷脂以重量計(jì)至少80%為磷脂酰膽堿。39.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述聚乙二醇衍生物選自聚乙二醇改性的維40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，其中，所述聚乙二醇改性的維生素E是生育酚聚乙二醇琥珀酸酯1000。41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，其中，所述聚乙二醇衍生物選自生育酚聚乙二醇琥42.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述聚乙二醇衍生物是生育酚聚乙二醇琥珀酸酯1000。43.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，所述油選自中鏈甘油三酯、柑橘油以及它們的組44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的組合物，所述中鏈甘油三酯選自己酸、辛酸、癸酸、月桂酸(十二烷酸)以及它們的組合。549.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，所述糖或糖醇選自純楓糖漿、甘油以及它們的組51.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述油溶性物質(zhì)以重量計(jì)占所述組合物的52.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述油溶性物質(zhì)以重量計(jì)占所述組合物的述醇、所述糖或糖醇、以及所述水的以重量計(jì)的比例為(1:2:(0.6-3.3):4:(7.5-9):(2-述醇、所述糖或糖醇、以及所述水的以重量計(jì)的比例為(1:2:(0.6-3.3):4:(7.5-9):(2-所述油溶性物質(zhì)的以重量計(jì)的比例為(1:(0.05-0.3))±10%。所述油溶性物質(zhì)的以重量計(jì)的比例為(1:(0.05-0.3))±5%。57.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述磷脂以重量計(jì)占所述組合物的2%-的5%-15%。61.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述油以重量計(jì)占所述組合物62.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述醇以重量計(jì)占所述組合63.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述油與所述醇的比例以重量計(jì)為1:1.5至64.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述糖或糖醇以重量計(jì)占所述組合物的65.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述糖或糖醇以重量計(jì)占所述組合物的666.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述水以重量計(jì)占所述組合物的>10%至67.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述水以重量計(jì)占所述組合物的11%-14%。68.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，所述組合物被配置為在將含有10mg所述油溶性物質(zhì)的所述組合物經(jīng)口內(nèi)引入人類受試者的20min內(nèi)，向所述人類受試者提供血液濃度為0.3ng/mL-1.5ng/mL的所述油溶性物質(zhì)。69.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，所述組合物被配置為在將所述組合物經(jīng)口內(nèi)給予人類受試者的20min內(nèi)，向所述人類受試者提供血液濃度為0.3ng/mL-1.5ng/mL的所述油溶性物質(zhì)。70.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，所述組合物被配置為在將所述組合物經(jīng)口內(nèi)給予人類受試者的20min內(nèi)，向所述人類受試者提供血液濃度為0.8ng/mL-1.5ng/mL的所述油溶性物質(zhì)。71.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，所述組合物被配置為在經(jīng)口內(nèi)給予的60min內(nèi)，向人類受試者提供的血流中的油溶性物質(zhì)比在油混合物中向所述人類受試者遞送所述油溶性物質(zhì)時(shí)多18-24倍。72.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，所述組合物被配置為在經(jīng)口內(nèi)給予的180min內(nèi)，向人類受試者的血流提供的油溶性物質(zhì)是在油混合物中向所述人類受試者遞送所述油溶性物質(zhì)時(shí)的至少4倍。73.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，所述組合物被配置為在經(jīng)口內(nèi)給予的60min內(nèi)，向人類受試者提供的血流中的油溶性物質(zhì)比在OIW乳液中向所述人類受試者遞送所述油溶性物質(zhì)時(shí)多5-9倍。74.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，所述組合物被配置為在經(jīng)口內(nèi)給予的180min內(nèi)，向人類受試者的血流提供的油溶性物質(zhì)是在OIW乳液中向所述人類受試者遞送所述油溶性物質(zhì)時(shí)的至少2倍。75.一種制備根據(jù)權(quán)利要求16-74中任一項(xiàng)所述的組合物的方法，所述方法包括：在大氣壓下將油溶性物質(zhì)與所述醇-脂質(zhì)混合物和所述經(jīng)改性的極性連續(xù)相合并，以形成經(jīng)改性的水包油型微乳液。76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，在室溫下進(jìn)行所述大氣壓下的合并。77.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，在無剪切力的情況下進(jìn)行所述大氣壓下的合78.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，在所述醇-脂質(zhì)混合物與所述經(jīng)改性的極性連續(xù)相合并之前，將所述油溶性物質(zhì)與所述醇-脂質(zhì)混合物合并。79.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，在所述醇-脂質(zhì)混合物與所述經(jīng)改性的極性連續(xù)相合并之后，將所述油溶性物質(zhì)與所述醇-脂質(zhì)混合物合并。80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中，包含所述油溶性物質(zhì)的液滴在所述經(jīng)改性的極性連續(xù)相中自組裝。81.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，所述經(jīng)改性的水包油型微乳液進(jìn)一步包含水溶7性可遞送物。82.一種將油溶性物質(zhì)遞送至人類受試者的血流的方法，所述方法包括：將根據(jù)權(quán)利要求16-74中任一項(xiàng)所述的組合物經(jīng)口內(nèi)引入人類受試者；以及將所述油溶性物質(zhì)遞送至所述人類受試者的血流，其中，在將所述組合物經(jīng)口內(nèi)引入所述人類受試者的20min內(nèi)，約1mL的所述組合物向所述人類受試者提供血液濃度為0.3ng/mL-1.5ng/mL的所述油溶性物質(zhì)。83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中，至少50%的所述遞送是在液體到達(dá)胃之前通過口腔、咽喉和食道經(jīng)粘膜吸收進(jìn)行的。84.本文描述的各個(gè)和每個(gè)新穎方面。8用于大麻提取物和萜烯的微乳液遞送體系[0002]本申請(qǐng)要求2019年9月6日提交的題為“用于大麻提取物和萜烯的微乳液遞送體背景技術(shù)動(dòng)物體內(nèi)自然產(chǎn)生的內(nèi)源性大麻素、在大麻屬植物和一些其它植物中發(fā)現(xiàn)的植物大麻素、以重量計(jì)低于0.3%的四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol,THC)的大麻植物通常被稱為“工業(yè)大麻(hemp)”,而含有以重量計(jì)0.3%以上的THC的植物通常被稱為毒品大麻(marijuana)。從大麻屬植物中可分離出至少113種不同的植物大麻素。植物大麻素是以其羧形式。(cannabidiol,CBD)正在成為更廣為人知的非精神活性大麻素，因?yàn)樗饔糜?型和2型受大麻素，可能具有與CBD類似的作用。大麻環(huán)萜酚(cannabichromene,CBC)、大麻酚(cannabinol,CBN)和Cannabitriol(CBT)是正在研究其潛在生物活性的其它大麻素。[0008]用常規(guī)遞送體系口服遞送大麻素和萜烯可在給藥20min后產(chǎn)生可忽略不計(jì)的血液9上。事實(shí)上，對(duì)于低吸收個(gè)體，在不消耗不期望的大量常規(guī)口服遞送體系的情況下，用常規(guī)口服遞送體系在給藥90min后可能無法或者根本無法達(dá)到有效的血流濃度。因此，在用常規(guī)口服遞送體系消耗的大麻素或萜烯中，所消耗的大部分可能會(huì)被排泄掉而從未使用。[0009]乳液是兩種以上不溶解的液體的混合物。因此，兩種以上液體不形成溶液，并且在合并的液體之間存在可識(shí)別的界面。乳液可以是粗乳液(macroemulsions)、假乳液、納米乳[0010]圖1A表示示例納米乳液液滴100,其具有形成親水性外部120和疏水性內(nèi)部110的磷脂單壁(單層)。納米乳液液滴100的單層壁由單層磷脂形成。由于磷酸鹽官能團(tuán)，外壁120是水溶性的，而由于烷基官能團(tuán)，內(nèi)部110是脂溶性的。圖1B表示連續(xù)相150中的多個(gè)納米乳液液滴100。[0011]圖2A表示微乳液液滴200,其具有形成親水性外部220和疏水性內(nèi)部210的磷脂單壁(單層)。與納米乳液液滴100一樣，微乳液液滴200的單層壁由單層磷脂形成。相對(duì)于所表示的納米乳液液滴100,微乳液液滴200的直徑要小得多——這對(duì)于微乳液來說是常有的情比圖1中所示的納米乳液液滴100的情況更“堅(jiān)實(shí)”的內(nèi)部疏水性屏障。圖2B表示處于連續(xù)相250中的多個(gè)微乳液液滴200。在連續(xù)相250中還表示出未被摻入微乳液液滴200中的幾個(gè)單獨(dú)的磷脂分子260。[0012]透皮乳膏通常是“假乳液”,其中可遞送物的固體顆粒沒有完全溶解在形成乳膏的乳液液滴中。與較大液滴的粗乳液和假乳液相比，較小液滴的納米乳液和微乳液提供了下述潛力：提供比可從粗乳液和假乳液常規(guī)獲得的更好的遞送性能，以用于透皮或口服吸收。[0013]雖然以壓力(包括剪切力)、溫度以及它們的組合的形式所使用的用以形成納米乳液的高能混合可提供微乳液的較小液滴，但此種納米乳液不是熱穩(wěn)定的，因此不是貯存穩(wěn)定的微乳液，并且類似于粗乳液，納米乳液的組分最終分離成不混溶的極性和非極性液體。因此，如圖1和圖2所示，納米乳液液滴往往比微乳液液大，這是因?yàn)榧{米乳液液滴在形成后不斷擴(kuò)大直徑，直到集聚的液滴從連續(xù)相分離。[0014]通常，粗乳液、納米乳液和微乳液已被用于油溶性或水溶性的可遞送物。大麻提取物和萜烯是油溶性的，但當(dāng)溶于油時(shí)，通過腸道吸收相對(duì)緩慢且不穩(wěn)定。然而，無論乳液形式如何，包含大麻提取物和一些萜烯的常規(guī)水包油型(OIW)乳液通常會(huì)形成油滴，隨著油滴中的大麻提取物濃度提高，油滴很容易從乳液水相中解離。當(dāng)通過常規(guī)水包油型乳液遞送時(shí)，油滴從常規(guī)水包油型乳液的水相中的這種解離導(dǎo)致大麻素和萜烯的血液攝取速率和總血液遞送量顯著損失。這被認(rèn)為歸因于這樣一個(gè)事實(shí)，即當(dāng)乳液的油滴從水相中解離時(shí)，得到的解離乳液變成油、水和乳液的任何殘余物，解離的油具有近似于油單獨(dú)的遞送曲線，因此變得緩慢和不穩(wěn)定。因此，包含大麻提取物和一些萜烯的常規(guī)水包油型乳液往往遭受與純油制劑相似的血流攝取缺陷，因?yàn)楫?dāng)常規(guī)乳液被消耗時(shí)，油相已經(jīng)從水相中解離。[0015]持續(xù)需要用于口服遞送體系的簡(jiǎn)單且有效的材料和方法，以用于將大麻素和萜烯快速且按消耗量以更高濃度遞送到血流中。由于GI吸收途徑，常規(guī)油混合物在傳統(tǒng)上一直受到攝取異常緩慢、量低且不穩(wěn)定的困擾。常規(guī)水包油型乳液體系在傳統(tǒng)上具有缺陷，包括對(duì)冷和熱的穩(wěn)定性差，特別是在乳液中保持期望的平均液滴直徑方面，這對(duì)于有效口內(nèi)遞送至血流、防止油和水組分的相分離以及防止可遞送物和/或油從乳液中解離而言是重要的。除了導(dǎo)致可遞送物的緩慢、差和不穩(wěn)定的血液攝取這些缺陷之外，常規(guī)乳液體系還具有相對(duì)于可遞送物的質(zhì)量或體積需要過大體積的乳液的缺陷。[0016]通過使得能夠?qū)⒋舐樗睾洼葡┓奖?、快速、有效和可重?fù)地口服遞送到血流中，本發(fā)明的微乳液和方法克服了與常規(guī)口服遞送體系相關(guān)的至少一個(gè)缺陷。發(fā)明內(nèi)容性的水包油型微乳液，所述經(jīng)改性的水包油型微乳液包含經(jīng)改性的油相和經(jīng)改性的極性連續(xù)相，其中，所述油溶性物質(zhì)溶解在所述改性的油相中，所述經(jīng)改性的油相包含磷脂、聚乙[0018]在本發(fā)明的另一個(gè)方面，涉及形成包含油溶性物質(zhì)的經(jīng)改性的水包油型微乳液的糖醇和水合并，以形成經(jīng)改性的極性連續(xù)相；以及，在大氣壓下將油溶性物質(zhì)與醇-脂質(zhì)混合物和經(jīng)改性的極性連續(xù)合并，以形成經(jīng)改性的水包油型微乳液。[0019]在本發(fā)明的另一個(gè)方面，將油溶性物質(zhì)遞送至人類受試者的血流的方法，所述方法包括：將經(jīng)改性的水包油型微乳液經(jīng)口內(nèi)引入人類受試者；以及將所述油溶性物質(zhì)遞送至所述人類受試者的血流，其中，在將所述經(jīng)改性的水包油型微乳液引入所述人類受試者的20min內(nèi)，約1mL的所述經(jīng)改性的水包油型微乳液向所述人類受試者提供血液濃度為0.3ng/mL-1.5ng/mL的所述油溶性物質(zhì)。[0020]在檢查以下附圖和詳細(xì)描述后，本發(fā)明的其它組合物、方法、特征和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而易見的或者將變得顯而易見。旨在將所有此類額外的組合物、方法、特征和優(yōu)點(diǎn)都包括在本說明書中，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并受隨后的權(quán)附圖說明[0021]參考以下附圖和描述可以更好地理解本發(fā)明。圖中的組分不一定是按比例的，也不旨在準(zhǔn)確地表示分子或它們的相互作用，而是強(qiáng)調(diào)說明本發(fā)明的原理。[0022]圖1A表示具有形成親水性外部和疏水性內(nèi)部的磷脂單壁(單層)的納米乳液液滴。[0023]圖1B表示處于連續(xù)相中的多個(gè)納米乳液液滴。[0024]圖2A表示具有形成親水性外部和疏水性內(nèi)部的磷脂單壁(單層)的微乳液液滴。[0025]圖2B表示在連續(xù)相中表示的多個(gè)微乳液液滴。[0026]圖3表示制備包含油溶性物質(zhì)的MOIW微乳液的方法。[0027]圖4以圖表形式提供了CBD血液攝取速率和濃度分析的結(jié)果。[0028]圖5以圖表形式提供了由血流濃度分析確定的累積AUC值。具體實(shí)施方式[0029]描述了其中疏水性液滴分布在連續(xù)親水性液相中的微乳液。相對(duì)于常規(guī)水包油型 (OIW)微乳液，可認(rèn)為所描述的微乳液是經(jīng)改性的水包油型(MOIW微乳液，其中，微乳液的油型(OIW)微乳液的油相，可更好地將油溶性物質(zhì)遞送至血流中。MOIW微乳液的極性連續(xù)11改性的油相液滴分散在MOIW微乳液的經(jīng)改性的極性連續(xù)相中。[0030]MOIW微乳液可以使得油溶性物質(zhì)通過口腔和胃粘膜以及通過皮膚透皮被攝取至物質(zhì)口服遞送至個(gè)體的血流中，例如在引入的20min內(nèi)，尤其是當(dāng)個(gè)體吸收率較低時(shí)。此外，的口服引入至個(gè)體血流中的油溶性物質(zhì)。[0031]認(rèn)為經(jīng)改性的極性連續(xù)相允許微乳液的經(jīng)改性的油相液滴的摻入，并保持高的醇含量。因此，認(rèn)為經(jīng)改性的極性連續(xù)相迫使醇進(jìn)入油和油溶性物質(zhì)，駐留在由磷脂和聚乙二醇衍生物形成的單層壁的內(nèi)部，從而進(jìn)入經(jīng)改性的油滴的疏水性核心，而含有糖或糖醇和水的經(jīng)改性的極性連續(xù)相駐留在單層外部。[0032]與常規(guī)OIW乳液的水連續(xù)相不同，經(jīng)改性的極性連續(xù)相的糖或糖醇不容易與醇形成的單層壁的疏水性部分以及與所述比例的聚乙二醇衍生物相組合也被認(rèn)為減少了油滴中的醇損失。[0033]相對(duì)于常規(guī)OIW乳液，由經(jīng)改性的極性連續(xù)相與疏水性單層相組合而提供的經(jīng)改性的油相液滴中保留的高醇含量被認(rèn)為是增加了MOIW微乳液的經(jīng)改性的油滴中的油溶性物質(zhì)的溶解度。油溶性物質(zhì)在MOIW的經(jīng)改性的油滴中的此種提高的溶解度被認(rèn)為減少了油溶性物質(zhì)在儲(chǔ)存期間從MOIW微乳液的油滴中的解離(例如重結(jié)晶、沉淀等——由此分離),從而使MOIW微乳液成為優(yōu)選視覺上澄清的貯存穩(wěn)定的微乳液。此外，相對(duì)于常規(guī)OIW乳液，油溶性物質(zhì)在MOIW的經(jīng)改性的油滴中的提高的溶解度被認(rèn)為每單位體積MOIW微乳液向血流遞送更大量的油溶性物質(zhì)。[0034]在MOIW微乳液中，包含油溶性物質(zhì)的經(jīng)改性的油相液滴的平均液滴直徑為1nm-均液滴直徑為10nm-30nm。[0035]MOIW微乳液的油溶性物質(zhì)可通過MOIW微乳液經(jīng)粘膜(例如口腔、鼻內(nèi)、陰道或直[0036]MOIW微乳液優(yōu)選包含以重量計(jì)比例為1:2:(0.6-3.3):4:(7-9):(2-3.5)的磷脂、量計(jì)至多10%的偏差，因此優(yōu)選以重量計(jì)(1:2:(0.6-3.3):4:(7-9):(2-3.5))±20%或以重量計(jì)(1:2:(0.6-3.3):4:(7-9):(2-3.5))±10%。[0037]油溶性物質(zhì)優(yōu)選以如下比例被包含在MOIW微乳液中：油與油溶性物質(zhì)以重量計(jì)的比例為1:(0.05-0.4),優(yōu)選油與油溶性物質(zhì)以重量計(jì)的比例為1:(0.1-0.3),其中包括以重量計(jì)至多10%的偏差，更優(yōu)選以重量計(jì)至多5%的偏差，因此優(yōu)選以重量計(jì)(1:(0.05-0.3))±10%或以重量計(jì)(1:(0.05-0.3))±5%。[0038]圖3表示制備包含油溶性物質(zhì)311的MOIW微乳液336的方法300。除了油溶性物質(zhì)311,微乳液336可包含可溶于水或油的額外的可遞送物。[0039]在310中，將油溶性物質(zhì)311合并到醇-脂質(zhì)混合物312中，該醇-脂質(zhì)混合物包含聚乙二醇衍生物、磷脂、油和醇。在320中，將包含油溶性物質(zhì)311的醇-脂質(zhì)混合物312與包含糖或糖醇和水的經(jīng)改性的極性連續(xù)相322合并。包含油溶性物質(zhì)311的醇-脂質(zhì)混合物312可以被認(rèn)為是分散在經(jīng)改性的極性連續(xù)相322中的經(jīng)改性的油相，該經(jīng)改性的極性連續(xù)相可以被認(rèn)為是經(jīng)改性的水相。[0040]在330中，通過在大氣壓下進(jìn)行混合，形成包含油溶性物質(zhì)311的微乳液336。與納米乳液不同，微乳液336可以在大氣壓下形成，而不需要升高的壓力和/或剪切力的能量來形成。盡管微乳液336可以如形成納米乳液中所使用的那樣使用升高的壓力和/或剪切力來形成，但結(jié)果最終將是微乳液336,這是因?yàn)榕c在形成后開始解離過程(即使解離非常緩慢)的納米乳液中不同，微乳液336在形成后在室溫和室壓下是熱穩(wěn)定的。因此，微乳液336的形成避免了在形成過程中不期望使用的升高的壓力和/或剪切力，并且在形成后是貯存穩(wěn)定[0041]雖然方法300表示油溶性物質(zhì)311首先與醇-脂質(zhì)混合物312合并，但醇-脂質(zhì)混合物312和極性連續(xù)相322可以首先合并，然后加入油溶性物質(zhì)311以形成微乳液336(未示出)。這一步驟的重新排列是可能的，因?yàn)榻?jīng)改性的油和經(jīng)改性的極性連續(xù)相會(huì)在大氣壓下[0042]油溶性物質(zhì)311在室溫和室壓下是液體，然而在高純度下，例如以重量計(jì)高于55%的純度，油溶性物質(zhì)311可以是結(jié)晶固體或可以包含結(jié)晶固體。一旦溶解在油中，油溶性物質(zhì)311將在室溫和室壓下保持溶解在油中。油溶性物質(zhì)311優(yōu)選包括大麻提取物和/或萜烯。[0043]油溶性物質(zhì)311溶解在微乳液336的液滴中，因此溶解在醇-脂質(zhì)混合物312中。醇-脂質(zhì)混合物312優(yōu)選地被配置為使得油溶性物質(zhì)311在醇-脂質(zhì)混合物312中比在微乳液336的單獨(dú)的油中更易溶解。[0044]優(yōu)選地，油溶性物質(zhì)311以重量計(jì)占微乳液336的1%-6%。然而，為了提供具有最寬范圍的油溶性物質(zhì)的視覺上澄清的乳液，優(yōu)選油溶性物質(zhì)311的重量百分比為1%-4%,更優(yōu)選重量百分比為1%-3%。與油溶性物質(zhì)基本上是大麻提取物時(shí)相比，當(dāng)油溶性物質(zhì)311基本上是萜烯時(shí)，可以使用在1%-6%范圍內(nèi)的更高的重量百分比，并保持視覺上澄清的乳液。油溶性物質(zhì)311的這些所述重量百分比是在油溶性物質(zhì)311溶解在微乳液336的液滴中、而非懸浮在乳液中或以其它方式從液滴中解離的情況下。在下面實(shí)施例3的上下文中討論了這種情況的實(shí)例，其中，商業(yè)購(gòu)買的產(chǎn)品在標(biāo)簽上的油溶性物質(zhì)含量不正確，或者產(chǎn)品中約70%的油溶性物質(zhì)已從乳液中解離。[0045]大麻提取物是來自大麻屬植物的油性提取物。優(yōu)選的大麻提取物包括大麻二酚四氫大麻素(tetrahydrocannabivarin,THCV)、次大麻二酚(cannabidivarin,CBDV)和大麻環(huán)萜酚(cannabichromene,CBC)。優(yōu)選的大麻提取物包含以重量計(jì)至少30%的CBD和/或THC,而更優(yōu)選的大麻提取物包含以重量計(jì)至少60%的CBD和/或THC。最優(yōu)選的大麻提取物包含以重量計(jì)至少80%的CBD和/或THC。[0046]優(yōu)選的萜烯包括單萜(包含兩個(gè)異戊二烯單元并具有分子式C?0H1?)、單萜類物質(zhì)(monoterpenoids)、二萜(包含四個(gè)異戊二烯單元并通常具有分子式C?0H32)和二萜類物質(zhì)[0047]醇-脂質(zhì)混合物312可任選地包含在室溫和室壓下為固體的醇溶性可遞送物。因此，與在室溫和室壓下是液體或如先前所述被加熱并溶解在油中的油溶性物質(zhì)311不同，醇溶性可遞送物在室溫和室壓是固體。優(yōu)選地，醇溶性可遞送物在油中的溶解性比油溶性物質(zhì)311小。此種醇溶性可遞送物溶解在微乳液的經(jīng)改性的油相液滴中，因此溶解在具有油溶性物質(zhì)311的醇-脂質(zhì)混合物312中。[0048]醇溶性可遞送物包括一些植物甾醇、一些多酚和一些抗菌素。優(yōu)選的植物甾醇包括刺蒺藜(tribulusterrestris)和育亨賓(yohimbe)。優(yōu)選的多酚包括白藜蘆醇、紫檀芪(pterostilbene)、姜黃素、乳香脂(Boswellia)和槲皮素。優(yōu)選的抗菌素包括青蒿素、甘油單月桂酸酯(monolaurin)和穿心蓮。優(yōu)選地，將這些醇溶性可遞送物作為粉末形式的固體摻入微乳液336的醇-脂質(zhì)混合物312中。[0049]經(jīng)改性的極性連續(xù)相322可包含水溶性可遞送物質(zhì)，或比油溶性物質(zhì)311更易溶于水的物質(zhì)。此種水溶性可遞送物質(zhì)溶解在微乳液336的經(jīng)改性的極性連續(xù)相322中。因此，在微乳液336的載液中。[0050]磷脂和聚乙二醇衍生物組合形成微乳液336的經(jīng)改性的極性連續(xù)相和經(jīng)改性的油相液滴內(nèi)部之間的邊界。為了在液滴內(nèi)保持期望的醇濃度，從而減少醇損失到經(jīng)改性的極性連續(xù)相中的可能性，以及油溶性物質(zhì)從液滴中的相關(guān)解離，如前面所討論的，磷脂、聚乙二醇衍生物和兩者之間的比例是重要的。[0051]醇-脂質(zhì)混合物312的磷脂是優(yōu)選從卵磷脂中分離的甘油磷脂。由于磷脂優(yōu)選為卵磷脂分離物，命名的分離物優(yōu)選包括80%(w/w)的指定磷脂，其余成分為從卵磷脂或其它卵磷脂分離物中分離的一種或多種額外的磷脂。優(yōu)選的磷脂卵磷脂分離物包括磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、神經(jīng)酰胺磷酰乙醇胺(Cer-PE)、神經(jīng)酰胺磷酰脂分離物在形成貯存穩(wěn)定且視覺上澄清的MOIW微乳液方面是出乎意料地不可互換的，因?yàn)楫?dāng)同時(shí)期望貯存穩(wěn)定且視覺上澄清的MOIW微乳液時(shí)，磷脂酰絲氨酸(PS)和磷脂酸(PA)分離物并不是有用的。當(dāng)油溶性物質(zhì)311為大麻提取物時(shí)，磷脂優(yōu)選為PC。[0052]磷脂以重量基準(zhǔn)計(jì)可占微乳液336的2%-10%。優(yōu)選地，磷脂以重量基準(zhǔn)計(jì)占微乳液336的4%-10%。當(dāng)油溶性物質(zhì)為大麻提取物時(shí)，磷脂以重量基準(zhǔn)計(jì)占微乳液336的4%-[0053]醇-脂質(zhì)混合物312的聚乙二醇衍生物可以是聚乙二醇改性的維生素E,例如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯1000(TPGS)、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60或聚山梨酸酯80。優(yōu)選地，或聚山梨酯80。當(dāng)油溶性物質(zhì)為大麻提取物時(shí)，優(yōu)選的聚乙二醇衍生[0054]聚乙二醇衍生物以重量基準(zhǔn)計(jì)可占微乳液336的5%-15%。優(yōu)選地，聚乙二醇衍生物以重量基準(zhǔn)計(jì)占微乳液336的6%-12%。當(dāng)油溶性物質(zhì)為大麻提取物時(shí)，聚乙二醇衍生物以重量基準(zhǔn)計(jì)占微乳液336的9%-11%。[0055]TPGS、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80通常被可互換的表面活性劑。經(jīng)確定，當(dāng)需要貯存穩(wěn)定且視覺上澄清的微乳液時(shí)，在所述微乳液336的形成中的情況并非如此。[0056]當(dāng)與磷脂一起使用時(shí)，TPGS在磷脂與TPGS以重量計(jì)比例為約1:0.4至1:4時(shí)產(chǎn)生了貯存穩(wěn)定且視覺上澄清的微乳液，以重量計(jì)比例為1:1.6至1:4時(shí)形成了優(yōu)選的貯存穩(wěn)定的MOIW微乳液。當(dāng)與磷脂一起使用時(shí)，聚山梨醇酯20未形成貯存穩(wěn)定且視覺上澄清的微乳液。當(dāng)與磷脂組合使用時(shí)，聚山梨醇酯40在PC與聚山梨醇酯40以重量計(jì)比例為約1:2至1:3時(shí)產(chǎn)生了貯存穩(wěn)定且視覺上澄清的微乳液，以重量計(jì)比例為約1:3時(shí)形成了優(yōu)選的貯存穩(wěn)定的MOIW微乳液。當(dāng)與磷脂組合使用時(shí)，聚山梨醇酯60在磷脂與聚山梨醇酯60以重量計(jì)比例為約1:2至1:4時(shí)產(chǎn)生了貯存穩(wěn)定且視覺上澄清的微乳液，以重量計(jì)比例為1:2至1:3時(shí)形成了優(yōu)選的貯存穩(wěn)定的MOIW微乳液。當(dāng)與磷脂組合使用時(shí)，聚山梨醇酯80在磷脂與聚山梨醇酯80以重量計(jì)比例為約1:0.4至1:4時(shí)產(chǎn)生了貯存穩(wěn)定且視覺上澄清的微乳液，以重量計(jì)比例為1:0.6至1:4時(shí)形成了優(yōu)選的貯存穩(wěn)定的MOIW微乳液。[0057]這些結(jié)果證實(shí)，多聚乙二醇衍生物在形成貯存穩(wěn)定且視覺上澄清的MOIW微乳液方面是出乎意料地不可互換的。事實(shí)上，聚山梨醇酯20不是有用的。此外，TPGS和聚山梨醇酯80是與磷脂相組合的優(yōu)選的聚乙二醇衍生物，它們?cè)谧顚挼挠腿苄晕镔|(zhì)濃度范圍內(nèi)提供期望的貯存穩(wěn)定且視覺上澄清的微乳液。[0058]醇-脂質(zhì)混合物312優(yōu)選地包含保持在磷脂/聚乙二醇衍生物單層內(nèi)的至少一種碳原子的脂肪族尾部。優(yōu)選的MCT油包括己酸(caproicacid,hexanoicacid)、辛酸括橙油、檸檬油以及它們的組合。當(dāng)油溶性物質(zhì)為大麻提取物時(shí)，油優(yōu)選為羊脂酸和羊蠟酸的組合。[0059]油以重量基準(zhǔn)計(jì)可占微乳液336的5%-15%。優(yōu)選地，油以重量基準(zhǔn)計(jì)占微乳液336的7%-13%。當(dāng)油溶性物質(zhì)為大麻提取物時(shí)，油以重量基準(zhǔn)計(jì)占微乳液336的9%-11%。[0060]微乳液336包含至少一種醇。優(yōu)選的醇是食品級(jí)的，因?yàn)槲⑷橐?36優(yōu)選是可食用步討論的，醇水含量超過10%是不優(yōu)選的，因?yàn)榇藭r(shí)應(yīng)考慮相對(duì)于微乳液336的總水含量的額外的水，以防止油溶性物質(zhì)從經(jīng)改性的油相液滴中的解離。[0061]醇以重量基準(zhǔn)計(jì)可占微乳液336的5%-25%。優(yōu)選地，醇以重量基準(zhǔn)計(jì)占微乳液336的10%-23%。當(dāng)油溶性物質(zhì)為大麻提取物時(shí)，醇以重量基準(zhǔn)計(jì)占微乳液336的16%-[0062]微乳液336的經(jīng)改性的油相液滴可被認(rèn)為具有高醇含量，因此具有重量比為1:1.5至1:4、優(yōu)選以重量計(jì)為1:1.5至1:3的油和醇。[0063]經(jīng)改性的極性連續(xù)相322包含糖或糖醇和水。所謂“糖或糖醇”是指在室溫下為液體或在室溫下可溶于水的糖或糖醇，優(yōu)選包含3至12個(gè)碳原子。優(yōu)選的糖包括蔗糖(sucrose)、甘蔗糖(canesugar)和純楓糖漿(puremaplesyrup),純楓糖漿因含有樹脂(treeresin)而優(yōu)選。優(yōu)選的糖醇具有3至6個(gè)碳原子并包括丙三醇(甘油)。[0064]雖然可以預(yù)期額外的糖醇(包括木糖醇、赤蘚糖醇、甘露醇和山梨糖醇)在形成微乳液336方面是有用的，但所有糖醇在形成貯存穩(wěn)定且視覺上澄清的MOIW微乳液方面是出乎意料地不可互換的，因?yàn)楫?dāng)同時(shí)期望貯存穩(wěn)定且視覺上澄清的微乳液時(shí)，木糖醇、赤蘚糖甘油以及它們的組合。更優(yōu)選的糖或糖醇包括純楓糖漿、甘油以及它們的組合。目前，最優(yōu)選的糖或糖醇是甘油。[0065]當(dāng)糖或糖醇為甘油時(shí)，甘油與水以重量計(jì)的比例為2:1至4.5:1,優(yōu)選以重量計(jì)的比例為3:1至4.5:1。當(dāng)糖或糖醇是純楓糖漿、蔗糖或甘蔗糖并且水存在于糖漿中或用于溶解蔗糖或甘蔗糖時(shí)，該額外的水成為微乳液336的水成分的一部分，并因此作為水被包括在糖或糖醇與水的重量比中。[0066]當(dāng)糖或糖醇為甘油并且微乳液336中的總水含量>10%至25%時(shí)，以重量基準(zhǔn)計(jì)，甘油在微乳液336中以30%-55%、優(yōu)選30%-50%存在。當(dāng)微乳液336中的總水含量>10%至20%時(shí)，以重量基準(zhǔn)計(jì)，甘油在微乳液336中以30%-50%、優(yōu)選30%-45%存在。當(dāng)油溶性物質(zhì)為大麻提取物時(shí)，甘油以重量基準(zhǔn)計(jì)占微乳液336的35%-45%。[0067]極性連續(xù)相332的水在微乳液336中以重量基準(zhǔn)計(jì)以>10%至25%存在。優(yōu)選地，水在微乳液336中以重量基準(zhǔn)計(jì)以>10%至20%存在。更優(yōu)選地，水在微乳液336中以重量基準(zhǔn)計(jì)以11%-16%存在。當(dāng)油溶性物質(zhì)為大麻提取物時(shí)，水在微乳液336中以重量基準(zhǔn)計(jì)以12%-15%存在。微乳液336中以重量基準(zhǔn)計(jì)10%以下的水含量可能導(dǎo)致油溶性物質(zhì)從液滴[0068]微乳液336可任選地包含其它成分或“佐劑”,它們與油溶性物質(zhì)在化學(xué)上相容，且基本上不干擾微乳液的經(jīng)改性的油相和水相之間的分離。此類佐劑可包括親水性或親脂性[0069]提供以下實(shí)施例以對(duì)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行描述。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可對(duì)以下實(shí)施例進(jìn)行許多變化。[0071]實(shí)施例1:包含大麻提取物作為油溶性物質(zhì)的MOIW微乳液的組分。計(jì)包含約80%的CBD)。MOIW微乳液還包含30mg-100mg的PC、150mg-250mg的乙醇、300mg-550mg的甘油和50mg-150mg的中鏈甘油三酯。使TPGS包含在內(nèi)[0073]實(shí)施例2:制備包含大麻提取物的MOIW微乳液的方法。[0074]將來自大麻提取物(以重量計(jì)包含約80%的CBD)的約10mg的CBD合并到MCT油中，然后在水中與TPGS、PC、甘油和乙醇合并。然后將該組合物混合以形成包含大麻提取物的[0075]實(shí)施例3:口內(nèi)遞送大麻提取物CBD的血液攝取速率的比較。[0076]分別對(duì)三種口內(nèi)大麻提取物載體體系的CBD血液攝取速率進(jìn)行比較。雖然CBD由于易于獲得而在本實(shí)施例中用作油溶性物質(zhì)，但其它油溶性物質(zhì)(例如THC、其它大麻素和萜烯)的血液攝取速率數(shù)據(jù)被認(rèn)為是相似的。第一載體體系是與實(shí)施例1和實(shí)施例2一致的[0077]通過將以重量計(jì)約1.5%的大麻提取物(以重量計(jì)包含約80%的CBD)與以重量計(jì)約98.5%的大麻籽油合并以提供常規(guī)純油產(chǎn)品，來制備油混合物第二載體體系。雖然在本實(shí)施例中使用了大麻籽油，但其它油(包括向日葵油、橄欖油和MCT油)預(yù)計(jì)也提供類似的血液攝取速率。[0078]常規(guī)OIW乳液第三載體體系包括其標(biāo)簽中聲稱包含約17mg/mL的CBD的大麻提取于OIW乳液是商業(yè)上獲得的，OIW乳液成分的百分比并不清楚；然而，OIW乳液已知是常規(guī)的非視覺上澄清的OIW乳液。獨(dú)立測(cè)試顯示，商業(yè)上獲得的OIW乳液實(shí)際上含有4.8mg/mL的CBD,而非聲稱的約17mg/mL。的CBD。對(duì)于商業(yè)上獲得的OIW乳液，考慮到乳液的實(shí)際濃度為4.8mg/mL,使用了2.14mL以提供所需的10mg的CBD劑量。受試者在吞咽前將液體保持在舌下約30秒到2分鐘。[0080]在給予載體體系液體之前以及在口內(nèi)給予載體體系液體后約20-180min之間的不同時(shí)間間隔從受試者收集血液樣品。采用LCMS對(duì)收集的血液樣品進(jìn)行CBD濃度分析。[0081]圖4以圖表形式提供了CBD血液攝取速率和濃度分析的結(jié)果。在X軸上表示向受試者給予載體體系液體后收集血液樣品時(shí)的時(shí)間，而在Y軸上表示每毫升(mL)測(cè)定的血液樣品中的平均納克(ng)的CBD。[0082]MOIW微乳液線表示用根據(jù)實(shí)施例1和實(shí)施例2的MOIW微乳液獲得的血液攝取濃度。油混合物線表示油混合物獲得的血液濃度。OIW乳液線表示常規(guī)OIW乳液獲得的血液濃度。[0083]圖5以圖表形式提供了由血流濃度分析確定的曲線下累積面積(AUC)值，單位為μg*(min/mL)。AUC值提供了血流中CBD累積量的度量，因此是一段時(shí)間內(nèi)的總暴露量。[0084]從血液攝取的角度來看，相對(duì)于油混合物，MOIW微乳液在將CBD快速遞送到血液方面的優(yōu)越性是顯而易見的。口內(nèi)引入后不同時(shí)間的總CBD暴露量通過以下來確定：將直至所選時(shí)間點(diǎn)的AUC乘以所選大麻提取物載體體系中的CBD量并除以以同樣方式計(jì)算的對(duì)照值，因此在所選時(shí)間為(AUC1*載體體系1)/(AUC對(duì)照*載體體系對(duì)照)——從而作為血流中CBD的累積量計(jì)算AUC。由于該計(jì)算將分子載體體系液體遞送的CBD總量除以分母載體體系液體遞送的CBD總量，所得到的值與分子載體體系液體遞送的CBD比分母載體體系多多少倍相[0085]以下在表1中提供了以MOIW微乳液為分子并以油混合物為分母的AUC計(jì)算的結(jié)果，其中，由于血液樣品的提取時(shí)間的輕微變化而存在估值。075表1在口內(nèi)引入后20min,由于引入油混合物導(dǎo)致血液中測(cè)得的CBD低于LCMS儀器的靈敏度，因此不能確定有效的遞送比較值。由于MOIW微乳液在引入后達(dá)到約1.2ng/mL的血液濃度，而油混合物達(dá)到基本上為0的血液濃度，因此確定了在20min的時(shí)間時(shí)MOIW微乳液提供與油混合物相比顯著增強(qiáng)的血液攝取速率的能力。因此，通過口內(nèi)引入1mL劑量的MOIW微乳液，MOIW微乳液可在20min內(nèi)向人類受試者提供0.3ng/mL-1.5ng/mL、優(yōu)選0.6ng/mL-血流累積遞送的CBD比油混合物多約22倍(MOIW微乳液的峰值濃度為2.9ng/mL,而油混合物的峰值濃度為約0.16ng/mL)。事實(shí)上，直到90min的時(shí)間點(diǎn)才觀察到MOIW微乳液提供的增加的累積遞送速率相對(duì)于油混合物變慢。累積提供是指從液體載體體系引入人類受試者直到所選時(shí)間，總的血流可用CBD。直到約180min標(biāo)記處，油混合物才以與MOIW微乳液相當(dāng)?shù)乃賉0090]對(duì)于油混合物，從血液攝取的角度來快速遞送至血流方面的優(yōu)越性也是明顯的。以下在表2中提供了以MOIW微乳液為分子并以20---606.7903.6表2在口內(nèi)引入后20min,由于引入OIW乳液導(dǎo)致血液中測(cè)得的CBD低于LCMS儀器的靈敏度，因此不能確定有效的遞送比較值。由于MOIW微乳液在引入后達(dá)到約1.2ng/mL的血液濃度，而OIW乳液達(dá)到基本上為0的血液濃度，因此確定了在20min的時(shí)間時(shí)MOIW微乳液提供與OIW乳液相比顯著提高的血液攝取速率的能力。乳液向血流累積遞送的CBD比OIW乳液多幾乎7倍(MOIW微乳液的峰值濃度為2.9混合物的峰值濃度為約0.43ng/mL)。與油混合物一樣，直到約180min標(biāo)記處，OIW乳液才以[0095]有趣的是，在60min-90min的時(shí)間點(diǎn)之間，MOIW微乳液的增加的累積遞送速率降液提供的明顯更快的血液攝取(20min時(shí)間)表明了MOIW微乳液基本上“繞過”腸道的能力。油混合物和OIW乳液都被認(rèn)為基本上通過腸道遞送油溶性物質(zhì)，而MOIW微乳液被認(rèn)為基本上通過口腔和食道遞送油溶性物質(zhì)。[0096]實(shí)施例4:口內(nèi)遞送的大麻提取物CBD的總暴露量。[0097]還從CBD總暴露量的角度，對(duì)來自實(shí)施例3的三種口內(nèi)大麻提取物載體體系進(jìn)行了三個(gè)提取物載體體系中的每一個(gè)的AUC值進(jìn)行比較，可以比較向受試者暴露的大麻提取物的總量。微乳液能夠向人類受試者的血流中遞送比油混合物多18-24倍、優(yōu)選20-22倍的CBD。體系以相似的速率向血流遞送CBD,然而，從累積以及由此的總遞送的角度來看，MOIW微乳液向血流遞送的CBD比OIW乳液多兩倍以上。在180min標(biāo)記處，油混合物載體體系以比MOIW微乳液更快的速率向血流遞送CBD,然而，從累積以及由此的總遞送的角度來看，MOIW微乳液向血流遞送的CBD是油混合物的近5倍。常規(guī)OIW乳液的兩倍以上的CBD和油混合物的幾乎5倍的CBD。因此，在180min的時(shí)間段內(nèi)，MOIW微乳液向血流遞送的CBD比OIW乳液多至少80%、優(yōu)選至少100%,并且向血流遞送的CBD至少是油混合物的4倍、優(yōu)選至少5倍。[0101]數(shù)據(jù)表明，為了使受試者在3小時(shí)時(shí)間段內(nèi)獲得與約1mL的MOIW微乳液提供的類似使在這些“大劑量”的情況下，常規(guī)OIW乳液和油混合物也不太可能提供與MOIW微乳液所提供的相同的20min快速起效血流濃度。因此，確定了MOIW微乳液以顯著更小的劑量體積將大麻提取物有效地遞送至血流中的能力。[0102]實(shí)施例5:口內(nèi)遞送大麻提取物CBD的血液攝取穩(wěn)定性。[0103]從CBD血流攝取穩(wěn)定性的角度，針對(duì)10位人類受試者對(duì)來自實(shí)施例3的MOIW微乳液和油混合物大麻提取物載體體系進(jìn)行了比較。在口內(nèi)給予載體體系液體后約20min-180min之間的不同時(shí)間間隔從受試者收集血液樣品。使用LCMS對(duì)收集的血液樣品進(jìn)行CBD濃度分析。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定收集的樣品的CBD血液濃度之間的標(biāo)準(zhǔn)差。然后將計(jì)算的標(biāo)準(zhǔn)差除以在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定的平均CBD血液濃度，以提供CBD血液濃度的標(biāo)準(zhǔn)差百分比。以下表3中提供了測(cè)定的數(shù)值。大概時(shí)間分鐘純油[0106]當(dāng)對(duì)MOIW微乳液的標(biāo)準(zhǔn)偏差百分比進(jìn)行平均時(shí)，確定平均標(biāo)準(zhǔn)偏差百分比為65%。當(dāng)對(duì)油混合物的標(biāo)準(zhǔn)偏差百分比進(jìn)行平均時(shí)，確定平均標(biāo)準(zhǔn)偏差百分比為135%。因此，相較于油混合物提供的血液攝取，MOIW微乳液提供的血液攝取的變化幅度不到一半。相較于油混合物，MOIW微乳液提供的劑量可重復(fù)性的這種顯著增加被認(rèn)為歸因于，相對(duì)于油混合物提供的依賴于GI吸收的不穩(wěn)定的血液攝取，MOIW微乳液的提供相對(duì)穩(wěn)定的口內(nèi)遞送的能力。[0107]我們認(rèn)為，常規(guī)遞送體系提供的低的且不穩(wěn)定的攝取以及不同受試者不同的吸收能力是使用常規(guī)口服大麻素遞送體系的受試者獲得不穩(wěn)定的療效報(bào)告的因素。[0108]為了提供對(duì)本申請(qǐng)的說明書和權(quán)利要求的清晰和更一致的理解，提供以下定義。[0109]口內(nèi)遞送是指進(jìn)入血流的大部分遞送(其在口服給予含有可遞送物的液體時(shí)發(fā)生)是在液體到達(dá)胃之前通過口腔、喉嚨和食道經(jīng)粘膜吸收而發(fā)生的。對(duì)于認(rèn)為適合口內(nèi)遞送的液滴，平均液滴直徑為至多125nm。認(rèn)為口內(nèi)遞送隨著平均液滴直徑的減小而增加，優(yōu)選平均液滴直徑為約50nm。[0110]油溶性物質(zhì)是不溶于水的物質(zhì)，而以50mg/mL以上、優(yōu)選100mg/mL以上溶于中鏈甘油三酯(MCT)油。油溶性物質(zhì)通常在室溫下可溶于MCT油，在70攝氏度以上的溫度下可自由溶于MCT油或非常易溶于MCT油。使用術(shù)語(yǔ)“通常在室溫下可溶于MCT油”是因?yàn)橐恍└呒兌鹊挠腿苄晕镔|(zhì)在室溫下難溶于MCT油，但在超過70攝氏度時(shí)可自由溶于MCT油或非常易溶于有藥理活性，更優(yōu)選是藥物或補(bǔ)充劑，既不包含水也不是水。因此，可能存在技術(shù)上可溶于[0111]磷脂酰膽堿(PC)分子是磷脂的較大集合的一個(gè)子集，通常用于在水中形成脂質(zhì)體。當(dāng)置于沒有其它組分的水中時(shí)，PC形成脂質(zhì)體。在油足夠的剪切力可產(chǎn)生單層結(jié)構(gòu)，包括膠束。PC具有水溶性頭部和相對(duì)于頭部水溶性差得多的尾部。PC是中性脂質(zhì)，但頭部和尾部之間具有約10D的電偶極矩，使分子本身具有極性。[0112]生育酚聚乙二醇琥珀酸酯1000(TPGS)通常被認(rèn)為是一種表面活性劑，具有非極性的油溶性“維生素E”尾部和極性的水溶性聚乙二醇頭部。TPGS是聚乙二醇衍生物(其還包括[0113]室溫和室壓是指20-28攝氏度，約100kPa。[0114]固體是指在室溫和室壓下不是液體或氣體的物質(zhì)。固體物質(zhì)可具有多種形式中的[0115]液體是指在室溫和室壓下不是固體或氣體的物質(zhì)。液體是不可壓縮的物質(zhì)，它會(huì)流動(dòng)以呈現(xiàn)其容器的形狀。[0116]溶液在溶解的分子和溶劑之間沒有可識(shí)別的界面。在溶液中，溶解的分子與溶劑直接接觸。[0117]溶解是指待遞送的油溶性物質(zhì)處于液滴的溶液中。如通過DLS所測(cè)定的和下文所進(jìn)一步討論的，當(dāng)溶解時(shí)，油溶性物質(zhì)的解離(由此液體分離或固體形成)不會(huì)導(dǎo)致液滴平均顆粒直徑超過200nm,或形成肉眼可見的油溶性物質(zhì)的沉淀晶體。因此，如果平均顆粒直徑超過200nm或肉眼可見的沉淀晶體形成，則油溶性物質(zhì)不溶于液滴的溶液中。如果油溶性物質(zhì)在溶液中不溶解，則它不溶于溶液。在許多方面，溶解度可被認(rèn)為是依賴于濃度的連續(xù)體。例如，下列描述性術(shù)語(yǔ)可用于表示25攝氏度時(shí)溶質(zhì)在溶劑中的溶解度(g固體/mL溶劑):描述性水平極易溶小于1易溶可溶微溶極微溶不可溶大于10,000[0119]當(dāng)先前溶解的固體或液體離開溶液且不再與溶液的溶劑直接接觸時(shí)，會(huì)發(fā)生解離。固體從溶劑中的解離是通過重結(jié)晶、沉淀等而發(fā)生的。液體從溶劑中的解離是通過分離和在溶劑與解離的液體之間形成可見的彎液面而發(fā)生的。[0120]貯存穩(wěn)定的微乳液可用兩種方法中的一種來測(cè)定。確定儲(chǔ)存在基本上排除空氣和水分的密封容器中的微乳液貯存穩(wěn)定的一種方法是，在至少3個(gè)月至2年的時(shí)間段內(nèi)，優(yōu)選至少6個(gè)月至2年的時(shí)間段內(nèi)，更優(yōu)選至少1年至2年的時(shí)間段內(nèi)，在約25℃下固體不發(fā)生解離，并且水中的油相液滴的平均直徑變化不超過+/-20%。確定微乳液貯存穩(wěn)定的另一種方法是，當(dāng)儲(chǔ)存在基本上排除空氣和水分的密封容器中時(shí)，在至少6個(gè)月至2年的時(shí)間段內(nèi)，更優(yōu)選至少1年至2年的時(shí)間段內(nèi)，在約25℃下固體不發(fā)生解離，并且水中的油