PAGE1左奧硝唑原料藥的穩(wěn)定性研究一、奧硝唑概述左奧硝唑是奧硝唑的左旋體，是繼甲瑞唑、替硝唑和奧硝唑后的第H代硝基瞇唑類(lèi)衍生物，它在體內(nèi)主要作用于病原菌的DNA，破壞DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)或阻斷其轉(zhuǎn)錄復(fù)制而致其死亡，達(dá)到抗菌目的，具有良好的抗厭氧菌和抗原蟲(chóng)作用。臨床適應(yīng)癥主要用于治療由厭氧菌（脆弱擬桿菌等）感染引起的多種疾病和用于預(yù)防和治療各種外科手術(shù)后的厭氧菌感染。左奧硝哇的不良反應(yīng)明顯低于奧硝睡，特別是其中樞神經(jīng)毒性。左奧硝唑氯化鈉注射液于2009年8月獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)后上市，目前正在開(kāi)展ＩＶ期臨床研究，主要考察該藥在廣泛使用條件下治療敏感厭氧菌感染的療效和安全性，評(píng)估其在普通人群或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。該藥在前期臨床研究中，體外藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)／藥效學(xué)（PK/PD）研究方面不全面，主耍體現(xiàn)在：①體外藥效學(xué)研究中受試菌菌株較少，尚未與甲硝哇這一經(jīng)典老藥比較抗菌活性；②該藥主要在肝臟代謝，但由于當(dāng)時(shí)未獲得代謝產(chǎn)物，而沒(méi)有進(jìn)行代謝產(chǎn)物是否具有抗菌活性的相關(guān)研究；③未進(jìn)行左奧硝哇PK/PD研巧，缺乏左奧賄唑PK/PD特點(diǎn)和對(duì)目標(biāo)病原菌的PK/PD鞭值相關(guān)研究資料。二、左奧硝唑的發(fā)展自上世紀(jì)五十年代第一代5-硝基味唑類(lèi)藥物甲硝唑問(wèn)世后，相繼上市的第二代替硝挫和第H代奧硝唑，均在臨床廣泛用于由巧氧菌、阿米己原蟲(chóng)、賈滴蟲(chóng)和毛滴蟲(chóng)等引起的各種感染。硝基咪唑類(lèi)藥物對(duì)厭氧菌引起的腹腔內(nèi)感染、牙周炎以及血流感染等厭氧菌感染具有良好的治療作用。常見(jiàn)的引起送些感染的厭氧菌有脆弱擬桿菌等擬桿菌、艱難梭菌和消化鏈球菌等。其主要的作用機(jī)制是藥物進(jìn)人易感的微生物細(xì)胞后，在無(wú)氧或少氧環(huán)境和較低的氧化還原電位下，其硝基易被電子傳遞蛋白還原成具有細(xì)胞毒作用的氨基，抑制細(xì)胞DNA的合成，并使已合成的DNA降解，破壞DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)或阻斷其轉(zhuǎn)錄復(fù)制，從而使病原體細(xì)胞死亡。近期研制出了左奧硝唑在人體肝臟中的5種I相代謝產(chǎn)物，M1（1-氯-3-（2-哲甲基-5-硝基-1-味睡基）-2-丙醇）和M2（2-甲基-5-硝基瞇哇）均由奧硝哇氧化而來(lái)，M3（N-（3-氯-2-哲丙基）乙醜胺）和M5（乙醜胺）由奧硝唾水解之后味睡環(huán)裂解而來(lái)，M4（3-（2-甲基-5-硝基-1-味畦基）-1,2-丙二醇）由奧硝哇瞇哇環(huán)側(cè)鏈氯水解而來(lái)。目前臨床上使用的奧硝睡為消旋體，含有等量的左旋體和右旋體。奧硝唑的不良反應(yīng)一般表現(xiàn)為胃部不適、頭暈、嗜睡等消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)其中樞神經(jīng)毒性主要是右?jiàn)W硝唾引起的。為此南京圣和藥業(yè)有限公司研發(fā)了奧硝睡的左旋體，即左奧祐哇（Laevo-omidazole,LONZ），并于2009年8月獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)后上市。目前正在開(kāi)展左奧硝睡IV期臨床研巧，考察在廣泛使用條件下該藥治療由敏感厭氧菌感染引起的盆腔感染、腹部感染等的療效和安全性。左奧硝唑（（S）（3－氯－2－哲丙基）－2－甲基－5－硝基瞇哇）是奧硝睡的左旋異構(gòu)體，具有良好的抗厭氧菌作用。其抗厭氧菌活性與奧硝唾基本相似，對(duì)脆擬桿菌、梭桿菌、牙銀類(lèi)奸菌和消化球菌等厭氧菌均有較好的抗菌活性。但該項(xiàng)研巧受試的厭氧茜株數(shù)量較少，并且未分類(lèi)至厭氧菌菌種進(jìn)行體外抗菌活性的測(cè)定。因此尚不確定該藥的主要目標(biāo)病原菌脆弱擬桿菌菌株等體外抗菌活性。三、左奧硝唑原料藥穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性考察是新藥研巧中的一項(xiàng)重要內(nèi)容，其目的在于考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線(xiàn)等影響下質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貶存、運(yùn)輸條件等提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定藥品的有效期。本實(shí)驗(yàn)中，采用上述章節(jié)中各項(xiàng)檢測(cè)方法，取兩種規(guī)格中試樣品各3批分別于40±2℃、相對(duì)濕度75±5%的劇烈條件下觀察3個(gè)月，在25±2℃、相對(duì)濕度6化10％的常溫條件下留樣觀察6個(gè)月，考察項(xiàng)目和方法分別按照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄《藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。1、儀器與材料（1）儀器pH計(jì)：梅特勒；高效液相色譜儀：LC-20aT（日本，島津）；XWK-阻無(wú)油空氣累；CP225D電子天平（賽多利斯）；ZH-2型振蕩器（天津藥典標(biāo)準(zhǔn)儀器廠）；TaL40D型試管恒溫儀（湛江安度斯生物有限公司）；DZF-6050型真空干燥箱（上海恒一科技有限公司）；202a電熱鼓風(fēng)干燥箱（上海精宏設(shè)備有限公司）；XD400型壓力蒸汽滅菌器（徐州醫(yī)療器械廠）；aＥ200型電子分析天平（上海托利多儀器公司）；GNP-9270型隔水式恒溫培養(yǎng)箱（上海精密實(shí)驗(yàn)設(shè)各有限公司）；YJ-145型垂直凈化工作臺(tái)（呀培凈化設(shè)備）（2）材料規(guī)格1；100ml：奧硝唑0.25g與氯化鈉0.85g（1007154101、1007164101、1007174101，辰欣藥業(yè)股份有限公司）；規(guī)格2：100ml：奧硝哇0.5g與氯化鈉0.83g（100524、1007184101、1007194101、1007204101，辰欣藥業(yè)股份有限公司）；奧硝哇氯化鈉注射液100ml：奧硝唑0.5g與氯化鈉0.9g（批號(hào)：Ｄ100601H，四川科倫藥業(yè)股份有限公司）；奧硝唑氯化鈉注射液100ml：奧硝哇0.5g與氯化鈉0.825g（0912303，陜西金裕制藥股份有限公司）2、方法（1）影響因素試驗(yàn)1）溫度試驗(yàn)低溫試驗(yàn)：將除去外包裝的奧硝哇氯化鈉注射液置于0～4℃的冰箱中，分別于第5、10天取樣檢測(cè)有關(guān)項(xiàng)目，并與0時(shí)的數(shù)據(jù)比較。局溫試驗(yàn)：將除去外包裝的奧硝唑氯化鈉注射液置于60℃的恒溫箱中，分別于第5、10天取樣檢測(cè)有關(guān)項(xiàng)目，并與0時(shí)數(shù)據(jù)比較。光照試驗(yàn)：將除去外包裝的奧硝哇氯化鈉注射液置光照箱內(nèi)，調(diào)節(jié)光強(qiáng)度為4500Lux，分別于第5、10天取樣檢測(cè)有關(guān)項(xiàng)目，并與0時(shí)數(shù)據(jù)比較。（2）加速穩(wěn)定性試驗(yàn)將上市包裝的奧硝哇氯化鈉注射液置于40℃＋2℃、相對(duì)濕度75±5%的恒溫恒濕箱中，加速試驗(yàn)放置6個(gè)月，分別于第1、2、3、6月取樣對(duì)性狀、pH值、澄明度、顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量進(jìn)行檢測(cè)，并與0時(shí)數(shù)據(jù)比較。2.3長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)將ｔ市包裝的奧硝唑氯化鈉注射液置于溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％條件下，分別于第0、3、6、9、12個(gè)月取樣檢測(cè)有關(guān)項(xiàng)目，并與0月數(shù)據(jù)比較。3、結(jié)果（1）影響因素試驗(yàn)1）溫度試驗(yàn)低溫試驗(yàn)表1奧硝唑氯化鈉注射液低溫試驗(yàn)考察結(jié)果（批號(hào)：1007154101）考察項(xiàng)目限度要求低溫試驗(yàn)0-4℃0510性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微?！?0um≤25粒/ml1.30.21.0≥25um≤3粒/ml000可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.53.983.974.00顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0370.1060.0320.1040.0330.104奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%101.22101.21101.25氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%100.45100.38100.44表2奧硝哇氯化鈉注射液低溫試驗(yàn)考察結(jié)果（批號(hào)：1007184101）考察項(xiàng)目限度要求低溫試驗(yàn)0-4℃0510性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微?！?0um≤25粒/ml0.600≥25um≤3粒/ml0.100可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.53.983.963.99顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0370.1030.0390.1040.0380.104奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%100.12100.16100.11氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%100.93101.00100.91本品經(jīng)低溫（0-4℃）條件處理后，其中低溫5天、10天樣品的性狀、可見(jiàn)異物、顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量均無(wú)明顯變化，各項(xiàng)考察指標(biāo)均狩合規(guī)定。高溫試驗(yàn)：實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4-3，表4-4。本品經(jīng)高溫（60℃）條件處理后，5天、10天樣品的性狀、可見(jiàn)異物、顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量均無(wú)明顯變化，各項(xiàng)考察指標(biāo)均符合規(guī)定。表3奧硝哇氯化鈉注射液高溫試驗(yàn)考察結(jié)果（批號(hào)：1007154101）考察項(xiàng)目限度要求低溫試驗(yàn)60℃0510性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微粒≥10um≤25粒/ml1.30.40.2≥25um≤3粒/ml000.2可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.53.994.084.10顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0370.1060.0580.1090.0640.120奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%101.22101.08100.96氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%100.45100.86100.58表4奧硝唑氛化鋼注射液高溫試驗(yàn)考察結(jié)果（批號(hào)：1007184101）考察項(xiàng)目限度要求低溫試驗(yàn)60℃0510性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微?！?0um≤25粒/ml0.60.40.7≥25um≤3粒/ml0.100可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.53.994.084.11顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0370.1030.0550.1090.0670.114奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%100.1299.9799.81氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%100.93100.86100.84光照試驗(yàn)：光照試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5，表6。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本品在光照條件下有關(guān)物質(zhì)增加、含量下降。樣品顏色加深，但均不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液，均符合規(guī)定。性狀、pＨ值、溶液顏色、重金屬、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)、含量等指標(biāo)均符合規(guī)定。表5奧巧唑氯化納注射液光照試驗(yàn)考察結(jié)果（批號(hào)：100754101）考察項(xiàng)目限度要求光照試驗(yàn)4500LUX（天）0510性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微粒≥10um≤25粒/ml1.30.10.6≥25um≤3粒/ml000可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.53.994.024.05顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0370.1060.0410.1080.0510.109奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%101.12101.13101.10氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%100.45100.45100.51表6奧硝唑氯化鑰注射液光照試驗(yàn)考察結(jié)果（批號(hào)：1007184100）考察項(xiàng)目限度要求光照試驗(yàn)4500LUX（天）0510性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微?！?0um≤25粒/ml0.60.70.2≥25um≤3粒/ml0.100可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.53.994.024.05顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0370.1060.0440.1060.0550.109奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%100.12100.0499.85氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%100.93100.93100.98（2）加速實(shí)驗(yàn)加速試驗(yàn)結(jié)果如表7、8、9、10、11、12所示。表7奧硝哇氯化鈉注射液加速考察結(jié)果（批號(hào)：1007154100）考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微?！?0um≤25粒/ml1.30.11.00.30.6≥25um≤3粒/ml00000可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.53.994.034.084.144.14顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0370.1060.0470.1060.0610.1090.0810.1090.0850.110奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%100.22100.07100.7499.32100.90氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%100.45100.42100.48100.37100.40表8奧硝挫氯化鈉注射液加速考察結(jié)果（批號(hào)：1007164101）考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微?！?0um≤25粒/ml1.70.10.60.20.9≥25um≤3粒/ml00000可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.53.994.044.074.124.07顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0370.1030.0470.1050.0610.1060.0810.1090.0850.108奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%100.72100.4499.8799.82100.38氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%101.57101.55101.60101.49101.552-甲基-5-硝基咪挫為奧硝唑的降解產(chǎn)物，由有關(guān)物質(zhì)破壞性試驗(yàn)及樣品加速穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果可知，溫度為影響其變化的主要因素。有關(guān)物質(zhì)，特別是2-甲基-5-硝基咪哇在濕度影響下有所增加，但仍然符合規(guī)定。通過(guò)對(duì)Ｈ個(gè)批次樣品加速試驗(yàn)考察，結(jié)果表明各項(xiàng)指標(biāo)均能符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，穩(wěn)定性能夠滿(mǎn)足要求。2-甲基-5-硝基味哇為奧硝唑的降解產(chǎn)物，由有關(guān)物質(zhì)破壞性試驗(yàn)及樣品加速穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果可知，溫度為影響其變化的主要因素。有關(guān)物質(zhì)，特別是2-甲基-5-硝基咪唑在溫度影響下有所增加，但仍然符合規(guī)定。通過(guò)對(duì)Ｈ個(gè)批次樣品加速試驗(yàn)考察，結(jié)果表明各項(xiàng)指標(biāo)均能符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，穩(wěn)定性能夠滿(mǎn)足要求。表9奧硝唑氯化巧注射液加速考察結(jié)果（批號(hào)：1007174101）考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微?！?0um≤25粒/ml0.90.50.70.51.3≥25um≤3粒/ml00000可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.53.994.064.104.134.11顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0360.1030.0460.1040.0600.1060.0810.1090.0860.011奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%101.3799.0299.6598.9199.99氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%100.10100.06100.06100.02100.13表10奧硝唑氯化鈉注射液加速考察結(jié)果（批號(hào)：1007184100）考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微粒≥10um≤25粒/ml0.60.10.60.10.7≥25um≤3粒/ml00000可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.53.994.064.104.154.12顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0400.1030.0510.1040.0630.1060.0870.1090.0890.011奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%100.1299.9999.8299.2799.77氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%100.10100.06100.06100.02100.90表11奧硝唑氯化鈉注射液加速考察結(jié)果（批號(hào)：1007194101）考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微?！?0um≤25粒/ml0.20.40.40.10.2≥25um≤3粒/ml00000可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.54.004.054.114.174.17顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0360.1310.0490.1040.0630.1070.0860.1090.0890.011奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%101.11100.94100.6899.0199.71氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%100.50100.52100.55100.4810057表12奧硝唑氯化鈉注射液加速考察結(jié)果（批號(hào)：1007204101）考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微?！?0um≤25粒/ml0.60.10.70.50.9≥25um≤3粒/ml00000可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.54.004.054.084.114.16顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0360.1310.0500.1040.0640.1070.0860.1100.0900.111奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%100.30100.1899.9099.5099.89氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%101.43101.39101.42101.49101.35（3）長(zhǎng)期試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表13，表14，表15，表16，表17，表18。通過(guò)對(duì)Ｈ個(gè)批次樣品長(zhǎng)期試驗(yàn)考察，結(jié)果表明各項(xiàng)指標(biāo)均能符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，穩(wěn)定性能夠滿(mǎn)足要求。通過(guò)對(duì)Ｈ個(gè)批次樣品長(zhǎng)期試驗(yàn)考察，結(jié)果表明各項(xiàng)指標(biāo)均能符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，穩(wěn)定性能夠滿(mǎn)足要求。長(zhǎng)期試驗(yàn)12個(gè)月，本品各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。表13奧硝唑氯化巧注射液長(zhǎng)期考察結(jié)果（批號(hào)：1007154101）考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）036912性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微?！?0um≤25粒/ml1.30.50.10.10.3≥25um≤3粒/ml00000可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.53.993.984.004.014.03顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0360.1060.0500.1040.0640.1060.0860.1050.0900.104奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%101.22101.17101.18101.02101.91氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%100.45100.44100.50100.42100.45無(wú)菌應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定——————符合規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒素<0.5EU/ml符合規(guī)定——————符合規(guī)定滲透壓摩爾濃度260-340mosmol/kg293——————296表14奧硝唑氯化鈉注射液長(zhǎng)期考察結(jié)果（批號(hào)：1007164101）考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）036912性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微粒≥10um≤25粒/ml1.70.30.30.30.5≥25um≤3粒/ml00000可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.53.983.994.014.044.05顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0370.1060.0420.1040.0640.1060.0860.1050.0470.109奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%101.72101.72100.62100.51100.36氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%101.51101.56101.54101.60101.56無(wú)菌應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定——————符合規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒素<0.5EU/ml符合規(guī)定——————符合規(guī)定滲透壓摩爾濃度260-340mosmol/kg293——————294表15奧硝唑氯化鈉注射液長(zhǎng)期考察結(jié)果（批號(hào)：1007174101）考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）036912性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微?！?0um≤25粒/ml0.90.10.20.10.3≥25um≤3粒/ml00000可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.54.014.004.034.044.07顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0360.1060.0420.1040.0380.1040.0400.1040.0430.108奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%100.37100.32100.22100.16100.08氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%100.10100.09100.01100.07100.10無(wú)菌應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定——————符合規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒素<0.5EU/ml符合規(guī)定——————符合規(guī)定滲透壓摩爾濃度260-340mosmol/kg293——————293表16奧硝唑氯化鈉注射液長(zhǎng)期考察結(jié)果（批號(hào)：1007184101）考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）036912性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微?！?0um≤25粒/ml0.60.30.30.40.5≥25um≤3粒/ml00000可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.53.983.994.014.034.05顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0400.1290.0410.1040.0440.1040.0450.1040.0510.108奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%100.12100.14100.0799.99100.97氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%100.93100.95101.01100.93101.00無(wú)菌應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定——————符合規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒素<0.5EU/ml符合規(guī)定——————符合規(guī)定滲透壓摩爾濃度260-340mosmol/kg305——————300表17奧硝唑氯化納注射液長(zhǎng)期考察結(jié)果（批號(hào)：1007194101）考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）036912性狀無(wú)色至微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體微黃綠色澄明液體不溶性微?！?0um≤25粒/ml0.20.20.50.20.1≥25um≤3粒/ml00000可見(jiàn)異物不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH值3.0-4.54.004.004.024.044.06顏色不深于黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤千萬(wàn)分之三符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)（%）2-甲基-5硝基咪咗總雜≤0.2%≤1.0%0.0360.1060.0390.1040.0440.1040.0450.1040.0500.105奧硝唑標(biāo)示量的93.0%-107.0%100.11100.09100.92100.77100.63氯化鈉標(biāo)示量的95.0%-105.0%100.50100.52100.58100.50100.57無(wú)菌應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定——————符合規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒素<0.5EU/ml符合規(guī)定——————符合規(guī)定滲透壓摩爾濃度260-340mosmol/kg304—