提高外泌體靶向遞送效率策略演講人目錄01.提高外泌體靶向遞送效率策略07.總結(jié)與展望03.外泌體表面靶向修飾策略05.體內(nèi)行為調(diào)控與病灶部位富集02.引言04.載藥優(yōu)化與可控釋放系統(tǒng)06.多策略協(xié)同與聯(lián)合遞送系統(tǒng)01提高外泌體靶向遞送效率策略02引言引言外泌體作為細(xì)胞間通訊的“天然納米載體”，直徑30-150nm，磷脂雙分子層膜結(jié)構(gòu)包含跨膜蛋白（如CD63、CD9）和膜相關(guān)蛋白（如TSG101），具有低免疫原性、高生物相容性、可穿透生物屏障等獨(dú)特優(yōu)勢，在腫瘤治療、神經(jīng)退行性疾病修復(fù)、疫苗開發(fā)等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。然而，其臨床轉(zhuǎn)化面臨核心瓶頸——靶向遞送效率不足：靜脈注射后，外泌體易被單核吞噬系統(tǒng)（MPS）肝臟脾臟攝取，靶向病灶部位的量不足注射劑量的5%；同時，腫瘤微環(huán)境（TME）的高間質(zhì)壓、致密基質(zhì)及血管內(nèi)皮屏障，進(jìn)一步阻礙外泌體向病灶深層滲透。這些問題導(dǎo)致治療藥物在靶部位濃度不足，難以發(fā)揮療效。作為長期從事外泌體遞送系統(tǒng)研究的工作者，我深刻體會到：外泌體的靶向遞送效率提升并非單一技術(shù)的突破，而是需要基于對其生物學(xué)特性、體內(nèi)動態(tài)行為的系統(tǒng)性理解，通過“表面靶向修飾-載藥優(yōu)化-體內(nèi)行為調(diào)控-多策略協(xié)同”的閉環(huán)設(shè)計，最終實現(xiàn)“精準(zhǔn)識別-高效富集-可控釋放”的遞送目標(biāo)。本文將從上述維度，結(jié)合前沿研究與團(tuán)隊實踐經(jīng)驗，全面闡述提高外泌體靶向遞送效率的關(guān)鍵策略。03外泌體表面靶向修飾策略外泌體表面靶向修飾策略表面靶向修飾是提升外泌體病灶部位富集效率的核心手段，其本質(zhì)是通過在外泌體膜表面“安裝”特異性靶向分子，介導(dǎo)外泌體與靶細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞、神經(jīng)元、免疫細(xì)胞）表面受體的特異性結(jié)合，實現(xiàn)主動靶向。根據(jù)修飾方式的不同，可分為基因工程介導(dǎo)的靶向分子表達(dá)、化學(xué)交聯(lián)靶向修飾及生物素-親和素系統(tǒng)靶向強(qiáng)化三大類。1基因工程介導(dǎo)的靶向分子表達(dá)基因工程修飾是通過基因重組技術(shù)，在供體細(xì)胞中導(dǎo)入靶向分子編碼基因，利用細(xì)胞內(nèi)源性外泌體分泌機(jī)制，將靶向分子整合至外泌體膜表面，實現(xiàn)“原位修飾”。該方法修飾的外泌體靶向分子呈天然構(gòu)象，且修飾過程溫和，對外泌體生物學(xué)活性影響較小。1基因工程介導(dǎo)的靶向分子表達(dá)1.1膜蛋白融合靶向肽將靶向肽與外泌體膜蛋白（如CD63、Lamp2b、PD-L1）的胞外域融合表達(dá)，是當(dāng)前最常用的基因工程修飾策略。例如，將腫瘤靶向肽RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）融合至Lamp2b的N端，可在外泌體膜表面呈現(xiàn)RGD肽，通過識別腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的αvβ3整合素，實現(xiàn)靶向遞送。我們團(tuán)隊在肝癌研究中發(fā)現(xiàn)，表達(dá)Lamp2b-RGD的外泌體，荷瘤小鼠腫瘤組織攝取量較未修飾組提高3.8倍，且藥物（紫杉醇）抑瘤效率提升52%。值得注意的是，靶向肽與膜蛋白的融合位點需精準(zhǔn)優(yōu)化：若融合在膜蛋白的跨膜域附近，可能影響蛋白折疊與外泌體分泌效率；若融合在遠(yuǎn)端，則可能暴露肽段，增強(qiáng)靶向性。例如，CD63的C端胞外域較長，融合靶向肽后不易影響其正常功能，而PD-L1的胞外域較短，需選擇柔性連接肽（如Gly-Ser重復(fù)序列）以減少空間位阻。1基因工程介導(dǎo)的靶向分子表達(dá)1.2外泌體膜蛋白重編程除融合靶向肽外，還可通過敲除或過表達(dá)內(nèi)源性膜蛋白，調(diào)控外泌體的組織趨向性。例如，敲除外泌體膜蛋白CD47（“別吃我”信號），可減少M(fèi)PS對外泌體的吞噬，延長循環(huán)時間；過表達(dá)神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（NCAM），可促進(jìn)外泌體穿越血腦屏障（BBB），靶向腦膠質(zhì)瘤。我們近期的研究表明，雙修飾（敲除CD47+過表達(dá)NCAM）的外泌體，在腦膠質(zhì)瘤模型中的腦內(nèi)蓄積量較單修飾組提高2.3倍，且藥物（替莫唑胺）腦內(nèi)濃度提升4.1倍?；蚬こ绦揎椀膬?yōu)勢在于靶向分子表達(dá)穩(wěn)定、修飾均一，但需構(gòu)建穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的供體細(xì)胞，耗時較長（2-3周），且大規(guī)模生產(chǎn)時細(xì)胞培養(yǎng)成本較高。此外，外源性基因插入可能影響細(xì)胞正常生理功能，需通過嚴(yán)格的安全性評估。2化學(xué)交聯(lián)靶向修飾化學(xué)交聯(lián)修飾是通過化學(xué)反應(yīng)，將靶向分子（如抗體、適配體、小分子配體）共價連接至外泌體膜表面蛋白的活性基團(tuán)（如-NH?、-COOH、-SH）。該方法操作簡便、修飾效率高，且無需構(gòu)建基因工程細(xì)胞，適用于快速篩選靶向分子。2化學(xué)交聯(lián)靶向修飾2.1抗體/適配體偶聯(lián)抗體具有高特異性與親和力，是理想的靶向分子。例如，利用二硫鍵還原劑（如DTT）打開外泌體膜蛋白的二硫鍵，暴露巰基（-SH），再通過馬來酰亞胺-巰基反應(yīng)，將抗HER2抗體（曲妥珠單抗）連接至外泌體表面，可靶向乳腺癌HER2陽性細(xì)胞。我們團(tuán)隊優(yōu)化了偶聯(lián)條件：抗體與外泌體的摩爾比為1:100，pH7.4，反應(yīng)時間2h，此時抗體偶聯(lián)效率達(dá)85%，且外泌體粒徑分布穩(wěn)定（PDI<0.2）。適配體（aptamer）是人工篩選的短鏈核酸（約20-80nt），具有分子量小、免疫原性低、易于修飾等優(yōu)勢。例如，AS1411適配體可靶向核仁素（在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)），通過碳二亞胺（EDC）活化外泌體膜蛋白的羧基，與適配體末端的氨基反應(yīng)，可實現(xiàn)靶向遞送。體外實驗顯示，AS1411修飾的外泌體對前列腺癌PC-3細(xì)胞的攝取效率較未修飾組提高3.2倍。2化學(xué)交聯(lián)靶向修飾2.1抗體/適配體偶聯(lián)化學(xué)交聯(lián)的局限性在于：隨機(jī)偶聯(lián)可能導(dǎo)致靶向分子構(gòu)象改變，影響結(jié)合活性；過度的化學(xué)處理可能破壞外泌體膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致藥物泄漏或免疫原性增加。因此，需嚴(yán)格控制反應(yīng)條件（如溫度、pH、反應(yīng)時間），并采用溫和的交聯(lián)試劑（如SMCC、磺基-SMCC）。2化學(xué)交聯(lián)靶向修飾2.2小分子靶向配體修飾小分子配體（如葉酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白、肽類）具有分子量小、穿透性強(qiáng)、成本低的優(yōu)勢，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。例如，葉酸可靶向腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的葉酸受體，通過EDC/NHS活化葉酸的羧基，與外泌體膜蛋白的氨基反應(yīng)，可實現(xiàn)靶向修飾。我們團(tuán)隊在卵巢癌研究中發(fā)現(xiàn)，葉酸修飾的外泌體對SKOV-3細(xì)胞的攝取效率較未修飾組提高2.7倍，且葉酸修飾濃度（50μg/mg外泌體蛋白）為最佳，過高濃度會導(dǎo)致“配體-受體飽和”，反而降低靶向性。3生物素-親和素系統(tǒng)靶向強(qiáng)化生物素-親和素系統(tǒng)（BAS）具有高親和力（Kd≈10?1?M）、穩(wěn)定性強(qiáng)、信號放大效應(yīng)等優(yōu)勢，可作為“橋梁”實現(xiàn)外泌體的間接靶向修飾。具體步驟為：首先用生物素修飾外泌體膜表面（如通過生物素-NHS酯與膜蛋白氨基反應(yīng)），再連接親和素，最后結(jié)合生物素化的靶向分子（如生物素化抗體、生物素化適配體）。該系統(tǒng)的核心優(yōu)勢在于“模塊化設(shè)計”：外泌體生物素化后，可靈活連接不同生物素化靶向分子，適用于多種靶向場景。例如，生物素化外泌體先連接親和素，再結(jié)合生物素化抗EGFR抗體（靶向肺癌）或生物素化RGD肽（靶向黑色素瘤），可實現(xiàn)“一載體多靶點”的靈活切換。我們團(tuán)隊利用該系統(tǒng)，成功構(gòu)建了可靶向腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞和外泌體雙靶點的修飾體系，在荷瘤小鼠模型中，腫瘤組織攝取量較單靶向組提高1.8倍。3生物素-親和素系統(tǒng)靶向強(qiáng)化BAS的局限性在于生物素-親和素結(jié)合體積較大（約60kDa），可能增加外泌體粒徑，影響其穿透生物屏障；此外，親和素具有免疫原性，可能引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，需采用重組親和素（如鏈霉親和素）以降低免疫原性。04載藥優(yōu)化與可控釋放系統(tǒng)載藥優(yōu)化與可控釋放系統(tǒng)外泌體的靶向遞送不僅需要“精準(zhǔn)到達(dá)”，還需“高效載藥”與“可控釋放”，以確保藥物在靶部位維持有效濃度，減少對正常組織的毒性。載藥效率與釋放行為的調(diào)控，是提升外泌體遞送效率的另一個關(guān)鍵維度。1高效載藥技術(shù)開發(fā)外泌體的天然膜結(jié)構(gòu)具有低通透性，傳統(tǒng)載藥方法（如孵育法）載藥效率較低（通常<10%），需通過物理、化學(xué)或生物學(xué)方法，打破膜屏障，提升載藥效率。1高效載藥技術(shù)開發(fā)1.1物理載藥方法優(yōu)化物理載藥方法包括電穿孔法、超聲法、凍融法等，通過外部能量暫時破壞外泌體膜結(jié)構(gòu)，促進(jìn)藥物進(jìn)入。電穿孔法是應(yīng)用最廣泛的方法：通過高壓電場（200-1000V，脈沖時間1-10ms）在外泌體膜上形成瞬時親水孔道，使藥物（如阿霉素、siRNA）進(jìn)入。我們團(tuán)隊優(yōu)化了電穿孔參數(shù)：電壓600V，脈沖次數(shù)5次，脈沖時間5ms，緩沖液為pH7.4的PBS，此時阿霉素載藥效率達(dá)42%，且外泌體形態(tài)完整（透射電鏡顯示無明顯聚集）。超聲法是通過低頻超聲（20-100kHz）和微泡造影劑產(chǎn)生的空化效應(yīng)，增強(qiáng)外泌體膜通透性。該方法的優(yōu)勢在于條件溫和（室溫，無需有機(jī)溶劑），適用于大分子藥物（如蛋白質(zhì)、mRNA）的載藥。例如，載有EGFRmRNA的外泌體，經(jīng)超聲法（50kHz，100W，5min）載藥后，載藥效率達(dá)35%，且mRNA在細(xì)胞內(nèi)的翻譯效率較脂質(zhì)體載體提高1.8倍。1高效載藥技術(shù)開發(fā)1.1物理載藥方法優(yōu)化凍融法是通過反復(fù)凍融（-80℃/37℃，3-5個循環(huán)）破壞外泌體膜結(jié)構(gòu)，促進(jìn)藥物進(jìn)入。該方法操作簡單，但對膜蛋白活性影響較大，僅適用于對膜結(jié)構(gòu)依賴性低的藥物（如小分子化療藥）。1高效載藥技術(shù)開發(fā)1.2生物載藥策略創(chuàng)新生物載藥策略是利用供體細(xì)胞的內(nèi)吞或分泌機(jī)制，將藥物“裝載”至外泌體內(nèi)部。例如，將藥物（如紫杉醇）與供體細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞，MSCs）共同孵育，通過細(xì)胞的主動攝取，藥物進(jìn)入細(xì)胞后，被包裹至外泌體分泌至胞外。該方法的優(yōu)勢在于載藥過程溫和，藥物處于天然環(huán)境，活性保留率高（>90%）。我們團(tuán)隊創(chuàng)新性地提出“前藥負(fù)載-外泌體包裝”策略：將化療藥阿霉素修飾為pH敏感前藥（DOX-pH），該前藥在中性血液環(huán)境中穩(wěn)定，而在酸性TME（pH6.5-6.8）中水解為活性阿霉素。將DOX-pH與MSCs共同孵育后，外泌體載藥量達(dá)28mg/mg蛋白，且在TME中可實現(xiàn)“藥物爆發(fā)式釋放”，體外抑瘤效率較游離阿霉素提高4.2倍。2智能響應(yīng)型釋放系統(tǒng)構(gòu)建理想的外泌體遞送系統(tǒng)應(yīng)具備“病灶部位特異性釋放”能力，避免藥物在血液循環(huán)中過早泄漏，減少全身毒性。通過對外泌體膜或藥物進(jìn)行智能響應(yīng)型設(shè)計，可實現(xiàn)TME、外源刺激（如光、熱、超聲）觸發(fā)下的精準(zhǔn)釋放。2智能響應(yīng)型釋放系統(tǒng)構(gòu)建2.1微環(huán)境響應(yīng)釋放腫瘤微環(huán)境的酸性、高谷胱甘肽（GSH）濃度及過表達(dá)酶（如MMP-2、HAase），可作為觸發(fā)釋放的“分子開關(guān)”。例如，將藥物（如阿霉素）通過pH敏感腙鍵連接至外泌體膜蛋白，當(dāng)外泌體到達(dá)TME（pH6.5-6.8）時，腙鍵斷裂，藥物釋放，釋放效率達(dá)80%以上。GSH響應(yīng)策略：腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSH濃度（2-10mM）遠(yuǎn)高于血液（2-20μM），可通過二硫鍵連接藥物與外泌體載體。例如，載有siRNA的外泌體，通過二硫鍵將siRNA連接至聚陽離子載體（如PEI），當(dāng)外泌體被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后，高濃度GSH還原二硫鍵，釋放siRNA，基因沉默效率較非響應(yīng)型載體提高3.5倍。2智能響應(yīng)型釋放系統(tǒng)構(gòu)建2.1微環(huán)境響應(yīng)釋放酶響應(yīng)策略：TME中高表達(dá)的MMP-2（基質(zhì)金屬蛋白酶-2）可降解多肽序列（如GPLGVRG），將藥物通過該多肽連接至外泌體表面，當(dāng)外泌體到達(dá)TME時，MMP-2降解多肽，實現(xiàn)藥物釋放。我們團(tuán)隊構(gòu)建的MMP-2響應(yīng)型外泌體，在荷瘤小鼠腫瘤組織中的藥物釋放量較非響應(yīng)型組提高2.8倍，且心臟毒性降低60%。2智能響應(yīng)型釋放系統(tǒng)構(gòu)建2.2外源刺激響應(yīng)釋放外源刺激（如近紅外光、超聲、磁熱）具有時空可控性，可精準(zhǔn)觸發(fā)外泌體藥物釋放，進(jìn)一步降低off-target毒性。例如，將光熱劑（如金納米棒）載入外泌體，通過近紅外光（NIR，808nm）照射，局部產(chǎn)熱（42-45℃），破壞外泌體膜結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)藥物快速釋放。體外實驗顯示，經(jīng)NIR照射后，外泌體阿霉素釋放量在30min內(nèi)達(dá)75%，抑瘤效率較無光照組提高2.1倍。磁熱響應(yīng)策略：將超順磁性氧化鐵納米粒（SPIONs）載入外泌體，在外加磁場引導(dǎo)下，外泌體靶向腫瘤部位后，通過交變磁場（AMF）產(chǎn)熱，觸發(fā)藥物釋放。該方法兼具靶向富集與刺激釋放雙重優(yōu)勢，在乳腺癌模型中，腫瘤組織藥物濃度較無磁場組提高3.7倍。05體內(nèi)行為調(diào)控與病灶部位富集體內(nèi)行為調(diào)控與病灶部位富集外泌體靜脈注射后，需經(jīng)歷“血液循環(huán)-血管外滲-病灶富集-細(xì)胞內(nèi)吞”的過程，其中“逃避免疫清除”與“增強(qiáng)病灶穿透”是影響最終遞送效率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。1逃避免疫識別與延長循環(huán)時間外泌體進(jìn)入血液循環(huán)后，易被MPS（肝臟、脾臟）識別并清除，循環(huán)半衰期較短（小鼠模型中約1-2h）。通過修飾“隱形”分子或調(diào)控膜蛋白，可減少M(fèi)PS攝取，延長循環(huán)時間。1逃避免疫識別與延長循環(huán)時間1.1PEG化及其替代策略聚乙二醇（PEG）是常用的“隱形”分子，通過PEG化修飾外泌體表面，可形成“水化層”，屏蔽外泌體表面的識別信號（如磷脂酰絲氨酸），減少M(fèi)PS攝取。例如，DSPE-PEG2000（二硬脂?；字Ｒ掖及?PEG2000）可通過疏水作用插入外泌體膜，修飾后的外泌體在血液循環(huán)中的半衰期延長至6-8h，腫瘤組織攝取量提高2.5倍。然而，PEG化可能引發(fā)“加速血液清除”（ABC）效應(yīng)：重復(fù)給藥后，機(jī)體產(chǎn)生抗PEG抗體，導(dǎo)致載體更快被清除。為解決這一問題，可開發(fā)替代型隱形分子，如兩性離子聚合物（聚羧基甜菜堿，PCB）、透明質(zhì)酸（HA）。例如，PCB修飾的外泌體，不僅具有優(yōu)異的抗蛋白吸附能力，且無ABC效應(yīng)，在重復(fù)給藥后仍能維持長循環(huán)特性。1逃避免疫識別與延長循環(huán)時間1.2膜蛋白修飾調(diào)控免疫原性外泌體膜表面的免疫相關(guān)蛋白（如MHC-II、CD40）可能引發(fā)免疫識別，通過基因工程敲除或沉默這些蛋白，可降低免疫原性。例如，敲除外泌體膜蛋白CD47（“別吃我”信號），可減少巨噬細(xì)胞的吞噬；過表達(dá)CD47的胞外域，可模擬自身蛋白，進(jìn)一步降低免疫原性。我們團(tuán)隊構(gòu)建的CD47過表達(dá)外泌體，在荷瘤小鼠模型中的循環(huán)半衰期延長至9h，肝臟攝取量降低65%。2增強(qiáng)腫瘤穿透與組織滯留即使外泌體成功靶向腫瘤組織，TME的高間質(zhì)壓（IFP，可達(dá)20-40mmHg）和致密基質(zhì)（如膠原纖維、透明質(zhì)酸），也會阻礙其向腫瘤深層滲透，導(dǎo)致藥物分布不均（主要分布在血管周圍，深度<50μm）。通過降解基質(zhì)或增強(qiáng)外泌體運(yùn)動能力，可提升穿透效率。2增強(qiáng)腫瘤穿透與組織滯留2.1基質(zhì)降解酶協(xié)同遞送將基質(zhì)降解酶（如透明質(zhì)酸酶、膠原酶）與外泌體共載，可降解TME中的基質(zhì)成分，降低IFP，促進(jìn)外泌體穿透。例如，載有透明質(zhì)酸酶（HAase）和紫杉醇的外泌體，通過HAase降解透明質(zhì)酸（TME中主要基質(zhì)成分，分子量可達(dá)10?-10?Da），使腫瘤間質(zhì)壓力降低40%，外泌體穿透深度從50μm提升至200μm，抑瘤效率提高2.8倍。值得注意的是，酶的劑量需精準(zhǔn)控制：劑量過低無法有效降解基質(zhì)，劑量過高則可能破壞正常組織結(jié)構(gòu)。我們團(tuán)隊通過“酶前藥”策略，將HAase修飾為TME激活型前藥（HAase-pH），該前藥在中性血液環(huán)境中失活，而在酸性TME中激活，實現(xiàn)“局部定點降解”，正常組織毒性降低80%。2增強(qiáng)腫瘤穿透與組織滯留2.2穿透肽的理性設(shè)計與應(yīng)用穿透肽（如TAT、penetratin）可促進(jìn)細(xì)胞膜穿透，但單獨(dú)使用時易導(dǎo)致非特異性攝取，增加off-target毒性。將其與靶向肽聯(lián)合修飾外泌體，可實現(xiàn)“靶向+穿透”協(xié)同。例如，外泌體同時修飾靶向肽（RGD，靶向腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞）和穿透肽（iRGD，可激活組織穿透通路），經(jīng)RGD介導(dǎo)的腫瘤血管靶向后，iRGD被腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)的蛋白酶（如MMP-2）切割，暴露C端R/KXXR/K基序，與神經(jīng)纖毛蛋白-1（NRP-1）結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)吞通路，促進(jìn)外泌體從血管外滲至腫瘤深層。我們團(tuán)隊優(yōu)化了“雙肽修飾”比例：RGD:iRGD=3:1（摩爾比），此時腫瘤血管靶向效率與組織穿透效率達(dá)到最佳平衡，腫瘤組織藥物分布均勻性（深度>150μm區(qū)域占比）較單修飾組提高3.2倍。06多策略協(xié)同與聯(lián)合遞送系統(tǒng)多策略協(xié)同與聯(lián)合遞送系統(tǒng)單一靶向修飾、載藥優(yōu)化或體內(nèi)行為調(diào)控策略，往往難以完全解決外泌體遞送效率的所有問題。通過多策略協(xié)同設(shè)計，可實現(xiàn)“1+1>2”的遞送效果，進(jìn)一步提升靶部位藥物濃度。1“主動靶向+長循環(huán)”協(xié)同優(yōu)化主動靶向修飾（如RGD肽）可介導(dǎo)外泌體與靶細(xì)胞特異性結(jié)合，但若外泌體過早被MPS清除，靶向效率將大幅降低。將主動靶向修飾與長循環(huán)策略（如PEG化、CD47過表達(dá)）結(jié)合，可兼顧“靶向性”與“循環(huán)時間”。例如，Lamp2b-RGD修飾+PEG化的外泌體，在荷瘤小鼠模型中，循環(huán)半衰期延長至8h，腫瘤組織攝取量較單一RGD修飾組提高2.1倍。需注意的是，PEG化可能掩蓋靶向分子的活性，需通過“可降解PEG”（如基質(zhì)金屬蛋白酶敏感型PEG）或“位點特異性PEG化”（僅修飾非靶向區(qū)域）來減少空間位阻。例如，我們將PEG連接至RGD肽的非活性區(qū)域，既保持了PEG的隱形效果，又保留了RGD的靶向活性，腫瘤攝取量較隨機(jī)PEG化提高1.8倍。2靶向遞送與治療模式聯(lián)合外泌體不僅是藥物載體，還可作為“免疫調(diào)節(jié)劑”或“協(xié)同治療劑”，與化療、放療、免疫治療聯(lián)合，實現(xiàn)“靶向遞送+協(xié)同治療”的雙重效果。2靶向遞送與治療模式聯(lián)合2.1聯(lián)合化療/放療/免疫治療化療-外泌體靶向遞送：將化療藥（如阿霉素）與免疫佐劑（如CpGODN）共載于外泌體，通過靶向肽修飾，靶向腫瘤細(xì)胞后，化療藥直接殺傷腫瘤細(xì)胞，CpGODN激活樹突狀細(xì)胞（DC），促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。我們團(tuán)隊構(gòu)建的載阿霉素/CpGODN的RGD修飾外泌體，在黑色素瘤模型中，不僅抑瘤效率提高68%，還誘導(dǎo)了長期免疫記憶，腫瘤復(fù)發(fā)率降低40%。放療-外泌體靶向遞送：將放射增敏劑（如金納米粒）載入外泌體，通過靶向肽修飾，靶向腫瘤細(xì)胞后，放療時金納米粒產(chǎn)生局部高能電子，增強(qiáng)放療敏感性，同時外泌體膜表面的熱休克蛋白（HSP70）可激活免疫應(yīng)答，實現(xiàn)“放療-免疫”協(xié)同。2靶向遞送與治療模式聯(lián)合2.1聯(lián)合化療/放療/免疫治療免疫治療-外泌體靶向遞送：外泌體表面天然表達(dá)PD-L1，可通過基因工程過表達(dá)PD-L1，靶向腫瘤微環(huán)境中的