你們好…還是保護(hù)?

滋養(yǎng)層發(fā)育中的胚胎母體血供孕酮與胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)排斥…胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)

--何時何地開始？受精卵在輸卵管內(nèi)分裂移行卵巢卵子受精排卵第30-36小時第3-4天5-6天2細(xì)胞4細(xì)胞8細(xì)胞桑椹胚囊胚4個細(xì)胞母親與胎兒交互感知的開始2個細(xì)胞8個細(xì)胞早期胚泡16個細(xì)胞Theembryo’simplantation胚胎種植hCGday72-cellstageMorula

桑葚胚Blastocyst

囊胚Implantingblastocyst

囊胚植入Endometrium

子宮內(nèi)膜胚胎種植子宮內(nèi)膜容受性--囊胚粘著的調(diào)控Norwitzetal.,NEnglJMed,2001內(nèi)細(xì)胞群官腔上皮細(xì)胞COX-2子宮內(nèi)膜基質(zhì)子宮內(nèi)膜腺體子宮內(nèi)膜毛細(xì)血管合體滋養(yǎng)層微絨毛松柏網(wǎng)調(diào)節(jié)前列腺素合成生長因子和細(xì)胞因子孕酮白細(xì)胞抑制因子表皮生長因子生長因子和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞表面的改變受精第7天,胎兒組織和母體組織處于緊密和諧狀態(tài)從第15－16天起，絨毛間隙內(nèi)有母體的血液供給第22天fm“m”指母親血循環(huán)，“f”指胎兒循環(huán)Clark等1999年在《美國生殖免疫雜志》發(fā)表了里程碑性的文章。文章題目很有趣：“為什么你的母親排斥你？”，這篇文章討論了母親對胎兒排斥的免疫基礎(chǔ)。黃體功能不足流產(chǎn)(排斥)黃體期支持妊娠維持(保護(hù))（lutealphasesupport）孕酮分泌孕酮HCG妊娠免疫調(diào)節(jié)概述妊娠免疫排斥妊娠免疫保護(hù)(PIBF是胚胎存活的關(guān)鍵)臨床試驗/研究孕激素在輔助生殖技術(shù)中應(yīng)用內(nèi)容免疫排斥

妊娠可比作一種半自體移植，50%的胎兒抗原對母體而言是種異物Th1:1型T輔助細(xì)胞NK:自然殺傷細(xì)胞抗體介導(dǎo)

Th1細(xì)胞介導(dǎo)NK細(xì)胞介導(dǎo)免疫排斥途徑

對稱性抗體結(jié)合效應(yīng)器功能補體激活細(xì)胞毒作用

吞噬細(xì)胞作用胚胎毒性抗體FabFc不對稱抗體

.結(jié)合 .無效應(yīng)器功能無補體無細(xì)胞毒作用無吞噬細(xì)胞作用封閉抗體(掩蔽胎兒抗原)流產(chǎn)傾向胚胎保護(hù)抗體介導(dǎo)的胚胎毀損或保護(hù)激活淋巴因子激活的殺傷（LAK）細(xì)胞（IL-2和TNFa

使NK細(xì)胞轉(zhuǎn)化為LAK細(xì)胞）“血管自主性截斷”

↑

fgl2(凝血因子IIa)

↑凝血

血管炎↓胚胎血供

導(dǎo)致流產(chǎn)Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1應(yīng)答為主Th1細(xì)胞因子觸發(fā)Th1細(xì)胞介導(dǎo)的胚胎毀損及機(jī)制導(dǎo)致流產(chǎn)Th1TNFαIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13蛻膜NK細(xì)胞活性IL-2和TNFa使NK細(xì)胞轉(zhuǎn)為淋巴因子激活殺傷細(xì)胞(LAK)細(xì)胞NK細(xì)胞介導(dǎo)的胚胎毀損妊娠免疫調(diào)節(jié)概述妊娠免疫排斥妊娠免疫保護(hù)(PIBF是胚胎存活的關(guān)鍵)臨床試驗/研究孕激素在輔助生殖技術(shù)中應(yīng)用內(nèi)容Th1Th2蛻膜NK活性不對稱抗體保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)<流產(chǎn)妊娠IL-4IL-10TGF-?2IL-2g-IFN

TNF-a胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)蛻膜NK細(xì)胞活性不對稱抗體封閉無效應(yīng)器功能無補體無細(xì)胞毒無吞噬作用Th2應(yīng)答為主封閉因子(PIBF)封閉性抗體母-胎界面孕酮受體的充分激活

PIBF-胚胎存活的關(guān)鍵地屈孕酮+孕酮受體Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13成功妊娠

是一種34KDa蛋白質(zhì)

是孕酮受體激活后產(chǎn)生由蛻膜V1/CD56+細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞合成誘導(dǎo)不對稱抗體(非細(xì)胞毒性)

誘導(dǎo)Th2免疫應(yīng)答為主(胚胎保護(hù)作用)降低NK細(xì)胞活性(胚胎保護(hù)作用)PIBF是胚胎存活的關(guān)鍵孕酮誘導(dǎo)封閉因子(PIBF)的特性Szekeres-BarthóJ.Int

Immunopharm2001;1:1037.激活孕酮受體

PIBF(孕酮誘導(dǎo)的封閉因子)+孕酮誘導(dǎo)封閉因子(PIBF)的生成孕酮妊娠期淋巴細(xì)胞(蛻膜Vg1/CD56+細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞)PIBF陽性細(xì)胞(%)Szekeres-BarthóJ.Gynecological

Endocrinology2001;15(S5):43.地屈孕酮濃度μg/ml01020304050601.5361225501000地屈孕酮(達(dá)芙通?)的PIBF誘導(dǎo)作用地屈孕酮封閉因子(PIBF)Th2進(jìn)展為正常妊娠孕酮誘導(dǎo)的封閉因子(PIBF):

內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的連接橋梁用米非司酮阻斷地屈孕酮Th1流產(chǎn)米非司酮地屈孕酮封閉因子+封閉因子抗體Th1流產(chǎn)J:Szekeres-Bartho

JInt

Immunopharm2001;1:1037.封閉因子(PIBF)0102030405060708090未治療組米菲司酮治療組PIBF陽性細(xì)胞(%)Szekeres-BarthóJ.Gynecological

Endocrinology2001;15(S5):43.**p<0,01封閉孕酮受體抑制PIBF的生成不對稱的IgG(占總數(shù)的%)KelemenKetal.Cell

Immunol1996;167:129-134.0102030405060正常妊娠對照組抗PIBF組米非司酮孵化組***p=0,01PIBF缺乏時不對稱抗體無法形成)PLCTPIBF

NK細(xì)胞活性下降NK細(xì)胞活性升高正常妊娠

流產(chǎn)PIBF)LCT)PLCTRu486PPIFN

IFN

IFN

IFN

PIBF+anti-PIBFPIBF缺乏時自然殺傷細(xì)胞(NK)活性升高

妊娠同種抗原免疫應(yīng)答足夠的孕酮水平促使PIBF產(chǎn)生Th2優(yōu)勢NK細(xì)胞活性降低胎兒保護(hù)妊娠維持孕酮水平不足，PIBF產(chǎn)生下降Th1優(yōu)勢NK細(xì)胞活性上升細(xì)胞毒性、炎性反應(yīng)免疫排斥流產(chǎn)PIBF與

T輔助細(xì)胞因子蛻膜NK細(xì)胞活性不對稱抗體以Th2應(yīng)答為主封閉因子(PIBF)孕酮受體的充分激活

地屈孕酮:胚胎存活的關(guān)鍵孕酮受體成功妊娠地屈孕酮妊娠免疫調(diào)節(jié)概述妊娠免疫排斥妊娠免疫保護(hù)(PIBF是胚胎存活的關(guān)鍵)臨床試驗/研究孕激素在輔助生殖技術(shù)中應(yīng)用內(nèi)容研究者 P.Arck,Charité

柏林,德國目的 聲波應(yīng)激暴露下小鼠胚胎吸收率組別 達(dá)芙通?指標(biāo) 胚胎吸收率 Th1與Th2細(xì)胞因子比例 血細(xì)胞計數(shù) 組織學(xué)地屈孕酮(達(dá)芙通)

與應(yīng)激誘導(dǎo)的流產(chǎn)模型評價達(dá)芙通?對聲波應(yīng)激暴露下小鼠胚胎吸收率的影響ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.妊娠13天

出血點為被吸收的胚胎地屈孕酮(達(dá)芙通)

與應(yīng)激誘導(dǎo)的流產(chǎn)模型ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.組別

12345小鼠

例數(shù)11910129達(dá)芙通?

劑量(第5天)--15mg/kg50mg/kg200mg/kg應(yīng)激

(第5天)無有有有有吸收率

(第13天)12.544.125.418.75.8統(tǒng)計顯著性

0.028(1比2)n.s.(2比3)n.s.(2比4)0.018(2比5)實驗結(jié)果地屈孕酮(達(dá)芙通)

與應(yīng)激誘導(dǎo)的流產(chǎn)模型血漿PIBF(ng/ml)對照組應(yīng)激組應(yīng)激/地屈孕酮組204060*地屈孕酮升高應(yīng)激誘導(dǎo)流產(chǎn)模型的PIBF水平%不對稱抗體對照組應(yīng)激組應(yīng)激/地屈孕酮組204060**地屈孕酮升高應(yīng)激誘導(dǎo)的不對稱抗體水平0369對照組應(yīng)組激應(yīng)激/地屈孕酮組%TNF-α

細(xì)胞*******7.59.510.5妊娠天數(shù)**0246%IL-4細(xì)胞*********7.59.510.5妊娠天數(shù)地屈孕酮消除因應(yīng)激誘導(dǎo)的Th1升高并升高Th2細(xì)胞因子水平Th1Th21.目的

評價與標(biāo)準(zhǔn)治療相比,孕早期使用達(dá)芙通?(或hCG

)改善 復(fù)發(fā)性（習(xí)慣性）流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的療效El-ZibdehMY.FertilitySterility1998;70(1S):77-78.比較地屈孕酮(達(dá)芙通)與標(biāo)準(zhǔn)治療對習(xí)慣性流產(chǎn)的療效2.治療協(xié)議-全面檢查后診斷為原因不明的習(xí)慣性流產(chǎn)患者

-前瞻性隨機(jī)

48例患者–達(dá)芙通?10mg口服,每日2次

36例患者-hCG5000IU每4天1次,肌注(Profasi?orPregnyl?)

30例患者不接受藥物治療-治療在妊娠試驗陽性后立即開始并持續(xù)至孕12周流產(chǎn)率(%)14.616.7200510152025達(dá)芙通?組(7/48)hCG組(6/36)對照組(6/30)**p<0.05流產(chǎn)率目的

評價達(dá)芙通?與標(biāo)準(zhǔn)治療相比能否改善患者妊娠結(jié)果El-ZibdehMY,presentedinHongKong2001.比較地屈孕酮(達(dá)芙通)與標(biāo)準(zhǔn)治療對先兆流產(chǎn)的療效治療協(xié)議-前瞻性隨機(jī)86例患者–達(dá)芙通?10mg口服,每日2次60例患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療-治療起自

患者出現(xiàn)出血直至出血停止1周后輕或中度陰道流血者胚胎或妊娠物未見排出者無系統(tǒng)性疾病或發(fā)熱超聲波檢查結(jié)果與孕齡相符者

入選標(biāo)準(zhǔn)對照組(15/60)流產(chǎn)率(%)17.425051015202530達(dá)芙通?組(15/86)**p<0.05流產(chǎn)率

研究方法：分組：治療組：27例先兆流產(chǎn)婦女連續(xù)服用地屈孕酮（30–40mg/天）10天對照組：16例健康孕婦不接受任何治療作為對照。觀察和測定項目：（開始前和治療10天后）血清孕酮尿PIBF的濃度

AmericanJournalofReproductiveImmunologyAJRI2005;53:166–71地屈孕酮對先兆流產(chǎn)婦女妊娠結(jié)局、

激素水平及孕酮誘導(dǎo)的封閉因子(PIBF)濃度的影響先兆流產(chǎn)（n=27）正常妊娠組(n=16)P值母親年齡(歲；均數(shù)±SD)27.7±4.2026.13±3.50NS產(chǎn)次（均數(shù)±SD

）1.63±0.841.75±1.29NS第一次取樣時孕周（周；均數(shù)±SD

）7.94±2.828.79±2.47NS第二次取樣時孕周（周；均數(shù)±SD

）9.48±2.7610.36±2.37NS兩次取樣的間隔（天；均數(shù)±SD

）10.04±3.6010.25±2.46NS吸煙人數(shù)n（％）n=6(22.2)n=4(25.0)NS小學(xué)文化所占比例[n(%)]n=3(11.1%)n=0NS表1:先兆流產(chǎn)和正常妊娠母親相關(guān)參數(shù)的比較PIBF(pg/ml)測量Ⅰ（均數(shù)±SD

）測量Ⅱ（均數(shù)±SD

）P值先兆流產(chǎn)組（n=27）453.3±496.31291.6±1132.90.008正常妊娠組（n=16）1057.9±930.81831.6±1979.20.26P值0.001NS表2:地屈孕酮對正常妊娠和先兆流產(chǎn)婦女尿液中PIBF濃度的影響先兆流產(chǎn)（n=27）正常妊娠組(n=16)P值稽留流產(chǎn)3/271/16NS早產(chǎn)2/270/16NS分娩時孕周

(周:均數(shù)±SD）39.2±2.2539.5±1.12NS新生兒體重（g:均數(shù)±SD）3373.57±789.643436.67±343.11NS表3:地屈孕酮對妊娠結(jié)局的影響測量Ⅰ（均數(shù)±SD

）測量Ⅱ（均數(shù)±SD

）Ⅰ/Ⅱ孕酮（ng/ml）先兆流產(chǎn)組（n=27）24.26±11.522.13±10.41.12正常妊娠組（n=16）21.95±9.528.18±9.560.91P值NS0.06雌二醇（pg/ml）先兆流產(chǎn)組（n=27）603.21±532.61042.11±907.70.87正常妊娠組（n=16）694.5±627.31092.52±757.10.65P值NSNS表4:地屈孕酮對正常妊娠和先兆流產(chǎn)婦女血液中孕酮和雌二醇濃度的影響地屈孕酮對習(xí)慣性流產(chǎn)婦女淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子生成的調(diào)節(jié)

RaghupathyR,MutawaaE,MakhseedM,AziziehF,Szekeres-BarthoJ:BJOGpublishedonline1Mar2005地屈孕酮能夠顯著地抑制Th1細(xì)胞因子IFN-gamma(p=0.0001)和TNF-alpha(p=0.005)的生成。地屈孕酮誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子IL-4(p=0.03)和IL-6(p=0.017)的生成，從而導(dǎo)致Th1/Th2細(xì)胞因子比率的重要轉(zhuǎn)變。孕酮受體拮抗劑(米非司酮)可以拮抗地屈孕酮的療效,這一點提示了地屈孕酮是通過孕酮受體發(fā)揮作用的。地屈孕酮可誘導(dǎo)PIBF的生成。結(jié)果一項雙盲.隨機(jī).安慰劑平行對照的前瞻性研究病人:有自發(fā)性反復(fù)流產(chǎn)史婦女治療:達(dá)芙通10mg,Bid.或安慰劑口服,從排卵開始至孕16周測定指標(biāo):血清Th1和Th2細(xì)胞因子,尿PIBF主要:Th1/Th2比值次要:妊娠結(jié)局預(yù)計初步結(jié)果報告:2007年最新研究妊娠早期口服地屈孕酮預(yù)防流產(chǎn)研究(PROMIS研究)習(xí)慣性流產(chǎn)

10mg口服,每日2次,直至妊娠20周先兆流產(chǎn)

40mg頓服,之后每8小時10mg,直至癥狀緩解安全且明確的藥理學(xué)特征

全球超過750萬例孕婦的臨床成功經(jīng)驗無任何致畸效應(yīng)地屈孕酮(達(dá)芙通)預(yù)防流產(chǎn)用法用量小結(jié)1孕酮對維持成功妊娠至關(guān)重要孕酮誘導(dǎo)封閉因子(PIBF)是胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)和胚胎存活的關(guān)鍵地屈孕酮(達(dá)芙通)可誘導(dǎo)PIBF的生成,促發(fā)保護(hù)性免疫調(diào)節(jié),從而維持成功妊娠.全球已超過750萬例孕婦的臨床成功經(jīng)驗妊娠免疫調(diào)節(jié)概述妊娠免疫排斥妊娠免疫保護(hù)(PIBF是胚胎存活的關(guān)鍵)臨床試驗/研究孕激素在輔助生殖技術(shù)中應(yīng)用內(nèi)容IVF即試管內(nèi)受精或體外受精，簡單過程：用促性腺激素釋放激素類似物抑制正常的卵巢功能–所有卵泡停止發(fā)育用促卵泡成熟激素（FSH）促進(jìn)卵巢中的卵泡發(fā)育并排卵B超測量卵泡直徑及測定血E2水平，監(jiān)測卵泡發(fā)育用人絨毛膜促性腺激素HCG促進(jìn)卵泡成熟36小時后,與卵泡成熟尚未破裂時穿刺抽取卵母細(xì)胞并在試管內(nèi)受精受精48小時后,將2-3個胚胎植入子宮腔在黃體期和孕早期常規(guī)需要黃體支持什么是IVF?原理：IVF周期中的黃體期和正常周期中的黃體期是明顯不同的

-穿刺抽取卵母細(xì)胞時對卵泡的機(jī)械損傷-正常情況下卵泡是孕激素分泌的基礎(chǔ)-超生理水平的E2促使卵泡溶解-GnRH

治療后一段時間內(nèi)的黃體不足-垂體功能的完全恢復(fù)需要2-3周時間

一項隨機(jī)臨床試驗薈萃分析(SolimanS,1994)顯示：IVF中HCG或黃體酮的補充和對照組比較,可以明顯提高妊娠成功率黃體期和孕早期黃體（孕激素）支持目前常用的治療藥物：HCG：人絨毛膜促性腺激素IMProgesterone：肌注黃體酮POProgesterone：口服微?；S體酮PVprogesterone：陰道內(nèi)黃體酮制劑Duphaston：地屈孕酮(達(dá)芙通)薈萃分析顯示：

5%的HCG治療患者發(fā)生了卵巢過度刺激綜合癥(OHSS)

地屈孕酮(達(dá)芙通)服用劑量為30mg/天黃體期和孕早期黃體（孕激素）支持目前常用治療藥物：HCG–(OHSS)的風(fēng)險增加IMprogesterone–注射部位疼痛POprogesterone–肝臟毒性的風(fēng)險較大PVprogesterone–患者不愿意使用陰道內(nèi)藥物Duphaston–口服