第二十一章鈣通道阻滯藥calciumchannelblocker

——通過干擾Ca2+通道活性，阻滯膜外Ca2+從細(xì)胞外經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物

一、鈣離子的生理意義

參與心博動(dòng)、血液凝固、神經(jīng)細(xì)胞興奮、遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、腺體分泌、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)鈣通道的類型

鈣通道—是細(xì)胞膜中蛋白質(zhì)小孔受體門控高電壓激活Ca2+通道：

L，N，P，Q及R型

電壓依賴

低電壓激活Ca2+通道：T型

鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

L型鈣通道的分子結(jié)構(gòu)是由α1、α2、β、γ和δ等多個(gè)亞基所組成L型鈣通道的α1單位有三種不同的鈣通道阻滯藥－

1.二氫吡啶類：硝苯地平

2.苯烷胺類：維拉帕米

3.硫氮卓類圖1.鈣通道的結(jié)構(gòu)示意圖鈣通道由α1、α2、β、γ和δ等多個(gè)亞基所組成其中α1構(gòu)成通道本身

α1亞單位：是主要的功能單位

α1有4個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)域，每域含6個(gè)跨膜α螺旋片段，分別稱為S1、S2、S3、S4、S5、S6

硝苯地平的結(jié)合位點(diǎn)在Ⅲ域S6及其外側(cè)

維拉帕米的結(jié)合位點(diǎn)在Ⅳ域S6及其鄰近的胞內(nèi)側(cè)片段上

鈣通道有三種狀態(tài)開放態(tài)（O）、失活態(tài)(I)、靜息態(tài)(R)

一）選擇性鈣通道阻滯藥說明：通道開放概率越高，鈣通道阻滯藥與通親脂性大，擴(kuò)腦血管作用強(qiáng)→腦血流擴(kuò)張外周血管、冠狀動(dòng)脈尼群地平、尼索地平、尼卡地平擴(kuò)外周血管作用強(qiáng)：?。翑U(kuò)張→BP↓3.抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生通過CYP3A4代謝變異型、勞力型心絞痛有效氟桂嗪（flunarizine）鈣通道阻滯藥的阻鈣作用與開放態(tài)結(jié)合，使通道向失活態(tài)轉(zhuǎn)化2.與失活態(tài)、靜息態(tài)結(jié)合，阻滯向開放態(tài)轉(zhuǎn)化[Ca2+]i＝Ca’.n..p

說明：通道開放概率越高，鈣通道阻滯藥與通道結(jié)合力越強(qiáng)

[Ca2+]i代表全細(xì)胞Ca2+內(nèi)流量

n代表細(xì)胞膜的通道數(shù)

P為Ca2+通道的開放概率

Ca’為單一通道的內(nèi)流量鈣通道阻滯藥分類一）選擇性鈣通道阻滯藥苯烷胺類：維拉帕米2.二氫吡啶類：硝苯地平、尼莫地平尼群地平、氨氯地平3.苯硫卓類：Diltiazem二）非選擇性鈣通道阻滯藥

1.二苯哌嗪類：氟桂嗪、桂利嗪2.普尼拉明3.其他哌克昔林鈣通道阻滯藥的藥理作用阻滯L型鈣通道→Ca2+內(nèi)流↓→細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓1.

對(duì)心肌的作用

(1)負(fù)性肌力作用—抑制興奮收縮偶聯(lián)

(2)負(fù)性頻率

(3)負(fù)性傳導(dǎo)

—傳導(dǎo)↓、ERP↑—使折返消失，用于室上性心動(dòng)過速(4)保護(hù)心肌缺血、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚負(fù)性肌力、頻率：→心肌耗02↓血管擴(kuò)張→后負(fù)荷↓→耗02↓減少細(xì)胞內(nèi)鈣量（細(xì)胞內(nèi)Ca2+積蓄→鈣超負(fù)荷→引起細(xì)胞壞死）→避免細(xì)胞壞死

2.對(duì)血管的舒張作用

Ca2+內(nèi)流－細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑→鈣調(diào)蛋白→肌凝蛋白輕鏈激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白的輕鏈磷酸化（MLCP）→平滑肌收縮Ca2+內(nèi)流↓→小A舒張擴(kuò)冠脈血管→冠脈流量↑、側(cè)枝循環(huán)↑擴(kuò)腦血管增加腦血流量

三種鈣通道阻滯藥對(duì)心血管作用的比較硝苯地平維拉帕米地爾硫卓冠脈張力-------冠脈流量+++++++擴(kuò)張冠脈血管++++++心率0，++--心收縮力0，+0，-0，-房室結(jié)傳導(dǎo)0--房室結(jié)ERP0--3.對(duì)其他平滑肌支氣管平滑肌松馳—平喘4.其他抗AS：減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+、抑制Pt聚集、擴(kuò)血管、抑制血管壁肥厚增殖抑制多種內(nèi)分泌腺功能，如腦垂體后葉、垂體前葉等臨床應(yīng)用(TherapeuticUses)一）選擇性鈣通道阻滯藥低血壓、頭痛、偶見心肌缺血加重抑制多種內(nèi)分泌腺功能，如腦垂體后葉、垂體前葉等相似藥有：噻帕米、阿尼帕米、戈洛帕米等抑制多種內(nèi)分泌腺功能，如腦垂體后葉、垂體前葉等起效慢，口服吸收好，生物利用度高尼莫地平（nimodipine）上性心動(dòng)過速由于BP↓→反射性心率↑、房室傳導(dǎo)↑尼莫地平（nimodipine）不用于抗心律失常鈣通道由α1、α2、β、γ和δ等多個(gè)亞基所組成親脂性大，擴(kuò)腦血管作用強(qiáng)→腦血流抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生減少細(xì)胞內(nèi)鈣量（細(xì)胞內(nèi)Ca2+積蓄→鈣硝苯地平的結(jié)合位點(diǎn)在Ⅲ域S6及其外側(cè)體內(nèi)過程口服均可吸收，首關(guān)消除明顯，蛋白結(jié)合率高，代謝較多

通過CYP3A4代謝

維拉帕米是肝CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，老人及嚴(yán)重肝病者排泄減慢，用量應(yīng)酌減臨床應(yīng)用(TherapeuticUses)

１.防治心絞痛(anginapectoris)

變異型心絞痛：有良好效果，為首選勞累型：擴(kuò)冠、心率↓、BP↓、心力↓

2.心律失常維拉帕米、Diltiazem用于室上性心動(dòng)過速?減慢4相期自動(dòng)除極化速率－自律性降低?延長房室結(jié)不應(yīng)期，傳導(dǎo)↓→取消折返，可使由折返引發(fā)的室上性心動(dòng)過速80%以上轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律?房顫—iv.使心室率↓

3.高血壓硝苯地平：外周阻力↓30-40％維拉帕米、Diltiazem：可用于輕、中度高血壓,使心、腦、腎血流量↑、對(duì)老年人療效好心肌梗塞減少鈣超負(fù)荷—改善心肌缺血—縮小梗塞范圍鈣超負(fù)荷原因 合成與代謝障礙

2.肌漿網(wǎng)上的鈣泵功能障礙

3.胞膜的鈣泵功能障礙

4.肥厚性心肌病逆轉(zhuǎn)左室肥厚—使左室充盈改善、冠脈儲(chǔ)備↑、左室收縮功能改善、室性心律失常發(fā)生率↓75％以上

5.腦血管病

尼莫地平、氟桂嗪顯著舒張腦血管，血流量↑,可治療短暫性腦缺血發(fā)作、預(yù)防偏頭痛

6.其他：雷諾病等常用鈣通道阻滯藥

維拉帕米Verapamil（苯烷胺類）藥理作用

負(fù)性頻率負(fù)性肌力P-R間期↑，負(fù)性傳導(dǎo)4.擴(kuò)張外周血管、冠狀動(dòng)脈應(yīng)用１.室上性心動(dòng)過速２.心絞痛耗O2↓、流量↑３.高血壓、肥厚性心肌病不良反應(yīng)

便秘等胃腸道反應(yīng)、房室阻滯、心收縮力↓

禁用于心衰、房室Ⅱ、Ⅲ度傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征

相似藥有：噻帕米、阿尼帕米、戈洛帕米等Diltiazem

（Ib類）藥理作用１.負(fù)性肌力

2.負(fù)性頻率：較強(qiáng)

3.擴(kuò)張冠脈和側(cè)枝循環(huán)↑、冠脈流量↑

4.擴(kuò)張外周血管

5.改善心肌代謝，保護(hù)線粒體功能應(yīng)用 １.變異型、勞力型心絞痛有效 ２.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 ３.抗高血壓、肥厚性心肌病不良反應(yīng) 房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、皮疹、頭痛、面部潮紅硝苯地平nifedipine（Ia類）

藥理作用

1.擴(kuò)冠脈作用強(qiáng),增加缺血區(qū)血流

2.擴(kuò)外周血管作用強(qiáng)：?。翑U(kuò)張→BP↓

肺血管阻力↓肺楔壓↓→治肺Ａ高壓癥3.對(duì)心臟的抑制作用弱由于BP↓→反射性心率↑、房室傳導(dǎo)↑不用于抗心律失常4.抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生

應(yīng)用

1.抗高血壓

2.肺Ａ高壓癥

3.外周血管痙攣性疾病

不良反應(yīng)

低血壓、頭痛、偶見心肌缺血加重

氨氯地平（amlodipine）（長效）起效慢，口服吸收好，生物利用度高促進(jìn)NO的生成防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚治療高血壓、心絞痛同類藥有：尼群地平、尼索地平、尼卡地平尼莫地平、菲洛地平、依拉地平尼魯?shù)仄侥崮仄剑╪imodipine）親脂性大，擴(kuò)腦血管作用強(qiáng)→腦血流量↑、改善腦循環(huán)、保護(hù)腦細(xì)胞對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血的