代謝重編程與腫瘤免疫微環(huán)境重塑演講人04/代謝重編程重塑腫瘤免疫微環(huán)境的機(jī)制03/腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能02/代謝重編程的生物學(xué)基礎(chǔ)與腫瘤特征01/代謝重編程與腫瘤免疫微環(huán)境重塑06/靶向代謝重編程重塑腫瘤免疫微環(huán)境的治療策略05/代謝重編程與腫瘤免疫逃逸及治療抵抗目錄07/總結(jié)與展望01代謝重編程與腫瘤免疫微環(huán)境重塑代謝重編程與腫瘤免疫微環(huán)境重塑作為腫瘤微環(huán)境研究領(lǐng)域的工作者，我在實(shí)驗(yàn)室中曾反復(fù)目睹一個(gè)現(xiàn)象：當(dāng)腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)瘋狂增殖時(shí)，其周?chē)庖呒?xì)胞的活性卻逐漸“熄火”——原本應(yīng)該勇猛攻擊腫瘤的T細(xì)胞變得疲憊不堪，巨噬細(xì)胞竟轉(zhuǎn)而成為腫瘤的“幫兇”，而樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原提呈能力也大幅下降。這種“免疫抑制微環(huán)境”的形成，遠(yuǎn)非腫瘤細(xì)胞單方面的“惡意”所致，而是其通過(guò)代謝重編程對(duì)周?chē)庖呒?xì)胞進(jìn)行系統(tǒng)性“改造”的結(jié)果。代謝重編程不僅是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)惡劣生存環(huán)境的“自救策略”，更是其重塑免疫微環(huán)境、實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的“關(guān)鍵武器”。本文將從代謝重編程的生物學(xué)基礎(chǔ)出發(fā)，系統(tǒng)解析其如何通過(guò)調(diào)控代謝物的產(chǎn)生與消耗，影響免疫細(xì)胞的功能分化與表型重塑，進(jìn)而探討靶向代謝重編程重塑抗腫瘤免疫微環(huán)境的潛在策略，為腫瘤免疫治療提供新的思路。02代謝重編程的生物學(xué)基礎(chǔ)與腫瘤特征代謝重編程的生物學(xué)基礎(chǔ)與腫瘤特征代謝重編程是腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的十大特征之一，其核心是腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的條件下，也傾向于通過(guò)糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生能量和生物合成前體，這一現(xiàn)象由德國(guó)生物化學(xué)家?jiàn)W托瓦博格于20世紀(jì)20年代首次發(fā)現(xiàn)，故稱(chēng)“瓦博格效應(yīng)”。然而，現(xiàn)代研究表明，腫瘤代謝重編程遠(yuǎn)不止糖酵解增強(qiáng)這一維度，而是涵蓋了糖、脂、氨基酸及核苷酸等代謝通路的系統(tǒng)性重塑，其本質(zhì)是為滿(mǎn)足腫瘤無(wú)限增殖、侵襲轉(zhuǎn)移、免疫逃逸等“惡性需求”而進(jìn)行的代謝網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)。糖代謝重編程：從“高效產(chǎn)能”到“原料供應(yīng)”的轉(zhuǎn)變正常細(xì)胞在有氧條件下主要通過(guò)糖酵解將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸，后者進(jìn)入線(xiàn)粒體通過(guò)三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）和OXPHOS產(chǎn)生大量ATP；而腫瘤細(xì)胞即使在有氧條件下，也會(huì)將大量葡萄糖通過(guò)糖酵解轉(zhuǎn)化為乳酸，盡管糖酵解的ATP生成效率僅為OXPHOS的5%，但這一過(guò)程能為腫瘤細(xì)胞提供快速的能量供應(yīng)和豐富的生物合成前體。具體而言，糖酵解的關(guān)鍵步驟包括：葡萄糖通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUTs，尤其是GLUT1和GLUT3）進(jìn)入細(xì)胞，在己糖激酶（HK2）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）等酶的催化下生成丙酮酸，后者在乳酸脫氫酶A（LDHA）的作用下轉(zhuǎn)化為乳酸。其中，PKM2作為糖酵解的“限速酶”，其在腫瘤細(xì)胞中常以二聚體形式存在，促進(jìn)中間產(chǎn)物分流至戊糖磷酸途徑（PPP），產(chǎn)生NADPH和核糖，分別用于維持氧化還原平衡和核酸合成；而乳酸不僅作為代謝廢物排出，更通過(guò)“乳酸穿梭”機(jī)制影響周?chē)?xì)胞的功能。糖代謝重編程：從“高效產(chǎn)能”到“原料供應(yīng)”的轉(zhuǎn)變除糖酵解增強(qiáng)外，腫瘤細(xì)胞的TCA循環(huán)也呈現(xiàn)“斷裂重構(gòu)”特征：正常細(xì)胞的TCA循環(huán)是一個(gè)閉合環(huán)路，而腫瘤細(xì)胞常通過(guò)“補(bǔ)充反應(yīng)”（Anaplerosis）為T(mén)CA循環(huán)提供中間產(chǎn)物。例如，谷氨酰胺在谷氨酰胺酶（GLS）的作用下轉(zhuǎn)化為谷氨酸，再經(jīng)谷氨酸脫氫酶（GLDH）或轉(zhuǎn)氨酶作用生成α-酮戊二酸（α-KG），補(bǔ)充TCA循環(huán)；同時(shí)，檸檬酸從線(xiàn)粒體輸出至細(xì)胞質(zhì)，在ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）的作用下裂解為乙酰輔酶A和草酰乙酸，乙酰輔酶A用于脂肪酸合成，草酰乙酸則通過(guò)蘋(píng)果酸脫氫酶（MDH）轉(zhuǎn)化為蘋(píng)果酸，再經(jīng)蘋(píng)果酸酶（ME1）生成丙酮酸，回補(bǔ)糖酵解。這種“斷裂式”TCA循環(huán)使TCA循環(huán)不再是產(chǎn)能樞紐，而是成為生物合成前體的“供應(yīng)站”。氨基酸代謝重編程：滿(mǎn)足“營(yíng)養(yǎng)需求”與“信號(hào)調(diào)控”氨基酸是蛋白質(zhì)合成和代謝調(diào)節(jié)的核心底物，腫瘤細(xì)胞對(duì)特定氨基酸的依賴(lài)性顯著增強(qiáng)，其中谷氨酰胺是最為關(guān)鍵的“必需氨基酸”。盡管腫瘤細(xì)胞可自身合成非必需氨基酸，但在快速增殖過(guò)程中，對(duì)谷氨酰胺的需求遠(yuǎn)超合成能力，因此需從微環(huán)境中大量攝取。谷氨酰胺不僅作為氮供體參與核苷酸、氨基酸和谷胱甘肽（GSH）的合成，其代謝產(chǎn)物α-KG還作為T(mén)CA循環(huán)的補(bǔ)充物，維持線(xiàn)粒體功能；此外，谷氨酰胺代謝可通過(guò)激活mTORC1信號(hào)通路，促進(jìn)蛋白合成和細(xì)胞增殖。除谷氨酰胺外，色氨酸代謝也顯著異常。腫瘤細(xì)胞高表達(dá)吲胺2,3-雙加氧酶（IDO1）和色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO），將色氨酸代謝為犬尿氨酸，后者通過(guò)激活芳烴受體（AhR）抑制T細(xì)胞增殖和功能，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）分化，從而發(fā)揮免疫抑制作用。氨基酸代謝重編程：滿(mǎn)足“營(yíng)養(yǎng)需求”與“信號(hào)調(diào)控”精氨酸代謝同樣關(guān)鍵：精氨酸酶1（ARG1）在髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）中高表達(dá)，將精氨酸分解為鳥(niǎo)氨酸和尿素，導(dǎo)致局部精氨酸耗竭，而精氨酸是T細(xì)胞活化必需的氨基酸，其缺乏會(huì)抑制T細(xì)胞增殖和IFN-γ產(chǎn)生，誘導(dǎo)T細(xì)胞“耗竭”。脂質(zhì)代謝重編程：構(gòu)建“膜系統(tǒng)”與“儲(chǔ)能庫(kù)”腫瘤細(xì)胞的快速增殖需要大量膜磷脂和膽固醇以構(gòu)建細(xì)胞膜，因此脂質(zhì)合成顯著增強(qiáng)，而脂質(zhì)氧化則受到抑制。脂質(zhì)合成的關(guān)鍵步驟包括：乙酰輔酶A在乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）的作用下合成棕櫚酸，后者在硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD1）的作用下轉(zhuǎn)化為單不飽和脂肪酸，用于磷脂合成；膽固醇則通過(guò)甲羥戊酸（MVA）途徑合成，其中HMG-CoA還原酶（HMGCR）是該途徑的限速酶，也是他汀類(lèi)藥物的作用靶點(diǎn)。值得注意的是，腫瘤細(xì)胞不僅通過(guò)內(nèi)源性合成滿(mǎn)足脂質(zhì)需求，還能通過(guò)清道夫受體（如CD36）攝取外源性脂質(zhì)，進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)積累。脂質(zhì)代謝異常不僅為腫瘤細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支持，還通過(guò)調(diào)控信號(hào)通路影響腫瘤惡性表型。例如，飽和脂質(zhì)積累可內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活unfoldedproteinresponse（UPR），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存；而不飽和脂肪酸（如油酸）則可通過(guò)抑制NF-κB通路，減少促炎細(xì)胞因子分泌，營(yíng)造免疫抑制微環(huán)境。此外，膽固醇代謝產(chǎn)物（如27-羥基膽固醇）可促進(jìn)Tregs分化，抑制CD8+T細(xì)胞功能。核苷酸代謝重編程：保障“遺傳信息”的快速傳遞腫瘤細(xì)胞的高增殖率依賴(lài)于大量DNA和RNA的合成，因此對(duì)核苷酸的需求激增。核苷酸合成包括“從頭合成”和“補(bǔ)救合成”兩條途徑，其中“從頭合成”是腫瘤細(xì)胞的主要來(lái)源。嘌呤合成的關(guān)鍵酶包括磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPPS）、酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（PPAT）等，催化磷酸核糖焦磷酸（PRPP）逐步轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤核苷酸（IMP）；嘧啶合成的關(guān)鍵酶包括天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶（CAD）、二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）等，催化乳清酸轉(zhuǎn)化為尿嘧啶核苷酸（UMP）。這些合成過(guò)程需要大量氨基酸（如甘氨酸、谷氨酰胺）和一碳單位（來(lái)自葉酸代謝）的參與，因此核苷酸合成與糖、氨基酸代謝緊密偶聯(lián)。核苷酸代謝重編程：保障“遺傳信息”的快速傳遞核苷酸代謝異常不僅影響腫瘤細(xì)胞增殖，還通過(guò)代謝物影響免疫細(xì)胞功能。例如，DHODH是嘧啶合成的關(guān)鍵酶，其抑制劑（如來(lái)氟米特）可抑制T細(xì)胞增殖，因?yàn)榛罨腡細(xì)胞需通過(guò)“從頭合成”途徑快速合成核苷酸；而腺苷（ATP代謝產(chǎn)物）則通過(guò)腺苷A2A受體抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性，促進(jìn)免疫抑制。03腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能要理解代謝重編程如何重塑免疫微環(huán)境，首先需明確腫瘤免疫微環(huán)境的“生態(tài)圖譜”。腫瘤免疫微環(huán)境是一個(gè)由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、血管細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)等組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，其中免疫細(xì)胞是核心調(diào)控者，其功能狀態(tài)直接決定抗腫瘤免疫的強(qiáng)弱。根據(jù)功能不同，免疫細(xì)胞可分為“免疫促進(jìn)細(xì)胞”和“免疫抑制細(xì)胞”兩大類(lèi)，二者在腫瘤發(fā)展中的動(dòng)態(tài)平衡決定了免疫微環(huán)境的“免疫活性”或“免疫抑制”狀態(tài)。免疫促進(jìn)細(xì)胞：抗腫瘤免疫的“主力軍”免疫促進(jìn)細(xì)胞主要包括CD8+T細(xì)胞、CD4+Th1細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）和M1型巨噬細(xì)胞等，它們通過(guò)識(shí)別腫瘤抗原、分泌細(xì)胞因子、直接殺傷腫瘤細(xì)胞等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。CD8+T細(xì)胞（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞）是抗腫瘤免疫的“核心效應(yīng)細(xì)胞”，其活化需經(jīng)歷“雙信號(hào)”和“細(xì)胞因子調(diào)控”：第一信號(hào)來(lái)自T細(xì)胞受體（TCR）與MHCI類(lèi)分子-腫瘤抗原肽的結(jié)合；第二信號(hào)來(lái)自共刺激分子（如CD28與B7-1/B7-2的結(jié)合）；細(xì)胞因子（如IL-2、IL-12）則促進(jìn)T細(xì)胞增殖和分化為效應(yīng)細(xì)胞。效應(yīng)CD8+T細(xì)胞通過(guò)釋放穿孔素/顆粒酶直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或通過(guò)表達(dá)FasL誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。然而，在腫瘤微環(huán)境中，CD8+T細(xì)胞常因持續(xù)抗原刺激和抑制性信號(hào)作用而進(jìn)入“耗竭”狀態(tài)，表現(xiàn)為功能喪失（IFN-γ、TNF-α產(chǎn)生減少）、表面檢查點(diǎn)分子（PD-1、TIM-3、LAG-3）高表達(dá)，最終失去抗腫瘤活性。免疫促進(jìn)細(xì)胞：抗腫瘤免疫的“主力軍”NK細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的“第一道防線(xiàn)”，其通過(guò)“識(shí)別-殺傷”機(jī)制發(fā)揮作用：一方面，通過(guò)活化受體（如NKG2D、NKp30）識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面應(yīng)激分子（如MICA/B、ULBP），激活NK細(xì)胞；另一方面，通過(guò)抑制受體（如KIRs、CD94/NKG2A）識(shí)別MHCI類(lèi)分子，避免殺傷正常細(xì)胞。NK細(xì)胞通過(guò)釋放穿孔素/顆粒酶、分泌IFN-γ和TNF-α殺傷腫瘤細(xì)胞，并可促進(jìn)DCs成熟，銜接先天免疫與適應(yīng)性免疫。DCs是抗原提呈的“專(zhuān)業(yè)細(xì)胞”，其通過(guò)吞噬、內(nèi)吞腫瘤抗原，加工為抗原肽-MHC復(fù)合物，提呈給T細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。成熟DCs高表達(dá)MHC分子和共刺激分子（如CD80、CD86），分泌IL-12，促進(jìn)T細(xì)胞分化為T(mén)h1細(xì)胞；而未成熟DCs則通過(guò)分泌IL-10、TGF-β誘導(dǎo)Tregs分化，發(fā)揮免疫抑制作用。在腫瘤微環(huán)境中，DCs常因腫瘤來(lái)源的抑制性因子（如VEGF、IL-10）作用而處于未成熟狀態(tài)，抗原提呈能力下降。免疫促進(jìn)細(xì)胞：抗腫瘤免疫的“主力軍”M1型巨噬細(xì)胞（經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞）是抗腫瘤免疫的“效應(yīng)細(xì)胞”，其通過(guò)TLR激動(dòng)劑（如LPS）或IFN-γ活化，分泌IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎細(xì)胞因子，激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞；同時(shí)，通過(guò)一氧化氮合酶（iNOS）產(chǎn)生NO，直接殺傷腫瘤細(xì)胞；此外，M1型巨噬細(xì)胞還可分泌趨化因子（如CXCL9、CXCL10），招募CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤。免疫抑制細(xì)胞：腫瘤免疫逃逸的“保護(hù)傘”免疫抑制細(xì)胞主要包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs，主要是M2型）、2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2s）等，它們通過(guò)抑制效應(yīng)細(xì)胞功能、促進(jìn)免疫耐受等方式幫助腫瘤逃避免疫攻擊。Tregs是CD4+T細(xì)胞的一個(gè)亞群，表面表達(dá)CD25和Foxp3，通過(guò)多種機(jī)制抑制免疫反應(yīng)：分泌抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β），抑制T細(xì)胞和DCs活化；通過(guò)細(xì)胞接觸依賴(lài)機(jī)制（如CTLA-4與B7結(jié)合）阻斷共刺激信號(hào)；消耗微環(huán)境中IL-2，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞“饑餓”。在腫瘤微環(huán)境中，Tregs比例顯著升高，通過(guò)抑制CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能，促進(jìn)免疫逃逸。免疫抑制細(xì)胞：腫瘤免疫逃逸的“保護(hù)傘”MDSCs是未成熟的髓系細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中大量擴(kuò)增，根據(jù)形態(tài)分為單核型MDSCs（M-MDSCs）和粒細(xì)胞型MDSCs（G-MDSCs）。MDSCs通過(guò)多種機(jī)制抑制免疫：高表達(dá)ARG1、IDO1、iNOS，消耗精氨酸、色氨酸，產(chǎn)生NO和ROS，抑制T細(xì)胞增殖和功能；分泌IL-10、TGF-β，誘導(dǎo)Tregs分化；通過(guò)PD-L1介導(dǎo)T細(xì)胞耗竭；此外，MDSCs還可促進(jìn)血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。TAMs是腫瘤微環(huán)境中最豐富的免疫細(xì)胞之一，由單核細(xì)胞在腫瘤源性趨化因子（如CCL2、CSF-1）作用下募集并極化而來(lái)。根據(jù)活化狀態(tài)，TAMs分為M1型（抗腫瘤）和M2型（促腫瘤），后者在腫瘤微環(huán)境中占主導(dǎo)。M2型TAMs通過(guò)分泌IL-10、TGF-β抑制免疫反應(yīng)；表達(dá)VEGF、免疫抑制細(xì)胞：腫瘤免疫逃逸的“保護(hù)傘”P(pán)DGF促進(jìn)血管生成和腫瘤基質(zhì)重塑；分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移；此外，M2型TAMs還可通過(guò)表達(dá)F4/80、CD206等標(biāo)志物，吞噬抗原并誘導(dǎo)免疫耐受。ILC2s是固有免疫中的“新興調(diào)控者”，通過(guò)分泌IL-4、IL-5、IL-13參與過(guò)敏和抗寄生蟲(chóng)反應(yīng)，但在腫瘤微環(huán)境中，ILC2s可被腫瘤源性IL-33、IL-25激活，通過(guò)分泌IL-4促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化和Th2細(xì)胞分化，抑制Th1細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞功能，形成“免疫抑制微環(huán)境”。非細(xì)胞組分：免疫微環(huán)境的“調(diào)控網(wǎng)絡(luò)”除免疫細(xì)胞外，腫瘤免疫微環(huán)境的非細(xì)胞組分，包括細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、細(xì)胞因子、趨化因子及代謝物等，也在免疫調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ECM是由膠原、纖維連接蛋白、透明質(zhì)酸等組成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，其不僅為腫瘤細(xì)胞提供物理支撐，還可通過(guò)整合素信號(hào)調(diào)控腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞功能。例如，透明質(zhì)酸降解產(chǎn)生的寡糖片段可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化；膠原沉積可形成“物理屏障”，阻礙T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤內(nèi)部。細(xì)胞因子和趨化因子是免疫細(xì)胞通訊的“信號(hào)分子”。促炎細(xì)胞因子（如IL-2、IL-12、IFN-γ）可激活效應(yīng)細(xì)胞，促進(jìn)抗腫瘤免疫；而抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）則誘導(dǎo)免疫耐受，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。趨化因子（如CXCL9、CXCL10、CCL5）可招募效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤，而CXCL12、CCL2則可招募MDSCs和Tregs，形成免疫抑制。非細(xì)胞組分：免疫微環(huán)境的“調(diào)控網(wǎng)絡(luò)”代謝物是免疫微環(huán)境的“隱形調(diào)控者”。乳酸、腺苷、犬尿氨酸等代謝物不僅反映腫瘤代謝狀態(tài)，還可直接調(diào)控免疫細(xì)胞功能：乳酸通過(guò)抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化；腺苷通過(guò)A2A受體抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性；犬尿氨酸通過(guò)AhR受體誘導(dǎo)Tregs分化。這些代謝物共同構(gòu)成“代謝抑制網(wǎng)絡(luò)”，促進(jìn)免疫逃逸。04代謝重編程重塑腫瘤免疫微環(huán)境的機(jī)制代謝重編程重塑腫瘤免疫微環(huán)境的機(jī)制腫瘤細(xì)胞通過(guò)代謝重編程產(chǎn)生大量代謝物，這些代謝物不僅滿(mǎn)足自身需求，還通過(guò)“旁分泌”和“自分泌”作用于免疫細(xì)胞，改變其代謝狀態(tài)、功能分化及表型特征，最終重塑免疫微環(huán)境，從“免疫活性”向“免疫抑制”轉(zhuǎn)變。這一過(guò)程涉及多種代謝通路的交叉調(diào)控，其核心機(jī)制可概括為“代謝競(jìng)爭(zhēng)”“代謝物毒性”“代謝信號(hào)調(diào)控”三大維度。糖代謝重編程：剝奪免疫細(xì)胞“燃料”，誘導(dǎo)功能抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解增強(qiáng)導(dǎo)致其對(duì)葡萄糖的攝取能力遠(yuǎn)超免疫細(xì)胞，尤其在缺氧區(qū)域，腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)GLUT1和HK2競(jìng)爭(zhēng)性攝取葡萄糖，使局部葡萄糖濃度降至極低水平（約1-2mM，而正常組織為5-8mM）。這種“葡萄糖剝奪”狀態(tài)嚴(yán)重影響免疫細(xì)胞功能：1.CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能障礙：效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化需依賴(lài)糖酵解和OXPHOS的“代謝重編程”，靜息態(tài)T細(xì)胞主要依賴(lài)OXPHOS產(chǎn)生ATP，而活化后需快速切換到糖酵解以支持增殖和效應(yīng)功能。葡萄糖剝奪導(dǎo)致T細(xì)胞糖酵解受阻，ATP生成不足，影響IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子的合成和分泌；此外，葡萄糖缺乏還抑制T細(xì)胞表面CD28共刺激分子的表達(dá)，削弱第二信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞“無(wú)能”或“耗竭”。NK細(xì)胞的能量代謝與T細(xì)胞類(lèi)似，葡萄糖剝奪可顯著降低其殺傷活性和IFN-γ分泌能力。糖代謝重編程：剝奪免疫細(xì)胞“燃料”，誘導(dǎo)功能抑制2.巨噬細(xì)胞極化向M2型轉(zhuǎn)換：M1型巨噬細(xì)胞的活化需依賴(lài)糖酵解，而M2型巨噬細(xì)胞則主要依賴(lài)OXPHOS和脂肪酸氧化（FAO）。腫瘤微環(huán)境中，乳酸積累不僅直接抑制M1型巨噬細(xì)胞的極化（通過(guò)抑制HIF-1α和NF-κB信號(hào)通路），還可通過(guò)GPR81受體激活細(xì)胞內(nèi)cAMP-PKA信號(hào)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，表現(xiàn)為分泌IL-10、TGF-β，表達(dá)CD206、Arg1等標(biāo)志物，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和免疫抑制。3.樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）成熟受阻：DCs的成熟需依賴(lài)糖酵解支持其形態(tài)變化和抗原提呈功能。葡萄糖剝奪導(dǎo)致DCs表面MHCII類(lèi)分子和共刺激分子（CD80、CD86）表達(dá)下降，IL-12分泌減少，而IL-10分泌增加，使DCs處于“未成熟”狀態(tài)，無(wú)法有效激活T細(xì)胞，反而誘導(dǎo)Tregs分化，形成免疫耐受。糖代謝重編程：剝奪免疫細(xì)胞“燃料”，誘導(dǎo)功能抑制（二）氨基酸代謝重編程：消耗免疫細(xì)胞“必需底物”，誘導(dǎo)免疫耐受氨基酸是免疫細(xì)胞活化、增殖和效應(yīng)功能的核心底物，腫瘤細(xì)胞通過(guò)對(duì)特定氨基酸的過(guò)度消耗和代謝產(chǎn)物生成，破壞免疫細(xì)胞的氨基酸穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)免疫抑制。1.谷氨酰胺剝奪抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能：谷氨酰胺是T細(xì)胞活化的“必需氨基酸”，其通過(guò)GLS代謝為谷氨酸，再轉(zhuǎn)化為α-KG進(jìn)入TCA循環(huán)，支持OXPHOS和ATP生成；此外，谷氨酰胺還用于合成谷胱甘肽（GSH），維持細(xì)胞氧化還原平衡。腫瘤細(xì)胞高表達(dá)GLS，大量消耗谷氨酰胺，導(dǎo)致局部谷氨酰胺濃度降低，T細(xì)胞因能量不足和氧化應(yīng)激增強(qiáng)（GSH耗竭）而增殖受阻，IFN-γ分泌減少，甚至發(fā)生凋亡。NK細(xì)胞的谷氨酰胺代謝與T細(xì)胞類(lèi)似，剝奪谷氨酰胺可顯著降低其殺傷活性。糖代謝重編程：剝奪免疫細(xì)胞“燃料”，誘導(dǎo)功能抑制2.色氨酸代謝產(chǎn)物犬尿氨酸誘導(dǎo)Tregs分化：腫瘤細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞（如MDSCs、TAMs）高表達(dá)IDO1和TDO，將色氨酸代謝為犬尿氨酸及其下游代謝產(chǎn)物（如犬尿喹啉酸）。犬尿氨酸通過(guò)激活A(yù)hR受體，促進(jìn)Tregs分化和擴(kuò)增，同時(shí)抑制Th1細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞功能；此外，色氨酸耗竭本身也可通過(guò)激活GCN2激酶，抑制T細(xì)胞mTOR信號(hào)通路，阻斷T細(xì)胞增殖和IL-2產(chǎn)生。3.精氨酸耗竭誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭：精氨酸是T細(xì)胞合成NO、多胺和蛋白質(zhì)的關(guān)鍵原料，其通過(guò)CAT-1轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入T細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞和MDSCs高表達(dá)精氨酸酶1（ARG1），將精氨酸分解為鳥(niǎo)氨酸和尿素，導(dǎo)致局部精氨酸濃度顯著降低（正常血清精氨酸濃度約100-200μM，腫瘤微環(huán)境中可降至10-20μM）。精氨酸耗竭抑制T細(xì)胞TCR信號(hào)通路，降低CD3ζ鏈表達(dá)，誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)PD-1、TIM-3等耗竭標(biāo)志物，失去抗腫瘤活性。脂質(zhì)代謝重編程：促進(jìn)免疫細(xì)胞“脂質(zhì)積累”，誘導(dǎo)功能障礙脂質(zhì)是細(xì)胞膜和信號(hào)分子的核心成分，腫瘤細(xì)胞通過(guò)脂質(zhì)合成增強(qiáng)和外源性脂質(zhì)攝取，導(dǎo)致免疫細(xì)胞周?chē)|(zhì)環(huán)境異常，影響其功能狀態(tài)。1.脂質(zhì)積累促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化：腫瘤微環(huán)境中，游離脂肪酸（FFA）和膽固醇酯濃度顯著升高，巨噬細(xì)胞通過(guò)清道夫受體（如CD36）大量攝取脂質(zhì)，形成“泡沫細(xì)胞”。脂質(zhì)積累激活PPARγ和LXR信號(hào)通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，表現(xiàn)為分泌IL-10、TGF-β，表達(dá)CD206、Arg1，促進(jìn)腫瘤血管生成和基質(zhì)重塑。此外，脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物（如4-HNE）可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步減少M(fèi)1型巨噬細(xì)胞的數(shù)量。脂質(zhì)代謝重編程：促進(jìn)免疫細(xì)胞“脂質(zhì)積累”，誘導(dǎo)功能障礙2.膽固醇代謝異常抑制T細(xì)胞功能：膽固醇是細(xì)胞膜脂筏的重要組成部分，影響T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)復(fù)合物的組裝和活化。腫瘤微環(huán)境中，氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）濃度升高，被T細(xì)胞攝取后，通過(guò)CD36受體激活NF-κB信號(hào)通路，誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)PD-L1；此外，膽固醇代謝產(chǎn)物27-羥基膽固醇（27-HC）可阻斷T細(xì)胞中STAT5信號(hào)通路，抑制IL-2產(chǎn)生和T細(xì)胞增殖，促進(jìn)T細(xì)胞耗竭。3.脂肪酸氧化（FAO）增強(qiáng)促進(jìn)Tregs分化：Tregs的分化與功能維持依賴(lài)FAO，其通過(guò)激活A(yù)MPK-PGC1α信號(hào)通路，促進(jìn)線(xiàn)粒體生物合成和FAO。腫瘤微環(huán)境中，F(xiàn)FA濃度升高，為T(mén)regs提供充足的FAO底物，增強(qiáng)其抑制活性；此外，F(xiàn)AO產(chǎn)生的乙酰輔酶A還可通過(guò)組蛋白乙?；揎棧龠M(jìn)Foxp3基因表達(dá)，穩(wěn)定Tregs表型。脂質(zhì)代謝重編程：促進(jìn)免疫細(xì)胞“脂質(zhì)積累”，誘導(dǎo)功能障礙（四）其他代謝物重塑免疫微環(huán)境：通過(guò)“代謝信號(hào)”調(diào)控免疫細(xì)胞表型除糖、脂、氨基酸代謝外，腫瘤細(xì)胞還通過(guò)產(chǎn)生多種代謝物，作為“信號(hào)分子”直接調(diào)控免疫細(xì)胞的功能和分化。1.乳酸：免疫微環(huán)境的“酸性調(diào)節(jié)劑”：腫瘤糖酵解增強(qiáng)產(chǎn)生大量乳酸，通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCTs）排出細(xì)胞外，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境pH值降低（約6.5-7.0，正常組織pH7.4）。乳酸通過(guò)多種機(jī)制抑制免疫：直接抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖和殺傷活性（通過(guò)抑制乳酸脫氫酶LDH活性，減少ATP生成）；通過(guò)抑制HDAC活性，改變巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的基因表達(dá)，促進(jìn)M2極化和Tregs分化；與PD-L1分子結(jié)合，穩(wěn)定PD-L1蛋白結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)其對(duì)T細(xì)胞的抑制功能。脂質(zhì)代謝重編程：促進(jìn)免疫細(xì)胞“脂質(zhì)積累”，誘導(dǎo)功能障礙2.腺苷：免疫抑制的“分子開(kāi)關(guān)”：腫瘤細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞（如MDSCs、TAMs）高表達(dá)CD39和CD73，將ATP依次水解為AMP和腺苷。腺苷通過(guò)作用于免疫細(xì)胞表面的A2A和A2B受體，激活cAMP-PKA信號(hào)通路，抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的IFN-γ分泌、增殖和殺傷活性；同時(shí)促進(jìn)Tregs分化和MDSCs擴(kuò)增，形成“免疫抑制正反饋環(huán)路”。此外，腺苷還可抑制DCs的成熟和抗原提呈功能，阻礙適應(yīng)性免疫啟動(dòng)。3.活性氧（ROS）：免疫功能的“雙刃劍”：腫瘤細(xì)胞的線(xiàn)粒體功能障礙和代謝異常導(dǎo)致ROS大量產(chǎn)生，低濃度ROS（如H2O2）可作為信號(hào)分子促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化；但高濃度ROS則導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷，抑制T細(xì)胞增殖和IFN-γ分泌，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；此外，ROS還可激活NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-10、TGF-β，誘導(dǎo)M2極化。05代謝重編程與腫瘤免疫逃逸及治療抵抗代謝重編程與腫瘤免疫逃逸及治療抵抗代謝重編程不僅是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)微環(huán)境的“生存策略”，更是其實(shí)現(xiàn)免疫逃逸和抵抗免疫治療的關(guān)鍵機(jī)制。通過(guò)重塑免疫微環(huán)境，腫瘤細(xì)胞構(gòu)建了一個(gè)“免疫抑制堡壘”，使效應(yīng)免疫細(xì)胞失能，同時(shí)促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞擴(kuò)增，最終導(dǎo)致抗腫瘤免疫失敗。此外，代謝異常還直接影響免疫治療藥物的療效，成為免疫治療耐藥的重要原因。代謝重編程促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的機(jī)制腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制逃避宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊的過(guò)程，而代謝重編程在這一過(guò)程中發(fā)揮“核心驅(qū)動(dòng)”作用，其機(jī)制可概括為“免疫細(xì)胞失能”“免疫抑制細(xì)胞擴(kuò)增”“免疫檢查點(diǎn)上調(diào)”三大方面。1.免疫細(xì)胞失能：效應(yīng)細(xì)胞的“功能癱瘓”：如前所述，腫瘤代謝重編程通過(guò)剝奪葡萄糖、谷氨酰胺等必需底物，產(chǎn)生乳酸、腺苷等抑制性代謝物，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞增殖受阻、殺傷活性下降、細(xì)胞因子分泌減少，甚至進(jìn)入“耗竭”狀態(tài)。例如，在黑色素瘤模型中，腫瘤微環(huán)境中乳酸濃度與CD8+T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物（PD-1、TIM-3）表達(dá)呈正相關(guān)，而與IFN-γ分泌呈負(fù)相關(guān)；在肺癌患者中，血清精氨酸水平與CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量和臨床預(yù)后顯著相關(guān)。代謝重編程促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的機(jī)制2.免疫抑制細(xì)胞擴(kuò)增：免疫抑制的“兵力增強(qiáng)”：代謝重編程不僅抑制效應(yīng)細(xì)胞，還促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞的擴(kuò)增和功能活化。例如，腫瘤細(xì)胞分泌的CSF-1可募集單核細(xì)胞并極化為M2型TAMs，而M2型TAMs分泌的IL-10和TGF-β可進(jìn)一步誘導(dǎo)Tregs分化；此外，腫瘤微環(huán)境中的色氨酸代謝產(chǎn)物犬尿氨酸和精氨酸代謝產(chǎn)物鳥(niǎo)氨酸可分別促進(jìn)Tregs和MDSCs的擴(kuò)增，形成“免疫抑制細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)”，共同抑制效應(yīng)細(xì)胞功能。3.免疫檢查點(diǎn)上調(diào)：免疫抑制的“分子剎車(chē)”：代謝重編程可通過(guò)多種途徑上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-1、PD-L1、CTLA-4等），增強(qiáng)對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的抑制。例如，乳酸可通過(guò)HIF-1α信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)；腺苷可通過(guò)A2A受體上調(diào)T細(xì)胞PD-1表達(dá)；此外，代謝壓力還可誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)TIM-3、LAG-3等其他檢查點(diǎn)分子，形成“多重抑制”，導(dǎo)致T細(xì)胞對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑產(chǎn)生耐藥。代謝重編程導(dǎo)致免疫治療抵抗的機(jī)制免疫治療（如PD-1/PD-L1抑制劑、CAR-T細(xì)胞療法等）通過(guò)解除免疫抑制或增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞功能發(fā)揮抗腫瘤作用，但代謝重編程導(dǎo)致的微環(huán)境異常是免疫治療耐藥的主要機(jī)制之一。1.PD-1/PD-L1抑制劑耐藥：PD-1/PD-L1抑制劑的療效依賴(lài)于CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化，而代謝重編程可通過(guò)多種途徑破壞這一基礎(chǔ)。例如，腫瘤微環(huán)境中葡萄糖剝奪和乳酸積累導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞耗竭，即使使用PD-1抑制劑也無(wú)法逆轉(zhuǎn)其功能；此外，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1（由HIF-1α、STAT3等信號(hào)通路激活），可與PD-1抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合PD-1，降低藥物療效。臨床研究表明，在非小細(xì)胞肺癌患者中，腫瘤組織高表達(dá)糖酵解關(guān)鍵酶（HK2、LDHA）與PD-1抑制劑耐藥顯著相關(guān)。代謝重編程導(dǎo)致免疫治療抵抗的機(jī)制2.CAR-T細(xì)胞療法耐藥：CAR-T細(xì)胞療法通過(guò)基因修飾使T細(xì)胞表達(dá)腫瘤抗原特異性CAR，發(fā)揮殺傷作用，但其療效受腫瘤微環(huán)境代謝異常的嚴(yán)重影響。例如，腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)的腺苷可通過(guò)A2A受體抑制CAR-T細(xì)胞的增殖和殺傷活性；乳酸積累可誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞表達(dá)PD-1和TIM-3，導(dǎo)致“耗竭”；此外，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1、B7-H3）可直接抑制CAR-T細(xì)胞功能。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中，腫瘤微環(huán)境中的谷氨酰胺耗竭顯著降低CAR-T細(xì)胞的浸潤(rùn)和抗腫瘤效果。3.免疫微環(huán)境“物理屏障”導(dǎo)致耐藥：代謝重編程促進(jìn)的ECM重塑（如膠原沉積、透明質(zhì)酸增加）可形成“物理屏障”，阻礙免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤內(nèi)部。例如，腫瘤細(xì)胞分泌的TGF-β可成纖維細(xì)胞活化，促進(jìn)膠原合成，導(dǎo)致腫瘤間質(zhì)壓力升高，血管受壓，免疫細(xì)胞難以浸潤(rùn)；此外，透明質(zhì)酸降解產(chǎn)生的寡糖片段可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化，進(jìn)一步抑制免疫反應(yīng)。這種“代謝-基質(zhì)”相互作用形成的“物理屏障”是免疫治療耐藥的重要原因。06靶向代謝重編程重塑腫瘤免疫微環(huán)境的治療策略靶向代謝重編程重塑腫瘤免疫微環(huán)境的治療策略鑒于代謝重編程在腫瘤免疫逃逸和治療耐藥中的關(guān)鍵作用，靶向腫瘤代謝通路以重塑免疫微環(huán)境成為腫瘤免疫治療的新策略。通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)，可打破免疫抑制微環(huán)境，恢復(fù)效應(yīng)細(xì)胞功能，增強(qiáng)免疫治療效果。目前，靶向代謝重編程的治療策略主要包括“靶向腫瘤細(xì)胞代謝”“調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞代謝”“聯(lián)合免疫治療”三大方向。靶向腫瘤細(xì)胞代謝：剝奪腫瘤“生存優(yōu)勢(shì)”，解除免疫抑制靶向腫瘤細(xì)胞代謝可通過(guò)抑制關(guān)鍵代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體，阻斷腫瘤代謝重編程，減少抑制性代謝物產(chǎn)生，恢復(fù)免疫微環(huán)境的“免疫活性”。1.抑制糖酵解：糖酵解是腫瘤代謝重編程的核心通路，靶向糖酵解關(guān)鍵酶可抑制腫瘤生長(zhǎng)并逆轉(zhuǎn)免疫抑制。例如，2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）是糖酵解抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HK2，減少乳酸產(chǎn)生，改善微環(huán)境酸中毒，恢復(fù)CD8+T細(xì)胞功能；此外，2-DG還可抑制腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，增強(qiáng)PD-1抑制劑療效。在黑色素瘤模型中，2-DG聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)。LDHA抑制劑（如GSK2837808A）可阻斷丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，減少乳酸積累，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1極化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。靶向腫瘤細(xì)胞代謝：剝奪腫瘤“生存優(yōu)勢(shì)”，解除免疫抑制2.抑制谷氨酰胺代謝：谷氨酰胺代謝是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的重要支撐，靶向谷氨酰胺通路可抑制腫瘤增殖并改善免疫微環(huán)境。例如，CB-839是GLS抑制劑，可阻斷谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，減少TCA循環(huán)補(bǔ)充，抑制腫瘤生長(zhǎng)；此外，CB-839還可減少M(fèi)DSCs擴(kuò)增，恢復(fù)CD8+T細(xì)胞功能。在胰腺癌模型中，CB-839聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著延長(zhǎng)小鼠生存期，增加T細(xì)胞浸潤(rùn)。3.抑制脂質(zhì)合成：脂質(zhì)合成增強(qiáng)是腫瘤代謝重編程的重要特征，靶向脂質(zhì)合成通路可抑制腫瘤生長(zhǎng)并逆轉(zhuǎn)免疫抑制。例如，ACC抑制劑（如ND-646）可抑制脂肪酸合成，減少脂質(zhì)積累，抑制M2型巨噬細(xì)胞極化；FASN抑制劑（如TVB-2640）可減少腫瘤細(xì)胞膽固醇合成，降低PD-L1表達(dá)，增強(qiáng)PD-1抑制劑療效。在乳腺癌模型中，TVB-2640聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)。調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞代謝：恢復(fù)效應(yīng)細(xì)胞“戰(zhàn)斗力”，增強(qiáng)免疫應(yīng)答除靶向腫瘤細(xì)胞代謝外，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)可恢復(fù)其功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。不同免疫細(xì)胞依賴(lài)不同的代謝通路，因此需根據(jù)免疫細(xì)胞類(lèi)型選擇靶向策略。1.增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞代謝：CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化需依賴(lài)糖酵解和OXPHOS，通過(guò)增強(qiáng)其代謝能力可恢復(fù)其功能。例如，IL-2可促進(jìn)T細(xì)胞糖酵解和OXPHOS，增強(qiáng)其增殖和殺傷活性；AMPK激動(dòng)劑（如AICAR）可激活T細(xì)胞FAO，改善其在低葡萄糖環(huán)境中的生存能力；此外，PD-1抑制劑可通過(guò)上調(diào)T細(xì)胞表面GLUT1表達(dá)，增加葡萄糖攝取，恢復(fù)糖酵解功能。在CAR-T細(xì)胞療法中，通過(guò)基因修飾增強(qiáng)T細(xì)胞的糖酵解能力（如過(guò)表達(dá)PKM2）可顯著提高其抗腫瘤效果。調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞代謝：恢復(fù)效應(yīng)細(xì)胞“戰(zhàn)斗力”，增強(qiáng)免疫應(yīng)答2.抑制MDSCs和TAMs代謝：MDSCs和TAMs是免疫抑制細(xì)胞的核心，抑制其代謝可減少其免疫抑制活性。例如，ARG1抑制劑（如CB-1158）可阻斷精氨酸分解，恢復(fù)T細(xì)胞功能；IDO1抑制劑（如Epacadostat）可阻斷色氨酸代謝，減少犬尿氨酸產(chǎn)生，抑制Tregs分化；CSF-1R抑制劑（如PLX3397）可抑制TAMs募集和極化，促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞活化。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中，CSF-1R聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制腫瘤生長(zhǎng)。3.調(diào)節(jié)DCs代謝：DCs是抗原提呈的“專(zhuān)業(yè)細(xì)胞”，調(diào)節(jié)其代謝可促進(jìn)其成熟和功能。例如，Toll樣受體（TLR）激動(dòng)劑（如LPS）可增強(qiáng)DCs糖酵解，促進(jìn)其成熟和IL-12分泌；此外，通過(guò)抑制DCs的FAO可促進(jìn)其向免疫促進(jìn)型極化，增強(qiáng)T細(xì)胞激活能力。在黑色素瘤模型中，TLR激動(dòng)劑聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著增強(qiáng)DCs的抗原提呈功能，提高T細(xì)胞應(yīng)答。聯(lián)合免疫治療：協(xié)同增效，克服耐藥靶向代謝重編程與免疫治療的聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，通過(guò)“代謝調(diào)節(jié)+免疫激活”雙重作用，克服免疫治療耐藥，提高治療效果。目前，聯(lián)合治療的策略主要包括“代謝抑制劑+免疫檢查點(diǎn)抑制劑”“代謝調(diào)節(jié)+CAR-T細(xì)胞療法”等。1.代謝抑制劑+免疫檢查點(diǎn)抑制劑：代謝抑制劑可改善免疫微環(huán)境，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。例如，2-DG聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著抑制黑色素瘤生長(zhǎng)，增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)；CB-839聯(lián)合PD-1抑制劑可延長(zhǎng)胰腺癌小鼠生存期，減少M(fèi)DS