2025ASTCT指南:造血細胞移植受者非曲霉屬霉菌感染的管理和預(yù)防專業(yè)診療與預(yù)防的權(quán)威指南目錄第一章第二章第三章診斷方法治療策略預(yù)防措施目錄第四章第五章第六章病原學(xué)分型與鑒定感染類型管理指南總結(jié)與實施診斷方法1.病原學(xué)檢測核心技術(shù)傳統(tǒng)培養(yǎng)與分子技術(shù)結(jié)合：血培養(yǎng)聯(lián)合組織/體液真菌培養(yǎng)是確診基石，特別強調(diào)無菌部位標(biāo)本（如腦脊液、活檢組織）的重要性。直接鏡檢采用CalcofluorWhite染色可顯著增強菌絲可視化效果，提高早期診斷率。分子鑒定技術(shù)：MALDI-TOF質(zhì)譜被強烈推薦用于培養(yǎng)分離物的快速菌種鑒定，在混合感染或耐藥菌（如耳念珠菌）識別中具有獨特優(yōu)勢。對于生化或質(zhì)譜無法鑒定的復(fù)雜菌群（如鐮刀菌），需通過ITS或TEF1-α基因測序明確菌種。擴增檢測技術(shù)：在疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或播散性感染時，腦脊液mNGS可作為輔助診斷手段，其廣譜病原體檢測能力可彌補傳統(tǒng)方法的局限性。多重PCR技術(shù)對深部組織標(biāo)本的病原體核酸檢測具有高敏感性。01中等強度推薦用于侵襲性真菌病的推定診斷，但需結(jié)合臨床風(fēng)險評估使用。單獨陽性結(jié)果不應(yīng)作為治療啟動依據(jù)，需排除假陽性干擾因素（如輸注免疫球蛋白、使用纖維素膜透析）。β-D-葡聚糖檢測02對鐮刀菌感染可能存在交叉反應(yīng)，解讀結(jié)果時需結(jié)合菌種流行特征。在非曲霉感染中其診斷價值顯著低于曲霉感染，陰性結(jié)果不能排除毛霉病等特殊病原體感染。GM試驗局限性03建議聯(lián)合檢測(1,3)-β-D-葡聚糖和半乳甘露聚糖，可提高侵襲性鐮刀菌病的早期診斷率。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，腦脊液乳酸水平升高可能提示真菌性膿腫形成。新型標(biāo)志物組合04連續(xù)生物標(biāo)志物檢測可用于評估治療效果，但需注意免疫抑制狀態(tài)可能影響標(biāo)志物釋放動力學(xué)。推薦每周2次監(jiān)測直至臨床穩(wěn)定，異常升高提示需調(diào)整治療方案。動態(tài)監(jiān)測價值生物標(biāo)志物審慎應(yīng)用影像學(xué)與特殊檢查鼻竇CT/MRI可清晰顯示鼻腦感染的骨質(zhì)破壞和軟組織浸潤，胸部CT典型表現(xiàn)為血管侵襲性病變（楔形梗死灶、暈輪征反轉(zhuǎn)）。早期影像學(xué)改變可能先于臨床癥狀出現(xiàn)。毛霉病影像特征皮膚活檢結(jié)合組織病理（PAS染色）是播散性感染的關(guān)鍵診斷手段，特征性表現(xiàn)為分隔菌絲和鐮刀狀分生孢子。眼內(nèi)炎需行眼底熒光造影及玻璃體穿刺培養(yǎng)確診。鐮刀菌病診斷路徑肺CT常見多發(fā)性結(jié)節(jié)伴空洞形成，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在增強MRI上表現(xiàn)為環(huán)形強化病灶。對于疑似病例應(yīng)進行腰椎穿刺檢測腦脊液壓力及生化指標(biāo)。賽多孢菌感染評估治療策略2.兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合手術(shù)推薦使用兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）3-5mg/kg/d靜脈滴注作為基礎(chǔ)治療，同時需盡早進行手術(shù)清創(chuàng)以去除壞死組織，療程至少維持6-8周直至感染控制。內(nèi)鏡下局部給藥對于肺部局限性感染且存在明確引流支氣管的病例，可經(jīng)呼吸內(nèi)鏡直接噴注兩性霉素B，形成病灶"自截"，適用于無法耐受全身用藥或手術(shù)高風(fēng)險患者。治療監(jiān)測與調(diào)整需定期評估血清肌酐、電解質(zhì)及肝功能，出現(xiàn)腎毒性時需減量或切換至艾沙康唑，影像學(xué)隨訪應(yīng)每2周進行直至病灶穩(wěn)定。艾沙康唑替代方案對于血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者，可采用艾沙康唑（負荷劑量200mgq8h×6劑，維持200mgq12h）口服治療，尤其對鼻腦型毛霉病顯示出顯著療效。毛霉病一線治療方案010203伏立康唑優(yōu)先選擇：采用伏立康唑靜脈給藥（負荷劑量6mg/kgq12h×2劑，維持4mg/kgq12h），需通過治療藥物監(jiān)測（TDM）調(diào)整劑量使谷濃度維持在1-5.5μg/mL。兩性霉素B脂質(zhì)體替代：對伏立康唑不耐受者可用L-AmB3-5mg/kg/d，尤其適用于播散性感染或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累病例，需聯(lián)合眼科會診排除眼內(nèi)炎。療程個體化調(diào)整：治療應(yīng)持續(xù)至臨床癥狀消失、影像學(xué)改善且免疫重建完成，中性粒細胞恢復(fù)患者至少再用藥2周，重度免疫抑制者需延長至4-6周。鐮刀菌病一線治療方案Fosmanogepix應(yīng)用針對伏立康唑耐藥鐮刀菌，推薦使用新型抗真菌藥Fosmanogepix（首劑150mg，后續(xù)75mgq24h口服/靜脈），其通過抑制Gwt1酶干擾真菌細胞壁合成。聯(lián)合用藥策略對多藥耐藥菌可采用L-AmB聯(lián)合泊沙康唑（300mgq12h×2劑，后300mgqd），或艾沙康唑聯(lián)合特比萘芬（250mgq12h）的協(xié)同方案。藥敏指導(dǎo)治療所有治療失敗病例必須進行EUCAST/CLSI標(biāo)準(zhǔn)藥敏試驗，重點關(guān)注鐮刀菌對三唑類及毛霉對多烯類的敏感性譜。免疫調(diào)節(jié)輔助在抗真菌治療基礎(chǔ)上，可考慮使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細胞輸注以加速中性粒細胞恢復(fù)，降低真菌負荷。01020304耐藥菌管理方法預(yù)防措施3.風(fēng)險評估分層根據(jù)移植類型（自體/異體）、GVHD發(fā)生率及免疫抑制強度，將患者分為高、中、低危組，針對性選擇預(yù)防方案。藥物選擇依據(jù)優(yōu)先選用廣譜抗霉菌藥物（如泊沙康唑、艾沙康唑），需結(jié)合當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)數(shù)據(jù)及患者肝腎毒性耐受性綜合評估。療程動態(tài)調(diào)整預(yù)防應(yīng)覆蓋中性粒細胞減少期（移植后0-100天），合并GVHD者需延長至免疫抑制劑停用后1-3個月，并定期監(jiān)測真菌標(biāo)志物（如GM試驗）?？拐婢A(yù)防原則單倍體相合移植優(yōu)先采用ATG/G-CSF動員的骨髓移植物，降低重度GVHD發(fā)生率（較外周血干細胞減少23%）移植物來源選擇清髓方案中避免全身放療（TBI），改用氟達拉濱/美法侖組合可保留呼吸道黏膜完整性預(yù)處理方案優(yōu)化在CMV/EBV激活時，將他克莫司谷濃度控制在5-8ng/ml，霉酚酸酯劑量不超過1g/d免疫抑制調(diào)整對既往有毛霉病史者，采用兩性霉素B霧化（10mgBIW）聯(lián)合口服泊沙康唑的雙重覆蓋聯(lián)合預(yù)防方案高?；颊吖芾聿呗员O(jiān)測與早期干預(yù)每周1次血漿mNGS篩查，對檢出≥3次相同真菌序列數(shù)（RPKM>10）者啟動搶先治療分子診斷技術(shù)肺部CT出現(xiàn)"反暈征"或楔形梗死灶時，立即行BALF宏基因組測序確認影像學(xué)預(yù)警征象通過CD4+CD45RA+細胞計數(shù)（<50/μl時延長預(yù)防）和TREC/KREC檢測指導(dǎo)預(yù)防療程免疫重建評估病原學(xué)分型與鑒定4.分子鑒定技術(shù)MALDI-TOF質(zhì)譜的快速鑒定優(yōu)勢：可對培養(yǎng)分離物進行高效菌種鑒定，尤其適用于混合感染或耐藥菌（如耳念珠菌）的快速識別，顯著縮短傳統(tǒng)培養(yǎng)的鑒定周期（6-14小時完成），提升臨床決策效率?；驕y序的精準(zhǔn)補充作用：當(dāng)生化或質(zhì)譜無法明確菌種時，通過ITS或TEF1-α基因測序可解決鐮刀菌等復(fù)雜菌群的分類難題，其分辨率達99%以上，是疑難菌株鑒定的金標(biāo)準(zhǔn)。mNGS在疑難感染中的應(yīng)用價值：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）或播散性感染病例，腦脊液mNGS可無偏倚檢測病原體核酸，尤其適用于傳統(tǒng)方法陰性但臨床高度懷疑的深部真菌感染。針對鐮刀菌屬需常規(guī)檢測對伏立康唑的敏感性，部分菌株（如尖孢鐮刀菌復(fù)合體）的耐藥率可達15%-20%，需及時調(diào)整治療方案。伏立康唑耐藥監(jiān)測毛霉目真菌需重點測試對兩性霉素B的MIC值，脂質(zhì)體制劑（L-AmB）的劑量需根據(jù)藥敏結(jié)果個體化調(diào)整（3-5mg/kg/d）。兩性霉素B敏感性評估如Fosmanogepix對耐藥鐮刀菌的活性數(shù)據(jù)需納入監(jiān)測體系，指導(dǎo)挽救性治療的選擇。新型抗真菌藥物的耐藥預(yù)警耐藥性監(jiān)測方法混合感染的鑒別策略采用多技術(shù)聯(lián)用（培養(yǎng)+質(zhì)譜+PCR）提高檢出率，例如同時檢出賽多孢菌與鐮刀菌的肺部混合感染，需通過組織病理結(jié)合分子檢測確認。對無菌部位標(biāo)本（如腦脊液、活檢組織）優(yōu)先進行宏基因組測序，避免傳統(tǒng)培養(yǎng)的漏檢風(fēng)險。要點一要點二罕見菌種的臨床意義關(guān)注耳念珠菌等新興耐藥菌的流行趨勢，其鑒定需依賴特異性基因標(biāo)記（如FKS1突變檢測）。對非典型霉菌（如尖端賽多孢菌）需結(jié)合臨床表現(xiàn)與分子分型，避免誤診為曲霉感染而延誤治療。復(fù)雜菌群識別感染類型管理5.早期診斷與影像學(xué)評估：優(yōu)先采用MRI增強掃描（敏感性高于CT），結(jié)合腦脊液PCR或宏基因組測序（mNGS）提高病原體檢出率。聯(lián)合抗真菌治療：推薦脂質(zhì)體兩性霉素B（5mg/kg/天）聯(lián)合伏立康唑（維持血藥濃度2-5μg/mL），療程至少6-12周，需監(jiān)測肝腎毒性及藥物相互作用。手術(shù)干預(yù)指征：對單發(fā)膿腫直徑>2.5cm、占位效應(yīng)明顯或藥物治療無效者，需神經(jīng)外科引流或病灶切除，術(shù)后繼續(xù)抗真菌治療至影像學(xué)穩(wěn)定。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染處理皮膚活檢快速診斷：對播散性鐮刀菌病出現(xiàn)的特征性皮損（出血性丘疹/壞死性潰瘍）應(yīng)早期行PAS染色活檢，陽性率可達80%以上。伏立康唑血藥濃度監(jiān)測：治療鐮刀菌播散感染時需維持谷濃度＞2μg/ml，對于CYP2C19慢代謝基因型患者需調(diào)整至常規(guī)劑量的1.5-2倍。聯(lián)合用藥策略：對多臟器播散病例推薦L-AmB（3mg/kg/d）聯(lián)合泊沙康唑（300mg/d）序貫治療，可覆蓋90%以上的非曲霉屬霉菌。播散性感染控制采用Lund-Mackay評分量化毛霉病鼻竇侵犯程度，總分＞4分提示需聯(lián)合耳鼻喉科清創(chuàng)手術(shù)。鼻竇CT分級系統(tǒng)鐮刀菌肺炎患者在CT隨訪中出現(xiàn)的病灶周圍磨玻璃影變化，可作為治療反應(yīng)性的早期預(yù)測指標(biāo)。肺部"暈輪征"動態(tài)監(jiān)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在T1加權(quán)像上表現(xiàn)為邊緣強化的多房性膿腫，DWI序列可區(qū)分活動性感染與壞死組織。增強MRI特征識別對于疑似治療失敗的深部感染，SUVmax值＞8.0提示需調(diào)整抗真菌方案或考慮外科干預(yù)。PET-CT代謝評估深部影像學(xué)評估指南總結(jié)與實施6.傳統(tǒng)培養(yǎng)與分子技術(shù)結(jié)合：血培養(yǎng)聯(lián)合組織/體液真菌培養(yǎng)是確診基石，尤其關(guān)注無菌部位標(biāo)本（如腦脊液、活檢組織），直接鏡檢采用CalcofluorWhite染色可增強菌絲可視化。分子鑒定技術(shù)：強烈推薦MALDI-TOF質(zhì)譜用于培養(yǎng)分離物的快速菌種鑒定，特別適用于混合感染或耐藥菌（如耳念珠菌）的識別；在生化或質(zhì)譜無法鑒定時，推薦通過ITS或TEF1-α基因測序明確菌種。生物標(biāo)志物審慎應(yīng)用：中等強度推薦β-D-葡聚糖（BDG）檢測用于侵襲性真菌病的推定診斷，但需結(jié)合臨床風(fēng)險評估；GM試驗對鐮刀菌感染可能存在交叉反應(yīng)，需謹慎解讀。影像學(xué)與特殊檢查：鼻竇CT/MRI可識別毛霉病的鼻腦感染，胸部CT表現(xiàn)為血管侵襲性病變；皮膚活檢結(jié)合組織病理（PAS染色）可早期識別鐮刀菌播散性感染；肺CT可見賽多孢菌感染的結(jié)節(jié)或空洞。關(guān)鍵診斷推薦關(guān)鍵治療推薦毛霉病首選方案：兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB,3-5mg/kg/d）聯(lián)合手術(shù)清創(chuàng)，療程至少6-8周；替代方案為艾沙康唑（負荷劑量200mgq8h×6劑，維持200mgq12h），尤其適用于血流動力學(xué)穩(wěn)定的鼻腦型感染患者。鐮刀菌病一線治療：伏立康唑（負荷劑量6mg/kgq12h×2劑，維持4mg/kgq12h）或L-AmB（3-5mg/kg/d），療程需覆蓋至臨床癥狀消失及影像學(xué)改善；對伏立康唑耐藥的鐮刀菌，推薦Fosmanogepix（口服或靜脈，首劑150mg，后續(xù)75mgq24h）或聯(lián)合L-AmB。耐藥性監(jiān)測與管理：所有侵襲性感染及治療失敗的黏膜感染均需進行藥敏試驗，采用EUCAST或CLSI標(biāo)準(zhǔn)，重點關(guān)注鐮刀菌對伏立康唑的耐藥性及毛霉對兩性霉素B的敏感性。高危患者分層預(yù)防：根據(jù)移植類型（如異基因HCT）、GVHD程度及免疫抑制強度分層，對長期中性粒細胞減少或接受強效免疫抑制劑（如CD19-CAR-T）患者優(yōu)先采用一級預(yù)防。藥物選擇與療程：推薦泊沙康唑（200mgq8h或緩釋片300mgq24h）作為毛霉病預(yù)