目錄一、細胞基因治療已進入成果兌現(xiàn)期 4(一)新一代精準療法CGT療法，引領生物制藥的新一輪浪潮 4(二)CGT成藥效果好，臨床成功率高，單次治療可帶來長期療效 6(三)全球CGT市場快速擴容，上下游企業(yè)有望共同受益 二、制備工藝及產(chǎn)業(yè)鏈上下游有望率先獲益 25(一)兩大核心技術(shù)支撐CGT快速發(fā)展 25 31三、國內(nèi)外在研管線豐富，投融資趨勢不減 (一)CGT研發(fā)布局及投融資仍呈現(xiàn)向上趨勢 38(二)CART細胞治療已有多款產(chǎn)品在國內(nèi)上市 40(三)TCRT細胞治療：2024年全球首批上市，應對實體瘤前景廣 45(四)干細胞治療中美獲批，產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展契機已至 (五)基因療法：2025年多款產(chǎn)品有望迎來新進展 5 59五、風險提示 60細胞基因治療(CGT,CellularandGeneTherapy)是目前生物醫(yī)藥領域最具前景的發(fā)展方向。CGT療法是繼小分子、大分子靶向療法之后的新一代精準療法，引領生物制藥的新一輪浪潮。CGT是指利用基因表達和體外改造等手段，將確定的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移至患者的特定靶細胞內(nèi)，通過基因添加、基因修正、基因沉默等方式修飾個體基因的表達或修復異常基因、進而實現(xiàn)治療的方法.具體分為細胞治療和基因治療。細胞治療：細胞在體外被提取和設計，然后重新注入患者體內(nèi)，以取代受疾病影響的細胞。白體/異體非基于干細胞的細胞療法：從體內(nèi)分離出體細胞(自體或異體),在體外進行擴增和改造，然后再返回體內(nèi)，非病毒性載體：正在開發(fā)非病毒載體以克服與病毒載體有關(guān)的問題，如免疫原性反應。體內(nèi)/體外基因治療：通過替換、引入、滅活或沉默與疾病有關(guān)的基因來治療疾病。病毒載體：利用病毒的外殼來運輸遺傳物質(zhì)。在臨床實踐和研究中主要有四個亞類。1、細胞治療是指應用人自體或異體來源的細胞經(jīng)體外操作后輸入(或植入)人體，用于疾病治療的過程。體外操作包括但不限于分離、純化、培養(yǎng)、擴增、活化、細胞系的建立、凍存復蘇等。研發(fā)進展較快的包括免疫細胞療法和干細胞療法。免疫細胞療法領域目前已碩果累累。隨著2017年全球第一個CAR-T藥物Kymriah在美國獲批后，現(xiàn)代醫(yī)學逐漸從分子治療邁入細胞治療領域。目前我國及全球已有多款CAR-T獲批，2024年2月全球首個TIL藥物lifileucel獲得FDA批準上市，2024年8月全球首個TCR-T藥物Afami-cel獲得FDA批準上市。干細胞療法美國和中國迎來首個干細胞創(chuàng)新藥獲批的里程碑。Mesoblast于2024年7月向FDA重新提交了remestemcel-L的上市申請，2024年12月23日正式獲批，成為美國首個獲批的干細胞創(chuàng)新藥。2024年6月鉑生卓越公司自主研發(fā)的艾米邁托賽注射液成為全國首款獲得藥監(jiān)局NDA正式受理并納入優(yōu)先審評的干細胞新藥，2025年1月2日附條件上市，是國內(nèi)首個獲批上市的干細胞療法產(chǎn)品。2、基因治療是指通過基因添加、基因修正、基因沉默等方式修飾個體基因的表達或修復異?；?，達到治愈疾病目的的療法。基因治療主要可分為以病毒為載體的基因替代和非病毒載體的基因編輯。圖2:體內(nèi)、體外細胞基因治療圖2:體內(nèi)、體外細胞基因治療體內(nèi)基因治療蛋白質(zhì)慢病毒通過病毒或非病毒載體，體外基因治療全球醫(yī)藥賽道正處于小分子藥物、大分子藥物及CGT技術(shù)浪潮三者疊加帶來的快速發(fā)展期。小分子藥物研發(fā)方興未艾，到2010年后大分子藥物開始引領研發(fā)重點、再到細胞和基因療法興起，在基因編輯技術(shù)得到革命性突破后(CRISPR-Cas9的出現(xiàn)),加快推進CGT的醫(yī)藥研發(fā)及CDMO行業(yè)持續(xù)發(fā)展。圖3:不同藥物類型的研發(fā)百分比圖3:不同藥物類型的研發(fā)百分比不同藥物類型的研發(fā)百分比(示意)轉(zhuǎn)向1.0大分子藥物引領近10年小分子生物藥1990s2000s2010s全球CDMO市場規(guī)模(億元人民幣)小分子(4500—5000)7500生物藥(120040002000的興起，攻克“不可能”現(xiàn)在CGT已進入快速發(fā)展期，多種產(chǎn)品陸續(xù)上市。1972年Friedmann和Roblin首次提出基因治療的概念；2003年全球首個基因治療藥物重組人p53腺病毒注射液(商品名：今又生/Gendicine)在中國獲批；2005年由腺病毒改造而來的溶瘤病毒治療產(chǎn)品安柯瑞(Oncorine)在中國獲批上市，為全球第一個獲批的溶瘤病毒藥物；2012年基于AAV的基因治療藥物Glybera獲EMA批準上市；2015年Amgen公司的黑色素瘤治療藥物Imlygic成為FDA和EMA批準的首款溶瘤病毒治療產(chǎn)品。2017年以來，隨著Kymriah、Luxturna、Zolgensma等里程碑產(chǎn)品獲FDA批準上市，基因治療持續(xù)取得突破性進展，成為最具發(fā)展?jié)摿Φ娜蛐郧把蒯t(yī)藥領域之一。2019年以來，國內(nèi)基因治療行業(yè)加快發(fā)展，CAR-T產(chǎn)品、溶瘤病毒產(chǎn)品、AAV產(chǎn)品等基因治療臨床試驗持續(xù)增加，NMPA亦于2021年6月和9月批準中國首款CAR-T產(chǎn)品奕凱達⑧,以及中國首個1類新藥CAR-T產(chǎn)品倍諾達。2024年12月首個獲FDA批準的間充質(zhì)干細胞(MSC)療法Ryoncil(remestemcel)上市。2025年1月中國附條件批準鉑生卓越的間充質(zhì)干細胞療法艾米邁托賽注射液。部分重要的基因治療藥物已納入美國、英國、日本等多個發(fā)達國家的醫(yī)保體系。中國市場盡管起步較晚，且尚未納入醫(yī)保，患者自費較為昂貴，未來有望在支付端和供應端有所改善，患者需求增多共同作用下銷售市場得以打開。圖4:基因治療發(fā)展歷史1989年1989年2003年2005年2019年2021年3月2021年6月2021年9月2024年12月2025年1月CGT具有多個獨特優(yōu)勢：成藥效果好，臨床成功率高，可以從根源治療疾病，單次治療帶來長期療效，這些特點為難治性疾病治療提供了新選擇，目前主要用于腫瘤和罕見病的治療。CGT在治療遺傳性疾病、癌癥等領域展現(xiàn)出巨大的潛力，尤其是在治療某些類型的血液腫瘤方面已經(jīng)展現(xiàn)出顛覆性的臨床療效。CGT的優(yōu)勢在于其作用機制明確，能夠直接靶向DNA,在根源上治療疾病。1、相比于傳統(tǒng)的小分子藥物和生物大分子藥物，CGT藥物能夠打破蛋白質(zhì)層面靶點難以成藥的局限，潛力巨大。根據(jù)NatureReviewsDrugDiscovery披露，蛋白質(zhì)編碼基因僅占整個人類基因組的約1.5%,其中和疾病無關(guān)的蛋白質(zhì)占其中的85%~90%。同時，在10%-15%與疾病相關(guān)的致病蛋白中，超過80%的蛋白質(zhì)不能被目前常規(guī)的小分子藥物以及生物大分子制劑所靶向，屬于不可成藥蛋白質(zhì)靶點。人體內(nèi)蛋白非編碼RNA疾病相關(guān)蛋白人類基因1.5%基因 資料來源：同立海源生物，中國銀河證券研究院2、CGT藥物作用機制明確，臨床成功率高。根據(jù)美國生物技術(shù)創(chuàng)新組織機構(gòu)(BIO)發(fā)布的2011-2020臨床研發(fā)成功率數(shù)據(jù)，CAR-T療法臨床I期到獲批上市的概率約17%,居于首位，其次是RNAi為13.5%,基因治療為10%,低于單抗類藥物12%,高于小分子藥物7.5%。Ai 資料來源：美國生物技術(shù)創(chuàng)新組織機構(gòu)中國銀河證券研究院3、多用于腫瘤和罕見疾病，解決不可成藥/缺少治療方法的難題。2022年以來，抗癌療法超過罕見疾病療法，成為臨床最常見治療類型。圖8:CGT可以提供更好的慢病管理療費圖8:CGT可以提供更好的慢病管理●預防治療需求大幅降低：94%的患者在治療后四年無需持續(xù)使用凝血因子IX預防治療。在第三年到第四年期間，沒有患者重新開始預防治療?！癜踩粤己茫篐emgenix⑧的耐受性良好，未報告與治療相關(guān)的嚴重不良事件。治療相關(guān)不良事件病的適應癥拓展?；驗镃GT創(chuàng)造更為廣闊的應用領域，目前主要探索方向包括通用化、實體瘤、常見1、定制化/通用化：通用型CAR-T可采用健康供體的T細胞，可進行大規(guī)模生產(chǎn)?？墒沟眉毎煼ǔ蔀榧从眯退幬?，并可使成本降低為現(xiàn)在的約1/10,從而降低CAR-T藥物售價。是目前細胞療法最有希望突破的方向。目前異體通用型CAR-T面臨最大的問題是免疫排斥和持久性。目前主要以iPSC和敲除TCR等手段克服。目前AllogeneTherapeutics公司的產(chǎn)品進度最快，已進入臨床I期。此外，通過體內(nèi)制備CAR-T,也可解決制造周期和異體T細胞排異的難題，2025年3月阿斯利康通過收購EsoBiotec,布局體內(nèi)CAR-T療法。的統(tǒng)計，每年新發(fā)血液瘤患者僅占癌癥總新發(fā)患者的6%-7%,絕大部分患者罹患實體瘤。但細胞療法對于實體瘤的攻克依然挑戰(zhàn)重重：1)腫瘤微環(huán)境更為復雜；2)缺乏特異性抗原；3)存在免疫有較為積極的I期臨床數(shù)據(jù)讀出，目前進度最快的產(chǎn)品處于I期。功實現(xiàn)以CAR-T療法治療實體瘤，CT041治療胃癌(3L+)中國確證性I期臨床試驗已完成入組，預計將于2025年上半年遞交NDA。3、罕見病/常見?。耗壳盎虔煼ㄒ灾委熀彼幤鬄榱耸栈匮邪l(fā)成本，往往將罕見病用藥定極高的價格。而在基因療法走向常見病領域后，基因療法的價格有望明顯下降，終端市場空間也將打開天花板。但目前基因療法治療尚不明確，且大部分常見病領域競爭極為激烈(糖尿病、高血脂等),基因療法需要拿出更令人信服的臨床表現(xiàn)。目前在研基因療法的適應癥有腫瘤、糖尿病、高血脂等，根據(jù)以糖尿病為例，2024年4月30日來自海軍軍醫(yī)大學上海長征醫(yī)院和中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心的研究團隊，在權(quán)威雜志CellDiscovery發(fā)表干細胞在體外再造胰島組織的文章。這泰制藥)的Zimislecel細胞療法(VX-880干細胞療法)用于1型糖尿病也進入3期臨床階段，計劃將于2026年向美歐英藥品監(jiān)管機構(gòu)提交BLA,爭取明年上市。干細胞治療糖尿病前景廣闊，干細胞為糖尿病的治療提供了新的思路和方法，有望幫助更多的糖尿病患者擺脫長期依賴胰島素的遺傳病惡性腫瘤傳染病慢性病杜氏肌營養(yǎng)不良癥養(yǎng)不良鐮狀細胞病血友病淋巴瘤全球CGT市場快速擴容，上下游企業(yè)有望共同受益。根據(jù)PrecedenceResearch預測，2024年全球細胞和基因治療市場規(guī)模為212.8億美元，預計到2034年將達到1174.6億美元左右，從2024年到2034年的復合年增長率為18.6%。其中，2023年北美細胞和基因治療市場規(guī)模約為90億美元，占比約50%。0■細胞和基因治療市場規(guī)模(十億美元)資料來源：PrecedenceResearch,中國銀河證券研究院基因治療，細胞治療，■細胞治療■基因治療資料來源：PrecedenceResearch,中國銀河證券研究院圖12:2023年CGT不同區(qū)域的市場份額占比(亞太地_區(qū)),12.65%(拉丁美洲),■NorthAmerica(北美)■Europe(歐洲)■AsiaPacific(亞太地區(qū))■LatinAmerica(拉丁美洲)全球基因治療行業(yè)加快發(fā)展，行業(yè)融資仍維持高景氣度。2021年全球細胞與基因治療市場融資額達225億美元，同比2020年增長28.1%,中國細胞與基因治療市場融資額達100億元，增長速度遠超全球。2015年以來，全球基因治療行業(yè)加快發(fā)展，行業(yè)融資不斷升溫。風險投資、私募投資、IPO十分活躍。特別在2017年以后，隨著腺相關(guān)病毒藥物Luxturna和2款CAR-T藥物Kymriah和Yescarta的上市，基因治療行業(yè)迅猛發(fā)展，行業(yè)融資總額從2017年的約75億美元大幅增長至2021年的227億美元。2022年，基因治療領域在行業(yè)總體投融資中的占比從7%上升至17%。行業(yè)內(nèi)并購交易頻繁，大藥企傾向于通過并購或合作交易入場：2017年Gliead以119億美元的價格收購KitePharma;2018年BMS(Celgene)斥資55億美金收購Juno。行業(yè)內(nèi)合作交易同樣活躍，Bigpharma也通過戰(zhàn)略合作等方式進入CGT領域。禮來、羅氏、諾華、阿斯利康等均通過收購/交易等方式進入CGT領域。CGTCGT企業(yè)融資事件數(shù)—CGT企業(yè)融資事件占比其他企業(yè)融資事件數(shù)CGT企業(yè)融資事件數(shù)CGT企業(yè)融資事件占比全球已有超70款CGT品種上市。包括CAR-T療法、干細胞療法、溶瘤病毒療法、組織療法和基因療法等。2017年開始全球細胞與基因治療產(chǎn)品商業(yè)化進程持續(xù)加快，CAR-T療法Kymriah、Yescarta和基因療法Zolgensma等自上市以來，銷售額增長可觀，市場滲透率逐步提升。諾華財報披露，Zolgensma2024年全年銷售額達到12.14億美元，同比持平。市時間獲批地區(qū)靶點1液中國抗宿主病2美國宿主病3美國復發(fā)或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)4II期黑色素瘤、IV期黑色素瘤法5多發(fā)性骨髓瘤6歐康維視，SanBio,外傷性腦損傷間充質(zhì)干78營養(yǎng)不良型大皰性表皮松懈癥9療多發(fā)性骨髓瘤血中外制藥林式會社、羅氏、Sarepta杜氏肌營養(yǎng)不良急性B淋巴細胞白血病白血病、急性髓系白血病、角膜疾病學1型糖尿病腺相關(guān)病毒腺相關(guān)病毒Atara、皮爾法伯性疾病西達基奧侖賽多發(fā)性骨髓瘤乏癥腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良藍鳥生物、BMS、新基醫(yī)藥、2SeventyBio多發(fā)性骨髓瘤彌漫大B細胞淋巴瘤無胸腺癥)溶瘤病毒胞白血病異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良AveXis(現(xiàn)為Novartis)脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)中國再生醫(yī)學遺傳性視網(wǎng)膜疾病阿基侖賽復星凱特，Kite大B細胞淋巴瘤間充質(zhì)干心肌梗塞間充質(zhì)干資料來源：醫(yī)藥魔方，中國銀河證券研究院全球3951項CGT處于臨床試驗階段。據(jù)ASCGT(截至2023Q4)數(shù)據(jù)顯示，全球3951項CGT臨床試驗中，2111項為基因治療管線，占比為53%;878項為不涉及基因編輯的細胞治療管線、占比為22%?；虔煼ü芫€階段：主要為臨床前管線、有1528項.占比75%。I、Ⅱ期管線數(shù)量相當，均為13%。細胞療細胞療RNA療基因療法，臨床期，預注冊，0%臨床Ⅲ期，臨床前，資料來源：ASCGT(截至2023Q4數(shù)據(jù)),中國銀河證券研究院資料來源：ASCGT(截至2023Q4數(shù)據(jù)),中國銀河證券研究院中國CGT在研管線647余項。除上市8款外，申請上市3項，I期臨床295項，Ⅱ期臨床217項，Ⅲ期臨床20項，申請臨床54項。應用技術(shù)最普遍的為CAR-T、干細胞治療、T細胞療法等研圖17:中國CGT市場在研進度究最集中的靶點依次為CD19、BCMA、CD22聚焦最多的適應癥依次為非霍奇金淋巴瘤、晚期實體瘤、急性B淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤。圖18:中國CGT市場在研類別圖19:中國CGT市場在研靶點00BCMAMSLNCD20GPC3MUC1院院院急性B淋巴細胞白血病彌漫性大B細胞淋巴瘤急性B淋巴細胞白血病彌漫性大B細胞淋巴瘤圖20:中國CGT適應癥分布中國CGT臨床三期以上產(chǎn)品已達40多款，其中6款CAR-T獲批上市，另有5款產(chǎn)品申報上市。隨著國內(nèi)研發(fā)投入的增加和技術(shù)不斷成熟，預計將有更多的產(chǎn)品在中國市場獲批。表2:中國CGT臨床三期以上產(chǎn)品重組人p53腺病毒重組人5型腺病毒阿基侖賽彌漫性大B細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤合源生物，CASIB細胞急性淋巴細胞白多發(fā)性骨髓瘤申請上市間充質(zhì)干細胞鉑生卓越，307醫(yī)院申請上市申請上市B細胞急性淋巴細胞白申請上市申請上市Dendreon(三胞集團)Novartis,University急性淋巴細胞白血病中山大學III期臨床III期臨床自體間充質(zhì)干細胞間充質(zhì)干細胞東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院III期臨床中山大學，達博生物II期臨床天達康基因III期臨床間充質(zhì)干細胞間充質(zhì)干細胞II期臨床結(jié)直腸癌；肝癌II期臨床李氏大藥廠，TransgeneIII期臨床比昂生物III期臨床自體造血干細胞胞中山大學附屬第一醫(yī)院多發(fā)性骨髓瘤III期臨床III期臨床天津市腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸癌III期臨床急性白血病III期臨床間充質(zhì)干細胞III期臨床多發(fā)性骨髓瘤III期臨床間充質(zhì)干細胞間充質(zhì)干細胞天津市第一中心醫(yī)院III期臨床常德市第一人民醫(yī)院III期臨床間充質(zhì)干細胞II期臨床紐福斯，華中科技大學變III期臨床間充質(zhì)干細胞間充質(zhì)干細胞III期臨床III期臨床朗信生物III期臨床間充質(zhì)干細胞II期臨床黑色素瘤III期臨床間充質(zhì)干細胞II期臨床間充質(zhì)干細胞III期臨床間充質(zhì)干細胞院基礎醫(yī)學研究所III期臨床間充質(zhì)干細胞愛薩爾III期臨床III期臨床乏癥III期臨床上市品種層面，2025年有望上市品種：1)細胞治療領域：恒潤達生的CAR-TCardiAMP、輝瑞的新型研究性基因療法Fidanacogeneelaparvovec、Rocket(pz-cel)。吉利德預計在2026年推出CAR-T細胞療法Anito-cel,這是一款與Arcellx聯(lián)合開發(fā)的BCMACAR-T,針對復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤，已經(jīng)處于3期臨床階段?？茲帢I(yè)CT041治療胃癌(3L+)中國確證性I期臨床試驗已完成入組，預計將于2025年上半年遞交NDA。2)基因治療領域：2024年12月UltragenyxPharmaceutical公司向美國FDA遞交了其基因成為獲美國FDA批準用以治療MPSIIIA的首款療法。人數(shù)較少，定價極高(200萬美元以上)。細胞療法產(chǎn)品生產(chǎn)成本在8-10萬美元左右。從目前的定國家/地區(qū)皮下組織缺損韓國韓國克羅恩病瘺管韓國韓國癥韓國日本印度克羅恩病復雜肛周疾日本13.5萬美元晚期黑色素瘤美國中國115萬元美國巴細胞淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤美國多發(fā)性骨髓瘤中國116.6萬元阿基侖賽中國120萬元中國129萬元白血病中國不良(MLD)美國B美國美國美國2023年營收(億美元)2024年營收(億美元)巴瘤5復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤//復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病小核酸藥物神經(jīng)病)1型原發(fā)性高草酸尿癥不同國家的監(jiān)管和法規(guī)體系存在較大差異。美國在基因治療領域具有相對嚴謹和完善的監(jiān)管體系，已形成由法律法規(guī)、管理制度與藥物指南組成的三層法規(guī)監(jiān)管框架。其監(jiān)管發(fā)展歷史整體上分為自由發(fā)展階段、調(diào)整階段、規(guī)范化發(fā)展階段。自由發(fā)展階段(1991-1999):1991年，F(xiàn)DA發(fā)布了其在基因治療領域的第一份指導意見，由此掀起了基因治療的熱潮。調(diào)整階段(1999):1999年，一位患者在基因治療的安全性臨床研究中因為免疫過激反應而死亡，引發(fā)了公眾對于基因治療安全性的廣泛討論?；蛑委熜袠I(yè)的發(fā)展一度面臨較大的信任危機。規(guī)范化發(fā)展階段(1999-至今):FDA陸續(xù)公布了多項針對基因治療的監(jiān)管辦法，以加強對受試者的保護，同時，建立ClinicalT網(wǎng)站追蹤各領域的臨床試驗情況，基因治療發(fā)展隨之步入正軌。2018年，F(xiàn)DA聲明將減少不必要的雙重監(jiān)察，逐步簡化監(jiān)管程序。NIH和FDA建議取消不必要的重復監(jiān)督；RAC專注于新興生物技術(shù)的案例；FDA發(fā)布基因治療指南草案；中的使用；加強保護和監(jiān)測；NIH批準基因治療方案的權(quán)力被取消；基因治療方案；首例基因治療開始；FDA發(fā)布《關(guān)于安全有效發(fā)展推進細胞和基因治療開發(fā)的政策聲明》,加速新療法、新藥物的臨床試驗審批；FDA批準了首個基因治療產(chǎn)品；成一致；ClinicalT上線；JesseGelsinger在參與后基驗中去世；和基因治療中的考慮因素；政策和法規(guī)：FDA自1998年以來起草頒布了不少于40個法律、法規(guī)和指導原則，涵蓋了組織來源、非臨床研究、CMC開發(fā)、臨床研究、上市后研究、上市后CMC變更等。臨床CGT臨床藥理研究指導原則。時間指導原則SafetyTestingofHumanAllogeneicCellsEManufactureofCellandGeneTherapyandTissueEngineeredMediHumanGeneTherapyProductsIncorporatingHumanGenomeEdiConsiderationsfortheDevelopmentofChimericAntigenReceptoPotencyAssuranceforCellularandGeneTherapyProduct臨床VoluntaryConsensusStandardsRecognitionProgramforRegeneraManufacturingChangesandComparabilityforHumanCellular臨床臨床HumanGeneTherapyforNeurodegenerativeDise臨床InterpretingSamenessofGeneTherGeneTherapyProductsDuringCOVID-19PublicHealthEmeBasedProducts:MinimalManipulationandHomologouChemistry,Manufacturing,andControl(CMC)InformationforHumaTherapyInvestigationalNewDrugApplications(INDs)臨床TestingofRetroviralVector-BasedHumanGeneTherapyProducts臨床HumanGeneTherapyforHemoph臨床HumanGeneTherapyforRar臨床HumanGeneTherapyforRetinalDExpeditedProgramsforRegenerativeMedicineTherapiesforSBasedProducts:MinimalManipulationandHomologouSameSurgicalProcedureExceptionunder21CFR1271.15(b):QuesRecommendationsforMicrobialVectorsUsedforGeneTTherapyandOncolytic臨床DeterminingtheNeedforandContentofEnvironmentGeneTherapies,VectoredVaccines,andRelatedRecombinantViralBLAforMinimallyManipulated,UnrelatedAllogeneicPlacental/UmbilicalPatientswithDisordersAffectingtheHematopoieticSyINDApplicationsforMinimallyManipulated,UnrelatedImmunologicReconstitutioninPatientswi8ClinicalConsiderationsforTherapeuticCancerV7PotencyTestsforCellularandGeneT6臨床CellularTherapyforCard5ConsiderationsforAllogeneicPancreaticIsletCellP4ContentandReviewofChemistry,Manufacturing,andControl(CMC)InformationforHumanSomaticCellTher3andTissue-BasedProdu2Part1271-HumanCells,Tissues,AndCellularAndTissue-basedPro1GuidanceforHumanSomaticCellTher中國基因治療行業(yè)起步晚于美國，監(jiān)管體系的建立相對滯后，但行業(yè)監(jiān)管歷史與美國相似，均政策萌芽期(2015年以前):涉及基因治療藥物臨床實驗、質(zhì)量控制、倫理審查等內(nèi)容的政策出臺，但尚未建立全面的基因治療監(jiān)管框架；2009年衛(wèi)生部(現(xiàn)衛(wèi)健委)頒布《允許臨床應用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》,其中包括自體免疫細胞(T細胞、NK細胞)治療技術(shù)；2015年國務院取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應用準入的非行政許可政策調(diào)整階段(2016-2019年):2016年部分醫(yī)療事故的發(fā)生引發(fā)了對基因治療安全性的重大討論，衛(wèi)計委(現(xiàn)衛(wèi)健委)暫停了所有未經(jīng)批準的第三類醫(yī)療技術(shù)的臨床應用，明確要求所有免疫治療技術(shù)僅可用于臨床研究。同年，國務院發(fā)布《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》,部署基因治療、細胞治療相關(guān)研究，為細胞與基因治療產(chǎn)業(yè)體系形成打下基礎。2017年國家總局(現(xiàn)NMPA)發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導原則(試行)》等政策，大幅提高產(chǎn)業(yè)規(guī)范化發(fā)展階段(2020年-至今):2020年政府出臺多項監(jiān)管政策，涉及免疫細胞治療、溶瘤病毒、基因治療等多個領域，促使行業(yè)發(fā)展進一步規(guī)范化。同年，上海市政府發(fā)布《關(guān)于物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)特色化發(fā)展的實施方案》,提出重點建設以張江生物醫(yī)藥創(chuàng)新引領核心區(qū)為軸心的“1+5+X”生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)空間布局；2021年上海市政府發(fā)布《關(guān)于促進本市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)年工業(yè)和信息化部等九部門發(fā)布《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》將細胞與基因治療相強化細胞與基因治療相關(guān)新技術(shù)的產(chǎn)學研用協(xié)同聯(lián)動。政策的持續(xù)推進極大程醫(yī)療技術(shù)醫(yī)療技術(shù)政策萌芽期2020類及申報資料要求》:則(試行)》:為該數(shù)據(jù)分析等方面提供《基因修飾細胞治療指導原則(試行)》(CAR-T)治療產(chǎn)品申報上市臨床風險管理計劃技術(shù)指導原則》:CAR-T產(chǎn)品的臨床試驗風險管理規(guī)《免疫細胞治療產(chǎn)品 藥學研究與評價技術(shù)指導原則(試行)》:原則(征求意見稿)》等《允許臨床應用的第療技術(shù)(干細胞除外)、臍帶血造血干干細胞(臍帶血干細胞除外)治療技術(shù)按照第三類醫(yī)療技術(shù)類型進行管理，允許臨《醫(yī)療技術(shù)臨床應用管理辦法》:將基因《關(guān)于取消非行政許取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應用準入審批，強化第三類醫(yī)療技術(shù)事中事后監(jiān)管，優(yōu)化《干細胞臨床研究管理辦法(試用)》:規(guī)范干細胞臨床研究的機構(gòu)條件與職責、明確研究過程、研究報告制度等，同時提出干細胞治療相關(guān)技術(shù)不再按照第三類醫(yī)療技術(shù)管理，不允許臨床應用，干細胞臨床研究機構(gòu)實行備案制究與評價技術(shù)指導原則 (試行)》:為按照藥品引(征求意見稿)》:規(guī)術(shù)指導原則(試行)》:《生物制品注冊分類及申報資料要求(試品研究與評價技術(shù)指導原則(試行)》:細胞療法和基因療法按照生物制品管理。明非臨床研究、臨床研究標準，規(guī)范和指導這類產(chǎn)品按照藥品管理規(guī)范進行研究、開《體細胞治療臨床研法(試行)》:體細胞新技術(shù)(高風險),實行干細胞臨床研究機藥學研究與評價技術(shù)指導原則(試行)》:產(chǎn)品的藥學研發(fā)、生中國CGT療法政策發(fā)展概覽政策規(guī)范期政策探索期資料來源：醫(yī)藥魔方，中國銀河證券研究院我國在2017年以來陸續(xù)頒布了31個法規(guī)、指導原則、共性問題解答等，涵蓋了非臨床、CMC、臨床指導原則、上市后研究、上市后CMC變更等。加入ICH之后，我國在監(jiān)管科學的改革非常徹底，在與ICH的并軌中又做了突破和創(chuàng)新，在政策覆蓋度已經(jīng)與FDA相當。時間臨床嵌合抗原受體T細胞治療淋巴血液系統(tǒng)惡性腫瘤臨床求意見稿)腺相關(guān)病毒載體基因治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導原則(征求意見稿)臨床細胞治療產(chǎn)品臨床藥理學研究技術(shù)指導原則(征求意見稿)重組腺相關(guān)病毒載體類體內(nèi)基因治療產(chǎn)品臨床試驗申請指導原則臨床罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則(試行)臨床間充質(zhì)干細胞防治移植物抗宿主病臨床試驗技術(shù)指導原則(試行)人源干細胞產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導原則臨床罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則(試行)細胞和基因治療產(chǎn)品臨床相關(guān)溝通交流技術(shù)指導原則ICH:《Q5A(R2):來源于人或動物細胞系生物技術(shù)產(chǎn)品的病毒安全性評自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品藥學變更研究的問題與解答臨床人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則(試行)ICH:《S12:基因治療產(chǎn)品非臨床生物分布的考慮》人源干細胞產(chǎn)品藥學研究與評價技術(shù)指導原則(試行)臨床基因治療血友病臨床試驗設計技術(shù)指導原則CFDI:細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南(試行)免疫細胞治療產(chǎn)品藥學研究與評價技術(shù)指導原則(試行)體內(nèi)基因治療產(chǎn)品藥學研究與評價技術(shù)指導原則(試行)體外基因修飾系統(tǒng)藥學研究與評價技術(shù)指導原則(試行)9臨床嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療產(chǎn)品申報上市臨導原則8基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導原則(試行)7基因治療產(chǎn)品非臨床研究與評價技術(shù)指導原則(試行)6臨床基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導原則(試行)5臨床免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則(試行)4新型冠狀病毒預防用mRNA疫苗藥學研究技術(shù)指導原則(試行)3細胞治療產(chǎn)品申報臨床試驗藥學研究問題與解答(第一期)2細胞治療產(chǎn)品申請臨床試驗藥學研究和申報資料的考慮要點1細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導原則(試行)國內(nèi)CGT行業(yè)發(fā)展日新月異。盡管中國細胞與基因治療萌芽略落后于美國，1991年開展了國際上第二個基因治療臨床試驗，標志著中國基因治療的開端，2003年我國率先批準了世界上第一款基因治療藥物“今又生”。我國細胞與基因治療行業(yè)經(jīng)過近30年的發(fā)展，已累計成立近500家細胞療法的鉑生卓越、中源協(xié)和、九芝堂美科等，深耕基因編輯療法的博雅輯(一)兩大核心技術(shù)支撐CGT快速發(fā)展AAV非病毒載體資料來源：中國銀河證券研究院多方面?？梢岳没蚓庉嫾夹g(shù)修正致病基因，治療單基因遺傳病，如鐮狀細胞貧血、囊性纖維化世紀90年代末首次得到研究和應用臨床轉(zhuǎn)化和開發(fā)——第一代基因編輯技術(shù)ZFN技術(shù)發(fā)展于1996的研發(fā)成本相對較高，合成較為困難，涉及到蛋白篩選體系，因此技術(shù)開發(fā)和臨床研究發(fā)展緩慢。資料來源：李海峰等《基因修飾技術(shù)研究進展》,中國銀河證券研究院2.TALEN:2007年植物黃單胞菌分泌的轉(zhuǎn)錄激活子樣被發(fā)現(xiàn)，同理構(gòu)建的轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應物核酸酶(Transcriptionactivator-likeeffectornucleases,TALENs)脫靶幾率小，細胞毒性小，成為另一種能夠高效簡便地靶向基因組的技術(shù)。TALEN技術(shù)發(fā)展于2011年，工作原激活因子效應物，每兩個氨基酸組合對應一個特定的堿基。TALEN的識別技術(shù)相比較于ZFABFokINANAACGCCGCTTCCAGCCACCGccaccaccgggcccgaaaCGGCCCGACCFokI39329922332GNHEJDonorDNAGenedisruptionGenereplacement資料來源：李海峰等《基因修飾技術(shù)研究進展》,中國銀河證券研究院3.CRISPR/Cas9:突破性的第三代基因編輯技術(shù)2012年，基于細菌獲得性免疫系統(tǒng)的定序列結(jié)合，招募Cas9核酸內(nèi)切酶四川大學華西醫(yī)院為國際上首個開展CRISPR/Cas9臨床研究(NCT02793856)的機構(gòu)，利用基因先天性黑蒙癥10型的臨床治療研究中，這是第一個體內(nèi)開展的CRISPR/在ClinicalTrials有超過30個基于CRISPR/Cas9的細胞與基因治療臨床試驗注冊，其中絕大多數(shù)aaendjoining(NHEJ)4.新型CRISPR/Cas9技術(shù)：近幾年基因編輯技術(shù)不斷創(chuàng)新，更迭迅速，除了傳統(tǒng)的對比項目鋅指核酸酶(ZFN)發(fā)現(xiàn)時間通過鋅指蛋白識別DNA序列列通過向?qū)NA(gRNA)識別DNA序列切割機制高設計難度白結(jié)構(gòu)較高，需設計和構(gòu)建TALEN蛋白低，只需設計gRNA序列高低適用范圍廣泛，適用于多種細胞類型和物種，臨床應用情況已應用于遺傳病治療、藥物開發(fā)等領域，但案例相對較少已廣泛應用于遺傳病治療、癌癥治蛋白(RNP)等多種形式遞送質(zhì)粒DNA形式相對穩(wěn)定質(zhì)粒DNA形式相對穩(wěn)定性較差，RNP穩(wěn)定性最差但編輯效率高胞內(nèi)環(huán)境等因素可影響脫靶率，RNP資料來源：中國銀河證券研究院核心技術(shù)二——基因遞送：基因遞送技術(shù)是一類將臨床試驗使用病毒載體。非病毒載體操作簡單、成本小、免疫原性低1)腺病毒載體(AdV):腺病毒是一種無包膜的雙鏈DNA病毒，其基因組大小約為36kb。腺病毒載體通過對野生型腺病毒進行改造而得，去除了病毒的部分非必需基因，插入外源基因，同內(nèi)吞作用進入細胞。進入細胞后，病毒粒子在溶酶體中脫殼，釋放出病毒基因組，進入細胞核并進行基因表達。腺病毒載體不會整合到宿主細胞基因組中，因此基因的表資料來源：和元生物招股書，中國銀河證券研究院蛋白資料來源：和元生物招股書，中國銀河證券研究院2)腺相關(guān)病毒載體(AAV):腺相關(guān)病毒是一種單鏈DNA病毒，基因組較小，約為4.7kb。腺相關(guān)病毒載體是一種復制缺陷型病毒，需要腺病毒或皰疹病毒等輔助病毒才能復制，因此其安全性高；同時他能在多種細胞類型中實現(xiàn)長期穩(wěn)定的基因表達，免疫原性相對較低。AAV通過與細胞表面的特定受體(如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖等)結(jié)合，然后以內(nèi)吞的方式進入細胞。進入細胞后，單鏈DNA基因組進入細胞核，在宿主細胞的幫助下轉(zhuǎn)變?yōu)殡p鏈DNA,然后整合到宿主基因組(主要是在19號染色體的特定位置)或者以游離體的形式存在，從而實現(xiàn)基因表應用領域：AAV載體在基因治療領域，特別是對于一些遺傳性疾病的治療備受關(guān)注，主要用于眼部、大腦、肌肉和肝臟疾病的治療中。目的基因目的基因核孔復合體循環(huán)內(nèi)涵體WwW3)慢病毒載體(LV):慢病毒屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒家族，是一種有包膜的RNA病毒。其基因組為野生型慢病毒的基礎上改造而來，具有可以感染分裂和非分裂細胞的特性，能因片段，一般可達8-10kb。病毒核心進入細胞。在細胞內(nèi)，病毒RNA在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下轉(zhuǎn)化為DNA,然后在整合酶的幫助下整合到宿主細胞基因組中，從而實現(xiàn)長期目前行業(yè)普遍使用的是第三代慢病毒載體——四質(zhì)粒瞬時轉(zhuǎn)染系統(tǒng)，即由1個包含目的基因的表達質(zhì)粒GOI、2個包裝質(zhì)粒Rev和GagPol、1個包膜蛋白質(zhì)粒VSV-G等4個質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染HEK293細胞，整個生產(chǎn)工藝分為上游工藝(upstreamprocessing,USP)和下游工藝(downstreamprocessing,DSP)。USP主要是細胞培養(yǎng)和病毒包裝，具體包括細胞復蘇和擴增、細胞培養(yǎng)質(zhì)粒瞬時轉(zhuǎn)染。DSP主要是去除病毒收獲液的雜質(zhì)，提高純度和滴度，保證應用領域：慢病毒載體在基因治療和基因編輯領域應用廣泛，可以將正常染宿主細胞資料來源：和元生物招股書，中國銀河證券研究院腺相關(guān)病毒(AAV)基因是否整合到受體基因組中否是，在分裂和非分裂細胞中表達持續(xù)時間長有有，較小無不良影響低高高資料來源：中國銀河證券研究院1)脂質(zhì)體載體：脂質(zhì)體是一種人工合成的脂質(zhì)雙分子層囊泡，其內(nèi)部可以包裹水溶性的基因 (如膽固醇),可以改變脂質(zhì)體的性質(zhì)。脂質(zhì)體載體具有良好的生物相容性，相對安全，并且可以脂質(zhì)體與細胞膜的融合是其主要的細胞進入方式。由于脂質(zhì)體和細胞膜都具有脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，它們可以在一定條件下融合，將包裹的基因釋放到細胞內(nèi)部。此外，脂質(zhì)體也可以通過內(nèi)吞作應用領域：脂質(zhì)體載體在基因治療和藥物遞送方面有廣泛的應用，脂質(zhì)體可以包裹化療藥物和2)陽離子聚合物載體：陽離子聚合物是一類帶有正電們可以通過靜電相互作用與帶有負電荷的基因(如DNA或RNA)結(jié)合，形成穩(wěn)定的復合物。陽離子聚合物載體的優(yōu)點是可以攜帶較大的基因片段，并且可以通過修飾來改善3)無機納米粒子載體：無機納米粒子(如金納米粒子、碳納米管、量子點等)可以作為基因遞送載體，具有良好的生物相容性和化學穩(wěn)定性，可以通過表面修飾(如連接陽離子聚合物或靶向分子)來實現(xiàn)基因的有效結(jié)合和靶向遞送。應用領域：可以利用納米粒子的靶向性將治療性基因遞送至腫瘤細胞，實現(xiàn)精準治療，同時利用納米粒子的成像特性(如量子點的熒光特性)來監(jiān)測治療過程。與基因治療產(chǎn)品市場，包括CAR-T細胞產(chǎn)CAR-T細胞療法CAR-T細胞療法資料來源：中國銀河證券研究院細胞與基因治療工藝化技術(shù)的壁壘和成本控制的關(guān)鍵——細胞與基因治療CDMO行業(yè)主要發(fā)、生產(chǎn)制造到商業(yè)化的端到端全套服務。底層技術(shù)工藝路線主要包含取并激活T細胞耗時1天，載體轉(zhuǎn)染耗時2天，擴大培養(yǎng)耗時7天左右，制備及質(zhì)控耗時3天左右。其中Kymriah制備耗時為22天，Yescarta為17天。臨床前藥物發(fā)現(xiàn)臨床前藥物發(fā)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)服務基因功能研究基因治療基因治療細胞治療細胞治療資料來源：同立海源生物，中國銀河證券研究院journalofcancer》報道，生產(chǎn)單人份CAR-T細胞成本約為8萬美元。其中成本最多的是培養(yǎng)及轉(zhuǎn)導CAR-T所用的質(zhì)粒、病毒載體等耗材，占比約60%,具體金額在5萬美元/針左右；其余約40%其中，質(zhì)粒約占總成本10%左右(成本為病毒載體的1/3)。病毒載體的生產(chǎn)約占總成本30%(扣除質(zhì)粒成本)。擴增和激活所使用的磁珠(beads)約占總成本8%。培養(yǎng)基、細胞因子、緩沖液和塑料制品等試劑耗材約占總成本10%。人血清白蛋白(400美元/劑)約占總成本0.5%。廠房、設備、維護成本等固定成本約占總成本40%。提升生產(chǎn)規(guī)模和降低病毒載體的成本是降低CAR-T成本最有效的方式。廠房、設備等固定成資料來源：MichaelSchlander等《Internationaljournalofcancer》,中國銀河證券研究院大門檻高、法律法規(guī)監(jiān)管嚴苛、產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗和平臺技術(shù)不足等因素，使得細胞與基因治療行業(yè)對統(tǒng)計，基因治療外包滲透率超過65%,遠超傳統(tǒng)生物制劑的35%。目前大部分市場份額主要集中在Catalent、Lonza、ThermoFisher、藥明生基等企業(yè)，CR5達到81.00%,行業(yè)集中度高。表9:主要CGT行業(yè)CXO公司技術(shù)平臺異體細胞治療產(chǎn)品(iPSC、NK細胞等)、自T)、病毒載體(腺相關(guān)病毒、慢病毒、5型腺病毒)一次性大規(guī)模生產(chǎn)工藝、Cocoon細胞治療生產(chǎn)平臺、美國Houston工廠同種異體和自體細胞療法cGMP制造；病毒載體生產(chǎn)同種異體和自體細胞療法同種異體和自體細胞療法cGMP制造質(zhì)粒、病毒載體(腺相關(guān)病毒、慢病毒、單純皰疹病毒、腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病HEK293懸浮培養(yǎng)工藝、的懸浮細胞培養(yǎng)體積美國馬里蘭大學生物研發(fā)中心質(zhì)粒DNA生產(chǎn)；病毒載體臨比利時Gosselies工廠a病毒、腺病毒)慢病毒生產(chǎn)平臺(LentiVector等)面積84,000平方英尺(其中39,000平方英尺閑置)Bio(Ther(無錫藥明生基醫(yī)藥)T、TCR-T、NK、DC等),體細胞治療產(chǎn)品(MSC、毒載體(慢病毒、逆轉(zhuǎn)錄病質(zhì)粒TESSA、瞬轉(zhuǎn)XAW和Xlenti平臺、一體化測試平臺臨港工藝研發(fā)及商業(yè)化中心商業(yè)化生產(chǎn)面積427,000平方英尺英國Oxgene現(xiàn)貨質(zhì)粒、質(zhì)粒CDMO服相關(guān)病毒CDMO服務中心方米在建)能研究、重組病毒載體藥治療產(chǎn)品工藝開發(fā)及測試、樣品GMP生產(chǎn)載體包裝平臺、細胞功能研究平臺、SPF級動物實驗平臺、臨床級基因治療載體和細胞治療工藝開發(fā)平臺、質(zhì)控技術(shù)研究平臺上海載體GMP生產(chǎn)中心臨港精準醫(yī)療產(chǎn)業(yè)基地面積：77,000平方米(在建) (博騰生病毒等多種病毒載體的工藝開發(fā)與生產(chǎn)服務、細胞治療/資料來源：各公司官網(wǎng)，中國銀河證券研究院基因治療CRO/CDMO領域的主要同行業(yè)公司包Lonza成立于1897年，致力于提供用于臨床和長具有超過20年的cGMP生產(chǎn)經(jīng)驗。Lonza的經(jīng)營項目包括針對異體和自體細胞療法以及病毒載體生產(chǎn)服務；④用于基因治療的病毒載體生產(chǎn)；⑤流程監(jiān)督與管理支持；⑥原材料公司營收65.74億瑞士法郎，同比下降2.1%。其中細胞基因業(yè)務營收6.89億瑞士法郎，同比增長OxfordBioMedica成立于1995年，致力于在慢性病毒載體和細胞療法的研究、開發(fā)和制造，BioMedica作為諾華Kymriah慢病毒載體的供應商，與諾華在臨床級病毒載體上合作深入。2024年公司營收約1.29億英鎊，同比增長44%。Catalent成立于2007年，提供腺相關(guān)病毒以及其他病毒載體、疫苗、溶瘤病毒和CAR-T免疫治療開發(fā)和生產(chǎn)相關(guān)的全方位服務，具體包括：①提供從藥物開發(fā)到藥物灌裝、制造和包裝的綜合解決方案；②聚焦商業(yè)化生產(chǎn)的工藝開發(fā)與放大；③面向臨床試驗且符合GMP規(guī)范的生產(chǎn)；④關(guān)于藥品的生產(chǎn)工藝和驗證方法的分析服務。Catalent在2024年被NovoHoldingsA/S諾和控股收不再在紐約證券交易所上市。2024財年公司營收43.8億美元(約合39.42億瑞士法郎),同比增長3%。無錫生基醫(yī)藥成立于2017年，是藥明康德旗下專注于細胞和基因療法的CTDMO,致力于賦藝優(yōu)化、平臺發(fā)展、工藝放大與工藝驗證；②面向臨床試驗的細胞治產(chǎn)；③細胞治療和基因治療產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)；④相關(guān)測試服務。2024年12月無錫藥明康德將全資子公司W(wǎng)uXiATU(藥明生基)業(yè)務美國運營主體AdvancedTherapies、英國運營主體OxfordGenetics的全部股權(quán)，以現(xiàn)金對價方式轉(zhuǎn)讓給美國一家專注于醫(yī)療保健行業(yè)的股權(quán)投資基金Altaris.2024年藥明康德實現(xiàn)營收392億元，其中細胞與基因療法CTDMO業(yè)務收入13.24億元，同比增長1%。5.金斯瑞生物科技(股票代碼：1548.HK)金斯瑞生物科技成立于2015年，主要從事生命科學研究與應用服務及產(chǎn)品提供業(yè)務，目前包括四個主要平臺：①CRO平臺；②生物藥品合同開發(fā)及生產(chǎn)組織CDMO平臺；③工業(yè)合成產(chǎn)品平商業(yè)化全階段質(zhì)粒病毒生產(chǎn)的基因細胞治療整體解決方案。2024年公司營收42.73億元，同比增長6.1%。聯(lián)營公司傳奇生物核心產(chǎn)品Carvykti(BCMACAR-T)2024年銷售額達9.63億美元，2025Q1銷售額約為3.69億美元，已有逾5000例患者接受了治療。截至2024年12月31日，傳奇生物現(xiàn)金及現(xiàn)金等價物、定期存款達11億美元，預計可支持至2026財年第二季度。蘇州博騰生物制藥有限公司成立于2018年，立足于蘇州工業(yè)園區(qū)，以上市公司-重慶博騰制藥化生產(chǎn)的轉(zhuǎn)化。2024年公司實現(xiàn)營業(yè)收入30.12億元，同比下降18%;剔除重大訂單影響后的收入同比增長14%,其中基因細胞治療CDMO業(yè)務實現(xiàn)營業(yè)收入0.64億元，同比增長23%,新簽訂單1.75億元，同比增長約30%。1、CGT領域交易頻發(fā)，中美趨勢一致。從全球CGT領域交易事件趨勢來看，CGT領域交易事件在2020-2022年活躍度較高，交易事件量最高，涉及金額最大。從交易時管線所處研發(fā)階段來看，67%的管線臨床前就發(fā)生交易，I/II期臨床合計占比24%。圖35:2005-2023年全球CGT領域交易事件數(shù)量及金額(百萬美元)資料來源：藥融云，中國銀河證券研究院圖36:全球圖36:全球CGT領域交易事件發(fā)生時管線所處研發(fā)階段分布IⅡ期臨床，8%I/II期臨床，7%.資料來源：藥融云，中國銀河證券研究院表10:CGT領域部分重磅交易引進方出售方合作時間合作項目CAR-T產(chǎn)品百濟神州引進后者4個靶點的異體NK細胞療法吉利德h究、開發(fā)、監(jiān)管、商業(yè)化里程碑付款開發(fā)新型個性化同種異體細胞療法平臺武田3免疫系統(tǒng)編程ISP技術(shù)平臺(重編程B細胞)估8阿斯利康7阿斯利康收購EsoBiotec,其ENaBL平臺通過單次靜脈注2、CGT領域近年投融資活躍度高，中美趨勢一致。從全球CGT領域投融資事件發(fā)生趨勢來看，CGT領域融資活動在2020-2021年活躍度較高。其中，美國市場自2016年起每年融資事件均超過300起。從已披露事件的金額統(tǒng)計來看，CGT全球市場趨勢相似度比較高。圖37:2014-2024年3月CGT融資事件數(shù)量圖37:2014-2024年3月CGT融資事件數(shù)量資料來源：藥融云，中國銀河證券研究院2013年2014年2015年2016年2017年2018年2019年2020年2021年2022年2023年2013年2014年2015年2016年2017年2018年2019年2020年2021年2022年2023年K目前主要的CGT療法涉及CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL、干細胞、溶瘤病毒、核酸類藥物等療法，其中產(chǎn)品上市較多的為CAR-T細胞，同時，間充質(zhì)細胞療法在2024年底和2025年初分別受到FDA和中國藥監(jiān)局批準上市。代表藥品法細胞等外周血、臍帶血、NK細胞系TAK-007(未上市)TCRT細胞療法的T細胞進行改造，使其表體Afami-cel(商品名：淋巴細胞，在體外進行培養(yǎng)、體內(nèi)瘤抗腫瘤免疫反應多種實體瘤導入人體細胞，利用人體自身有治療作用的蛋白質(zhì)資料來源：中國銀河證券研究院CAR-T細胞治療是2013年以來腫瘤免疫治療領域最具突破性的療法，目前已經(jīng)有6款產(chǎn)品成功獲得中國批準上市，有多款具有潛力的產(chǎn)品也會在近期陸續(xù)推CAR主要由三部分組成，胞外識別域為針對腫瘤相關(guān)抗原的單鏈抗體，決定了CAR的特異性和安全性，是CAR-T療法成功的關(guān)鍵，目前臨床上最常用的靶點為CD19,主要用于治療血液腫瘤；2)市時間獲批地區(qū)靶點1多發(fā)性骨髓瘤92.1%2醫(yī)療多發(fā)性骨髓瘤治療總體緩解率(ORR)為96.0%3急性B淋巴細胞白血病率(ORR)達到82.1%4多發(fā)性骨髓瘤客觀緩解率(ORR)5多發(fā)性骨髓瘤12個月時的總生存6彌漫大B細胞淋巴瘤7客觀緩解率(ORR)8e淋巴細胞白血病9急性淋巴細胞性白血復發(fā)或難治性(R/R)彌漫大B細胞淋巴瘤(B-ALL)的完全緩解(CR)率超過60%阿基侖賽復星凱特，Kite復發(fā)或難治性(R/R)彌漫大B細胞淋巴瘤/濾泡細胞淋巴瘤的中位總生存期(OS)長達25.8個月資料來源：醫(yī)藥魔方，中國銀河證券研究院要經(jīng)過APC刺激T細胞，因此CAR-T細胞將越過MHC呈遞機制，直一代CAR的胞內(nèi)域只含有CD37,治療效果不甚理想。第二代CAR的胞內(nèi)域在第一代的CD3ζ基礎上引入了共刺激受體(CD28或4-1BB)的胞內(nèi)段，具有更強的T細胞增殖能力和持久性，目前臨床上多使用第二代CAR,已獲批的CAR-T療法均采用第二代CAR。據(jù)NatureReviewsCancer和治療效果，第四代和第五代CAR通過激活或增強下游單鏈抗體資料來源：MichaelCMilone等《CARTcellimmunotherapyforhumancancer》,和元生物招股書，中國銀河證券研究院CAR-T細胞的治療流程較為復雜。CAR-T療法的生產(chǎn)工藝，主要包括5個步驟：通過單采或外周靜脈血收集外周血單核細胞(PBMC)—T細胞分選和活化—使用病毒(一般為慢病毒載體或逆轉(zhuǎn)錄病毒載體)或非病毒載體進行CAR結(jié)構(gòu)改造—體外CAR-T細胞擴增—末端工藝和冷凍保存。在整個治療流程中，對T細胞的基因修飾是CAR-T細胞治療的技術(shù)核心，直接決定了CAR-T病毒工藝流程病毒工藝流程細胞治療工藝流程培養(yǎng)基配制細胞50-2000L大規(guī)證質(zhì)粒工藝流程質(zhì)粒瞬轉(zhuǎn)D病人資料來源：和元生物招股書，中國銀河證券研究院此外，與CAR-T結(jié)構(gòu)及原理相似的CAR-NK療法，由于NK細胞來源更為廣泛，CAR-N表13:CAR-T和CAR-NK的對比自體或MHC匹配的同種異體自體、非MHC匹配的同種異體或NK細胞系現(xiàn)成的即用型CAR產(chǎn)品匹配的同種異體CAR-T細胞體外擴增可以增細胞毒性機制依賴CAR的細胞殺傷臨床經(jīng)驗/試驗資料來源：中國銀河證券研究院我國CAR-T療法研究進展加速。我國CAR-T療法臨床試驗的注冊數(shù)目已超越研究數(shù)目最多的國家。目前國內(nèi)CAR-T療法的開發(fā)主要依賴于三種模式。(1)合作引進開發(fā)：包括已經(jīng)上市的阿基侖塞注射液，由KitePharma與上海復星醫(yī)藥的合資企業(yè)復星凱特生物科技有限公司開發(fā)；以及瑞基奧侖塞注射液由JunoTherapeutics與藥明康德(2)國內(nèi)企業(yè)自主開發(fā)：代表公司南京傳奇生物自主研發(fā)的cilta-cel是一款靶(3)外企獨立開發(fā)：諾華的CTL-019(tisagenlecleucel,Kymriah)為其獨立開發(fā)，目前正在開展針對侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤的III期臨床試驗。全球在研管線豐富。醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，截至2024年9月，全球共有1732款CAR-T細胞療法在研，其中最高研發(fā)階段在申報臨床及以后的產(chǎn)品多達1006款。圖41:全球在研CAR-T管線階段(截至2024年9月)圖42:全球在研CAR-T管線靶點(截至2024年9月)資料來源：藥融云，中國銀河證券研究院資料來源：藥融云，中國銀河證券研究院2025年多款CAR-T有望上市。恒潤達生的CAR-T細胞治療產(chǎn)品潤達基奧侖賽注射液、的新型研究性基因療法Fidanacogeneelaparvovec、RocketPharmaceuticals的基因療法Kresladi、AbeonaTherapeutics的在研自體細胞療法Prademagenezamikeracel(pz-此外，吉利德預計在2026年推出CAR-T細胞療法Anito-cel,這是一款與Arcellx聯(lián)合開發(fā)的BCMACAR-T,針對復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤，已經(jīng)處于3期臨床階段。Anito-cel的BCMAAnito-cel治療的患者的總緩解率(ORR)高達100%,完全緩解/嚴格完全緩解(CR/sCR)率近80%,且安全性良好?？茲帢I(yè)CT041治療胃癌(3L+)中國確證性II期臨床試驗已完成入2025年上半年遞交NDA。靶點作用機制申請上市(中國)申請上市(中國)多發(fā)性骨髓瘤III期臨床(中國)思安醫(yī)療慢性淋巴細胞白血病III期臨床(中國)申請上市(美國、歐洲)III期臨床(美國)多發(fā)性骨髓瘤II期臨床(美國、歐洲、日1.復星醫(yī)藥(股票代碼：600196.SH)2024年9月公司現(xiàn)金出資2700萬美元受讓KitePharma持有的復星凱特50%的股權(quán)，完成后持有復星凱特(更名為復興凱瑞)100%的股權(quán)，復星凱瑞也將與KitePharma繼續(xù)推進既有許可產(chǎn)品Axi-Cel(已上市產(chǎn)品“奕凱達”)及Brexu-Cel(在研項目FKC889)在中國境內(nèi)及香港、澳門的開發(fā)和商業(yè)化合作。2024年公司實現(xiàn)營收410.67億元，同比下降0.80%,實現(xiàn)歸母凈利潤27.70億元，同比增加16.08%,扣非后歸母凈利潤23.14億元，同比增加15.10%。2.科濟藥業(yè)-B(股票代碼：2171.H體瘤的創(chuàng)新CAR-T細胞療法的生物制藥公司，擁有從靶點發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)新CAR-T細胞研制、臨到商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的CAR-T細胞研究與開發(fā)平臺。2024年公司實現(xiàn)營業(yè)收入0.39億元，凈利潤為-7.98億元。截至2024年12月31日，現(xiàn)金及現(xiàn)金等價物為14.8億元。公司擁有一款商業(yè)化銷售的CAR-T產(chǎn)品——賽愷澤(澤沃基奧侖賽),2024年2月23日于國內(nèi)上市，用于治療復發(fā)型或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。由華東醫(yī)藥負責在廣，由HKInno.NCorporation(股票代碼：195940.KS)負責韓國市場的商業(yè)化推廣。截至2024年底，賽愷澤完成認證及備案的醫(yī)療機構(gòu)覆蓋全國23個省市、數(shù)量超過200家，共計從華東醫(yī)藥獲得154份訂單。實體瘤方面，在研產(chǎn)品舒瑞基奧侖賽注射液(CT041)是目前全球唯一一款在中國和美國獲得CAR-T療法治療實體瘤，截止2024年12月30日，CT041治療胃癌(3L+)中國關(guān)鍵性I期臨床試驗CT041-ST-01(NCT04581473)取得了積極結(jié)果：根據(jù)獨立審查委員會(IRC)評估，接受satri-cel(CT041)輸注治療的患者的PFS顯著改善，而接受醫(yī)生選擇的治療(紫杉醇、線治療失敗的Claudin18.2(CLDN18.2)表達陽性的晚期胃/食管胃結(jié)合部(G/GEJ)腺癌。CT041預計將于2025年上半年遞交NDA,或?qū)⒊蔀槿蚴讉€上市的實體瘤CAR-T產(chǎn)品。此外，公司基于THANK-uPlusT技術(shù)(THANK-uCAR升級版)開發(fā)的靶向BCMA的通用型CAR-T細胞候選產(chǎn)品CT0596啟動研究者發(fā)起的臨床試驗(IIT),用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/RMM)或復發(fā)/難治性漿細胞白血病(R/RPCL),截止2025年5月6日已經(jīng)完成8例至少經(jīng)過三線治療后的R/RMM患者的細胞輸注，在最長4個月的隨訪觀察中已獲得的初步安全性及有效性數(shù)據(jù)，CT0596用于R/RMM患者總體耐受性良好，在所有預設劑量組都觀察到了CAR-T的CAR-T產(chǎn)品CT071,用于治療R/RMM或PCL,在中美同時開展臨床研究。賽愷澤(CT053)3胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌胃癌/膚腺癌膚腺癌(輔助)胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌(輔助)ST-05(中國)I(中國)(美國)復駿/難治性多發(fā)性骨髏瘤·後發(fā)/難治性多發(fā)性骨游瘤·肝細胞癌(輔助)(中國)通用型通用型 中I(中國)(中國)(三)TCR-T細胞治療：2024年全球首批上市，應對實體瘤前景廣闊2024年全球首款獲批上市的TCR-T細胞療法，晚期滑AdaptimmuneTherapeutics宣布其細胞療法產(chǎn)品TECELRA(afamitresgeneautoleucel)已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的加速批準上市，用于治療晚期滑膜肉瘤成年患者?；诿麨镾PEARHEAD-1的試驗結(jié)果，顯示TECELRA在44名患者中的總緩解率(ORR)為43%,其中完全緩解率為4.5%,中位緩解持續(xù)時間為6個月。TCR-T:TCR序列借鑒TIL,細胞制備方法與CAR-T相似，可用于實體瘤和血液瘤。TIL療法中使用的腫瘤浸潤T細胞取材較難，在手術(shù)取下的瘤組織中難以獲得足量TIL進行治療。TCR-T療法是從TIL中鑒定出能特異性識別腫瘤抗原的TCR序列，通過基因工程技術(shù)將已知能識別腫瘤抗原的TCR序列安裝到外周血來源的T細胞表面，再將改造后TCR-T細胞回輸患者體內(nèi)后能夠發(fā)揮特異性識別和殺傷瘤細胞作用。與CAR-T療法不同的是，TCR-T細胞仍依靠TCR去識別腫瘤抗原.因此仍需主要組織相容性復合體(MHC)分子對腫瘤抗原進行呈遞、因此在實體瘤中顯示獨特優(yōu)勢，具腫瘤趨化性和靶向性。TCR-T細胞治療靶點主要來源三類腫瘤抗原：病毒衍生抗原、腫瘤相關(guān)抗原和腫瘤特異性抗原，目前熱門靶點主要為針對腫瘤相關(guān)抗原中的腫瘤癌睪抗原家族如NY-ESO-1、MAGE-A3、MAGE-A4,病毒衍生抗原如HPV和HBV抗原等，TCR-T臨床試驗主要針對實體瘤，最常見的適應癥包括惡性黑色素瘤、肉瘤、消化道惡性腫瘤、肺癌等。⑧Infusion目前國內(nèi)布局TCR-T細胞的上市公司主要包括香雪制藥和東北制藥。1.香雪制藥(ST香雪):TAEST16001注射液成為中國首個納入突破性治療品種的TCR-T藥物2024年7月CDE同意由香雪制藥子公司香雪生命科學(XLifeSC)申報的TAEST16001注射液納入突破性治療品種名單，TAEST16001注射液作為中國第一個IND獲批開展臨床試驗的TCR-T細胞治療新藥，可加快關(guān)鍵性臨床試驗和附條件批準上市的進程，有望成為中國第一款上市的TCR-T細胞治療藥物。TAEST16001是中國首個獲得IND批件和唯一進入I期的TCR-T細胞療法。TAEST16001注射液是基于香雪生命科學TCR-T細胞產(chǎn)品技術(shù)開發(fā)平臺和生產(chǎn)制備體系開發(fā)的第一個TCR-T細胞治療產(chǎn)品，是中國首個獲得IND批件和唯一進入I期臨床試驗藥品，針對NY-ESO-1癌胚抗原的TCR-T細胞，將病人的T細胞在體外用基因工程改造過的帶有腫瘤抗原特異性的TCR基因的慢病毒轉(zhuǎn)染，再將表達抗腫瘤抗原TCR的T細胞被大量擴增到約1×10^9~2×10^10個細胞量；病人接受淋巴細胞清除化療(氟達拉濱+環(huán)磷酰胺),之后回輸TAEST16001TCR-T細胞，最后接受白細胞介素-2(IL-2)治療。TAEST16001在針對NY-ESO-1陽性及HLA-A02:01陽性無治療選擇的晚期軟組織肉瘤臨床試驗的數(shù)據(jù)顯示了顯著臨床意義的治療效果。兩次入選ASCO大會。TAEST16001的I期臨床試驗結(jié)果獲選2022年ASCO年會口頭專題匯報，首次公開臨床試驗數(shù)據(jù)結(jié)果顯示腫瘤客觀緩解率(ORR)達到41.7%,安全性和有效性的臨床研究結(jié)果與國外知名藥企同靶點產(chǎn)品的臨床結(jié)果相當。TAEST16001的I期臨床試驗結(jié)果于2023年8月刊登在國際著名期刊CellReportsMedicine(IF=16.988),美國西北大學教授認為TAE的I期臨床研究為過繼性T細胞免疫療法在晚期軟組織肉瘤的臨床轉(zhuǎn)化中邁出關(guān)鍵一步。段性總結(jié)數(shù)據(jù)結(jié)果入選2024年ASCO研究摘要。TAEST16001的II期臨床試驗是一項開放標簽的T細胞經(jīng)表達高親和力NY-ESO-1TCR的慢病毒載體轉(zhuǎn)導后、在體外進行擴增?；颊呓邮転槠?天的淋巴細胞清除化療(環(huán)磷酰胺15mg/kg/day,氟達拉濱20mg/m2/day)。按照1.2×10^10±30%個細胞的劑量給予TAEST16001細胞，同時患者還接受為期14天的皮下注射IL-2。針對首批12例activationandexp