抗帕金森病藥物左旋多巴綜述【摘要】左旋多巴是治療帕金森病的首選藥物，在臨床中應(yīng)用廣泛。本文通過查閱近幾年相關(guān)文獻，綜合抗帕金森病藥物左旋多巴研究多方面資料和最新觀點，對其藥物特點、藥物合成、藥物修飾、復(fù)方制劑等分別進行闡述、歸納和評價?！娟P(guān)鍵詞】帕金森病多巴胺左旋多巴復(fù)方制劑帕金森?。≒arkinsondisease，PD）是一種常見于中老年人的神經(jīng)變性疾病，臨床上以運動遲緩、肌強直、靜止性震顫和姿勢步態(tài)障礙等運動癥狀為其主要特征，還可能會伴隨著一系列的非運動癥狀。該病由英國醫(yī)生JamesParkinson于1817年首次描述，之后逐漸被人們廣泛研究，但直到目前為止，其病因及發(fā)病機制仍未完全明了。PD神經(jīng)病變?yōu)橹心X黑質(zhì)致密部、藍斑神經(jīng)元脫失致上述部位及其神經(jīng)末梢處多巴胺（DA）減少，而黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中與DA功能拮抗的乙酰膽堿（ACH）作用相對亢進，DA與ACH平衡失調(diào)。隨著對本病研究的不斷深入，一些在控制帕金森病癥狀方面卓有成效的藥物被不斷發(fā)現(xiàn)；但自從20世紀60年代發(fā)現(xiàn)左旋多巴，直至目前，它仍是治療帕金森病最主要的藥物。1.左旋多巴的藥物特點左旋多巴（L-DOPA）化學名為β-3,4-二羥苯基-α-丙氨酸（3,4-2dihydroxylphenylalanine）[圖1(a)]，又名3-羥基-L-酪氨酸，是生物體內(nèi)一種重要的生物活性物質(zhì),是從L-酪氨酸到兒茶酚或黑色素的生化代謝途徑過程中的重要中間產(chǎn)物[1]，即多巴胺(dopamine)的前體。L-DOPA是治療常見老年病-帕金森病(Parkinson'sdisease)的主要藥物，于1970年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準為治療帕金森綜合癥的藥物[2]。其作用機理為左旋多巴能通過血腦屏障，到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在脫羧酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶穂圖2(b)]，補充紋狀體中的多巴胺，并使多巴胺與乙酰膽堿趨于平衡，進而發(fā)揮治療帕金森綜合癥的作用[3]。但隨著帕金森病的不斷發(fā)展，左旋多巴胺的功效會越來越弱，患者的病癥會越來越不受控制，同時還會出現(xiàn)運動癥狀波動、運動障礙、異動癥、神經(jīng)障礙等并發(fā)癥[4]。圖1左旋多巴和多巴胺分子結(jié)構(gòu)2.左旋多巴的合成目前,L-DOPA的生產(chǎn)有化學合成、從天然植物中提取以及用微生物酶轉(zhuǎn)化法三條主要途徑,各條生產(chǎn)途徑的概述如下:2.1化學合成左旋多巴1911年FunkC首次利用3,4-碳酰二氧苯甲醛為原料合成左旋多巴[5]。左旋多巴結(jié)構(gòu)中含有一個不對稱碳原子，具有旋光性，且其旋光性是其藥物活性中心，因此在合成的過程中有必要保持其較高的旋光值。Knowles[6]發(fā)現(xiàn)雙膦配體DiPAMP（phospHineligandDiPAMP）的催化氫化，可以取得較高的對映選擇性，而且DiPAMP第一次在脫氫氨基酸的不對稱氫化取得了大于95%ee的高對映選擇性，隨后該思路應(yīng)用于左旋多巴的不對稱合成，并且得到了97.5%ee的左旋多巴。王偉文等[7]成功的以愈創(chuàng)木酚（鄰二苯酚）為原料，經(jīng)過八步合成反應(yīng)得到純度較高的多巴（圖2），并且有較好的收率，收率可達88%。圖2以愈創(chuàng)木酚為原料合成多巴盡管目前商品化左旋多巴主要通過不對稱法合成，但化學合成過程中需要大量的金屬催化物，并且過程繁雜，產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化效率和旋光活性均較低，同時具有成本高、環(huán)境污染嚴重等問題[8]。所以開發(fā)新的合成方法和思路是今后研究的重點和方向。2.2天然植物中提取左旋多巴天然植物中存在左旋多巴。1913年生物化學家Guggenheim從蠶豆中提取得到左旋多巴。之后在很多植物中均發(fā)現(xiàn)存在左旋多巴，如貓豆、藜豆等[9]，其中貓豆中的左旋多巴含量最高達到6%～9%，是提取左旋多巴最主要的原料。。雖然從植物中直接提取左旋多巴是目前的一種方法，但是由于受到原料來源的限制，并且提取步驟繁雜，產(chǎn)量小，遠不能滿足市場需求。2.3生物酶轉(zhuǎn)化合成左旋多巴[6]KnowlesWS．Asymmetrichydrogenation[J]．AccountofChemicalResearch，l983，16：106．112．[7]王偉文，惠云身．左旋多巴合成工藝研究[J]．西北藥學雜志，1994，9(4)：172．173．[8]ValdesRH，PuzerL，GomesM，eta1．ProductionofL-DOPAunderheterogeneousasymmetriccatalysis[J]．CatalysisCommunications，2004，5(10)：631—634．[9]BeheraA，SankarDG，MoitraSK，eta1．Isolation，characterizationandquantificationoflevodopainseedsofMucunapruriensandherbalformulationbyspectrophotometry[J]．PharmAnalysisandQualityAssurance，20l1(2)：135-146．[10]FitzpatrickPF．Mechanismofaromaticaminoacidhydr0xy1ation[J]·lBiochemistry，2003，42(48)：14083—14091．[11]HuangSY，ShenYW，ChanHS．DevelopmentofabioreactoroperationstrategyforL—DOPAproductionusingStizolobiumhassjoosuspensionculture[J]．EnzymeandMicrobialTechnolog)，2002，3O(6)：779—791．[12]HoPY，ChiouMS，ChaoAC．ProductionofL-DOPAbytyrosinaseimmobilizedonmodifiedpolystyrene[J]．AppliedBiochemistryandBiotechnology，2003，1ll(3)：139-152[13]AtesS，CortenliogluE，BayraktarE，eta1．ProductionofL-DOPAusingCu—alginategelimmobilizedtyrosinaseinabatchandpackedbedreactor[J]．EnzymeandMicrobialTechnology，2007，40(4)：683．687．[14]馬強強，趙廣榮·左旋多巴合成研究進展[A]·化工進展·2013年第32卷第6期:1367-137115]SorberaLA，MartinL，Etilevodopa，AntiparkinsoniandopaminePrecursor[J]．DrugsFuture，2001；26：219．[16]王新德．左旋多巴治療帕金森病的回顧和展望．中華老年醫(yī)學雜志，2004，23(2)：129-131．[17]吳超．左旋多巴致“開一關(guān)"現(xiàn)象一例．軍區(qū)醫(yī)藥，2001，13(2)：150．[18]DieboldY,JarrinM,SaezV,etal.Oculardrugdeliverybyliposome-chitosannanoparticlecomplexes(LCS-NP)[J].Biomaterials,2007,28(8):1553-1564.[19]LvW,GuoJ,LiJ,etal.Distributionofliposomalbreviscapineinbrainfollowingintravenousinjectioninrats[J].IntJPharm,2005,306(1-2):99-106.[20]TakeuchiH,YamamotoH,KawashimaY.Mucoadhesivenanoparticulatesystemsforpeptidedrugdelivery[J].AdvDrug