腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞異質(zhì)性研究進(jìn)展目錄ContentsTME中性粒細(xì)胞的異質(zhì)性TME中性粒細(xì)胞的促癌與抑癌雙重作用TAN在免疫治療中的雙重作用與策略結(jié)語(yǔ)TME中性粒細(xì)胞的異質(zhì)性傳統(tǒng)N1/N2模型難以全面描述TAN在TME中的復(fù)雜功能狀態(tài)。通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序，揭示TAN存在連續(xù)表型譜系，功能受多因素影響。TAN功能多樣性影響其在不同腫瘤階段發(fā)揮抗腫瘤或促腫瘤作用。N1/N2二分法的局限性單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用TAN異質(zhì)性對(duì)腫瘤免疫的影響基于功能狀態(tài)的TAN經(jīng)典分型010302中性粒細(xì)胞的成熟過(guò)程CXCR4表達(dá)變化與中性粒細(xì)胞老化中性粒細(xì)胞的自然清除機(jī)制中性粒細(xì)胞在骨髓中經(jīng)歷增殖與非增殖階段，最終分化為成熟細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)。隨著循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)，中性粒細(xì)胞表面的CXCR4表達(dá)逐漸升高，同時(shí)其他表面標(biāo)志物發(fā)生變化。老化中性粒細(xì)胞通過(guò)CXCR4+表型歸巢至骨髓被清除，這一過(guò)程稱(chēng)為“中性粒細(xì)胞老化”。穩(wěn)態(tài)條件下中性粒細(xì)胞的異質(zhì)性TITLEHERE病理狀態(tài)下中性粒細(xì)胞的表型多樣性與功能分化病理狀態(tài)下中性粒細(xì)胞壽命延長(zhǎng)炎癥、缺氧或細(xì)胞因子刺激下，中性粒細(xì)胞壽命可長(zhǎng)達(dá)5.4天，為表型重塑提供時(shí)間窗。TGF-β和IFN-I對(duì)TAN極化的影響TGF-β和IFN-I能影響N1型和N2型TAN的相互轉(zhuǎn)換，調(diào)節(jié)癌癥的發(fā)生發(fā)展。TAN在腫瘤不同階段的功能轉(zhuǎn)變?cè)缙赥AN通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞功能抗腫瘤，晚期則通過(guò)調(diào)控蛋白酶分泌促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。TME中性粒細(xì)胞的促癌與抑癌雙重作用01”02”03”促腫瘤基因轉(zhuǎn)錄程序激活中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)（NET）的作用STAT3的持續(xù)激活促腫瘤型TAN的作用及其機(jī)制TAN通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療的耐受性。NETs釋放的復(fù)合蛋白網(wǎng)絡(luò)能激活TGF-β信號(hào)軸，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），從而介導(dǎo)化療耐藥。STAT3的持續(xù)激活不僅增強(qiáng)中性粒細(xì)胞自身的促腫瘤能力，還能間接壓制CD8+T細(xì)胞抗癌的功能?？乖蔬f與免疫激活功能腫瘤細(xì)胞直接殺傷效應(yīng)雙重作用的動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制抗腫瘤型TAN通過(guò)上調(diào)主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類(lèi)分子及共刺激分子表達(dá)，增強(qiáng)抗原特異性CD8+T細(xì)胞的活化效率。抗腫瘤型TAN通過(guò)ADCC、Fas/FasL通路以及分泌中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和過(guò)氧化氫等機(jī)制，直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。TME多重信號(hào)如缺氧微環(huán)境、炎癥因子等調(diào)控抗腫瘤型TAN的功能平衡，影響其在腫瘤免疫治療中的作用?？鼓[瘤型TAN的作用及機(jī)制雙重作用的動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制缺氧微環(huán)境對(duì)TAN功能的影響炎癥因子在TAN功能調(diào)控中的作用TAN與免疫抑制微環(huán)境的相互作用缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）上調(diào)TAN表面PD-L1表達(dá)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。IL-6、GM-CSF等炎癥因子通過(guò)JAK-MAPK或IL-6/STAT3通路驅(qū)動(dòng)PD-L1表達(dá)。TAN分泌的CCL4可募集巨噬細(xì)胞形成免疫抑制微環(huán)境，影響T細(xì)胞功能。TAN在免疫治療中的雙重作用與策略010203TAN高表達(dá)PD-L1，通過(guò)PD-1/PD-L1信號(hào)軸抑制T細(xì)胞活性，導(dǎo)致ICIs治療耐藥。CXCR2作為中性粒細(xì)胞遷移關(guān)鍵受體，其抑制可降低轉(zhuǎn)移發(fā)生率并增強(qiáng)化療效果。TAN通過(guò)分泌CCL4等因子構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境，影響CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)和活化。PD-L1表達(dá)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥CXCR2信號(hào)阻斷的協(xié)同機(jī)制TAN募集對(duì)CD8+T細(xì)胞功能的影響TAN在免疫治療中的負(fù)面效應(yīng)靶向TAN募集的聯(lián)合治療策略CXCR2信號(hào)阻斷的協(xié)同機(jī)制靶向PD-L1+TAN的治療策略聯(lián)合療法在逆轉(zhuǎn)耐藥中的應(yīng)用通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞的關(guān)鍵受體CXCR2，減少其跨內(nèi)皮遷移，降低腫瘤微環(huán)境中中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，增強(qiáng)化療效果和T細(xì)胞功能。針對(duì)PD-L1高表達(dá)的中性粒細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，改善CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，克服PD-1抑制劑的耐藥性，提升免疫治療的療效。結(jié)合多種治療方法，如CXCR2抑制劑與41BB激動(dòng)劑、LAG3抑制劑的聯(lián)用，展示出協(xié)同抗腫瘤效果，有效逆轉(zhuǎn)腫瘤治療中的耐藥性。通過(guò)上調(diào)主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類(lèi)分子及共刺激分子表達(dá)，增強(qiáng)抗原特異性CD8+T細(xì)胞的活化效率。通過(guò)抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用和Fas/FasL通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯，抑制其增殖。使用CXCR2抑制劑減少中性粒細(xì)胞募集，增強(qiáng)化療效果和T細(xì)胞功能，與41BB激動(dòng)劑、LAG3抑制劑三聯(lián)方案展示協(xié)同抗腫瘤效果。TAN的抗原呈遞與免疫激活功能TAN直接殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制TAN在免疫治療中的聯(lián)合策略TAN的免疫正向調(diào)控潛能結(jié)語(yǔ)TAN在TME中的表型譜系TAN的雙重功能角色TAN異質(zhì)性的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值中性粒細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中存在連續(xù)的表型譜系，受局部細(xì)胞因子濃度梯度等多層次調(diào)控。TAN既可作為抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞直接殺傷腫瘤靶細(xì)胞，亦可轉(zhuǎn)化為促腫瘤表型加速疾病進(jìn)展。TAN亞群比例變化、表面標(biāo)志物表達(dá)譜及功能代謝特征，成為新型診斷生物標(biāo)志物，影響免疫治療療效。TAN的功能異質(zhì)性和可塑性010203重編程TAN表型精準(zhǔn)干預(yù)特定亞群與ICIs聯(lián)合治療策略通過(guò)調(diào)控局部細(xì)胞因子和代謝途徑，重新編程腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）的表型以增強(qiáng)其抗腫瘤活性。利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)識(shí)別并靶向特定的TAN亞群，如N1型，以提高免疫治療的效果和減少副作用。結(jié)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），如PD-1/PD-L1抑制劑，與靶向TAN的治療策略，以克服腫瘤耐藥性。臨床應(yīng)用方面的靶向TAN治療策略010203未來(lái)研究方向和挑戰(zhàn)開(kāi)發(fā)新的生物標(biāo)志物和分型策略，以更精確地識(shí)別和分類(lèi)TAN的不同功能亞群。TAN亞群的精準(zhǔn)識(shí)別與分型針對(duì)TAN促腫瘤