子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌診治專家共識2026神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrineneoplasm，NEN）是一種起源于神經(jīng)外胚層，具有內(nèi)分泌腺細(xì)胞免疫組化特征的高度異質(zhì)性的腫瘤，可發(fā)生在身體的任何部位。世界衛(wèi)生組織（WHO）2020年第5版女性生殖器官腫瘤分類，將除卵巢之外的女性生殖系統(tǒng)的NEN采用二元分類法分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrinetumor，NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC），其中，NET根據(jù)有絲分裂活性、核異型性和壞死程度分為1級和2級，NEC分為小細(xì)胞NEC（smallcellneuroendocrinecarcinoma，SCNEC）和大細(xì)胞NEC（largecellneuroendocrinecarcinoma，LCNEC）。在女性生殖系統(tǒng)中，NEC相對少見，其中最常見的類型為子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌，僅占所有子宮頸腫瘤的0.9%~1.5%。盡管NECC發(fā)病率低，但其高度侵襲的生物學(xué)行為和不良預(yù)后給臨床診治帶來挑戰(zhàn)。鑒于NECC的少見性，基于病例報告或小樣本量回顧性研究的臨床結(jié)論仍然是NECC診治的重要依據(jù)。臨床試驗(yàn)的缺乏和證據(jù)質(zhì)量的參差給制定明確的NECC臨床診治策略帶來了困難。為此，中國臨床腫瘤學(xué)會婦科腫瘤專家委員會對不斷更新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行分析與總結(jié)，并參考相關(guān)文獻(xiàn)，組織專家充分討論形成本共識，旨在為臨床醫(yī)師提供參考及借鑒，以規(guī)范NECC的臨床診治實(shí)踐。一、共識制訂方法學(xué)本共識由執(zhí)筆專家及編寫專家組檢索NECC的臨床循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBASE、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)等中外文數(shù)據(jù)庫。英文文獻(xiàn)檢索主題詞為“CervixORCervixesORUterineCervixORCervix，Uterine”和“neuroendocrineneoplasmORneuroendocrinetumor”等，并基于臨床研究證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)中國臨床腫瘤學(xué)會婦科腫瘤專家委員會組織相關(guān)專家充分討論制訂而成，以引導(dǎo)婦科腫瘤醫(yī)師更好地管理NECC患者，進(jìn)而提高其生命質(zhì)量。二、流行病學(xué)NECC是一種少見的子宮頸惡性腫瘤亞型，發(fā)病率僅為0.05/10萬，其中以子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（smallcellneuroendocrinecarcinomaofthecervix，SCNECC）最多見，約占NECC的87%。相比于子宮頸鱗狀細(xì)胞癌（squamouscellcarcinoma，SCC）和子宮頸腺癌（adenocarcinoma，ADC），NECC發(fā)病年齡較早且極具侵襲性，即使在早期即接受積極治療，NECC患者仍可能在短期內(nèi)出現(xiàn)廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移而死亡，預(yù)后明顯差于其他病理類型的子宮頸癌。分析SEER數(shù)據(jù)庫近25年的NECC數(shù)據(jù)，NECC的發(fā)病率有所增加，且患者的總生存期（overallsurvival，OS）未見改善；也有研究者指出，盡管在過去40年NECC的發(fā)病率未發(fā)生變化，但其生存率略有下降。雖然各項(xiàng)研究得出的結(jié)論有所不同，但可以明確的是，在過去的幾十年，即使實(shí)施了多種治療策略，NECC患者的預(yù)后依然沒有顯著改善；NECC的平均OS僅為40個月，5年總生存率僅為34%。三、病因?qū)W（一）HPV感染高危型人乳頭狀瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）感染在NECC的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。大多數(shù)NECC與HPV18的高感染率特異性相關(guān)，其組織中可見p16呈彌漫性強(qiáng)陽性表達(dá)，這一特征提示p16在其發(fā)病機(jī)制中的核心作用。HPV表達(dá)的病毒蛋白E6和E7可介導(dǎo)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（RB）和p53的失活，使p16過表達(dá)并表現(xiàn)出致癌活性，從而引發(fā)細(xì)胞周期調(diào)控紊亂和細(xì)胞凋亡抑制，導(dǎo)致腫瘤的惡性進(jìn)展。值得注意的是，環(huán)境因素如吸煙等可能通過多重途徑放大這一致癌過程。煙草中的苯并［a］芘可以與HPV相互作用，并通過誘導(dǎo)p53反應(yīng)調(diào)控多種信號通路，從而影響HPV感染的持續(xù)性。（二）其他基因突變在NECC的發(fā)病進(jìn)程中，表觀遺傳學(xué)改變的促進(jìn)作用不容忽視。約1/2的SCNECC患者存在至少1個驅(qū)動基因突變，這些基因突變主要聚集在受體型酪氨酸激酶（RTK）/RAS通路、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路、第10號染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因（phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen，PTEN）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、TP53/乳腺癌易感基因（BRCA）通路和髓細(xì)胞瘤病癌基因（MYC）中。與子宮頸外NEC以TP53和RB1基因突變?yōu)橹鞯姆肿犹卣飨啾?，NECC患者PIK3CA基因突變頻率顯著升高。PIK3CA突變可激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，在細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡及腫瘤發(fā)生等過程中發(fā)揮核心調(diào)控作用，從而調(diào)節(jié)和維持NECC中的各種表型轉(zhuǎn)化，提示很大一部分NECC患者可能從現(xiàn)有的PI3K/AKT/mTOR靶向藥物中獲益。（三）共同起源腺癌向侵襲性NEC的組織學(xué)轉(zhuǎn)化這一現(xiàn)象，最初在攜帶EGFR基因突變的肺癌中被描述，隨后在多種其他腺癌中也有相應(yīng)報道，如：存在抗雄激素的前列腺腺癌。在子宮頸混合神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MiNEC）中也發(fā)現(xiàn)其中的NEC成分分化狀態(tài)模糊且靈活，NEC成分與MiNEC病灶中的其他病理成分具有相同的克隆性起源。這些現(xiàn)象提示，NECC可能與SCC、ADC等其他病理類型的子宮頸癌在組織學(xué)方面有著共同的起源。此外，NECC在基因表達(dá)和總突變負(fù)荷上更類似于常見的子宮頸癌亞型而不是子宮頸外NEC。而肺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（smallcellneuroendocrinecarcinomasofthelung，SCLC）和膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌突變負(fù)荷超過NECC，并且展現(xiàn)出與子宮頸腫瘤不同的突變特征。這些發(fā)現(xiàn)可能會給NECC跨學(xué)科借鑒的診治思路帶來新的思考。本共識推薦：（1）作為HPV相關(guān)子宮頸癌，HPV病毒整合是大多數(shù)NECC患者的強(qiáng)致癌事件。（2）NECC基因突變模式與子宮頸外NEC的異同點(diǎn)值得進(jìn)一步探索，這不僅是跨學(xué)科借鑒的重要依據(jù)，也為后續(xù)靶向治療提供研究方向。四、預(yù)

防NECC防控策略與其他病理類型的子宮頸癌類似。一級預(yù)防的核心在于病因預(yù)防，主要包括健康教育和HPV疫苗接種兩方面。二級預(yù)防的重點(diǎn)在于早期發(fā)現(xiàn)，建議對適齡女性提高篩查覆蓋率。NECC以子宮頸細(xì)胞學(xué)為基礎(chǔ)的篩查容易被漏診，因此，推薦以HPV核酸檢測作為初篩，特別是HPV16、18陽性轉(zhuǎn)診陰道鏡活檢可提高早診率。本共識推薦：預(yù)防性HPV疫苗接種聯(lián)合基于HPV檢測的子宮頸癌篩查的防控策略，同樣適用于NECC的預(yù)防與管理；這兩種策略相輔相成，具有重要的臨床意義和公共衛(wèi)生價值。五、診

斷（一）臨床特征目前，NECC的分期遵循2018年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）子宮頸惡性腫瘤分期系統(tǒng)。NECC的臨床表現(xiàn)與其他類型的子宮頸癌類似，常見的首發(fā)癥狀包括不規(guī)則陰道流血、接觸性陰道流血、異常陰道分泌物以及盆腔腫塊等。此外，NECC具有高度的侵襲性，早期患者也顯示出強(qiáng)烈的淋巴和血行擴(kuò)散傾向。與SCC和ADC相比，NECC在骨、腦和肝臟轉(zhuǎn)移方面的風(fēng)險更高。NECC中存在能分化為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的多能干細(xì)胞，這些細(xì)胞可產(chǎn)生內(nèi)分泌激素，使部分NECC患者出現(xiàn)異位神經(jīng)內(nèi)分泌的癥狀，如：庫欣綜合征、類癌綜合征、抗利尿激素分泌異常綜合征等。但大部分的NECC患者并未表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，可能是由于NECC腫瘤分泌的激素不足，或是在血液中迅速失活，而未能引起代謝紊亂。NECC患者的婦科檢查原則與其他病理類型子宮頸癌一致；腫瘤大體觀為灰白色或灰黃色，可呈糜爛性、花菜狀或潰瘍樣生長。宮旁受累時，三合診檢查可能會發(fā)現(xiàn)宮旁增厚或結(jié)節(jié)。值得一提的是，NECC侵襲性極強(qiáng)，診斷時往往伴隨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，對NECC患者應(yīng)注意行全身淺表淋巴結(jié)和其他系統(tǒng)細(xì)致的檢查。（二）輔助檢查1.腫瘤標(biāo)志物：神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）不僅存在于NECC組織中，也存在于NECC患者血清中，因此目前臨床上，多采用NSE作為NECC的血清腫瘤標(biāo)志物。而應(yīng)用于NEN中的其他血清標(biāo)志物是否也在NECC中特異性表達(dá)仍有待研究。2.影像學(xué)診斷：磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）檢查是評估NECC原發(fā)灶的首選方法。與CT檢查相比，MRI具有更高的軟組織分辨率，能夠更準(zhǔn)確地測量腫瘤大小并觀察局部浸潤情況。盡管NECC的MRI特征與非NEC子宮頸癌比較并無特異性，但NECC在T2加權(quán)成像上通常表現(xiàn)出均勻的高信號強(qiáng)度和一致的增強(qiáng)對比度，同時呈現(xiàn)出較低的表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）。MRI檢查對局部腫瘤分期及子宮頸、宮旁或盆壁復(fù)發(fā)病灶評估的準(zhǔn)確性較高，但對于較小的腫瘤病灶如腫瘤體積<1cm3或評估子宮頸錐切術(shù)后殘留腫瘤，經(jīng)直腸超聲均優(yōu)于MRI檢查；而在較大的腫瘤病灶中，由于腫瘤壓迫或炎癥導(dǎo)致的基質(zhì)水腫，MRI檢查對陰道或?qū)m旁浸潤的評估可能不準(zhǔn)確。需要注意的是，治療后3~8周內(nèi)復(fù)查MRI可能將病灶區(qū)域的炎性反應(yīng)誤判為疾病進(jìn)展。延長治療與影像學(xué)評估的間隔時間（>6個月）可提高腫瘤復(fù)發(fā)識別的準(zhǔn)確性；但在臨床實(shí)踐中，這一時間間隔可能難以實(shí)現(xiàn)。因此，為避免過早終止有效治療的同時又能及時發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患者癥狀、體格檢查、其他影像學(xué)方法如正電子發(fā)射體層攝影（PET）-CT檢查及血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物的動態(tài)變化等多維度信息進(jìn)行綜合判斷，并根據(jù)患者的具體情況靈活調(diào)整評估策略。臨床中常采用CT檢查以發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶并進(jìn)行患者的隨訪。然而，相較于PET-CT檢查，僅依賴CT檢查評估轉(zhuǎn)移，可能導(dǎo)致近1/3的NECC患者接受不恰當(dāng)?shù)闹委煛ET-CT檢查在檢測淋巴結(jié)受累和血行播散方面優(yōu)于CT和MRI檢查，其結(jié)果可能改變治療決策，從而顯著改善預(yù)后。3.病理診斷:（1）病理形態(tài)學(xué)：病理診斷是確診NECC的“金標(biāo)準(zhǔn)”。SCNECC是NECC中最常見的病理類型，其次是子宮頸大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（largecellneuroendocrinecarcinomaofthecervix，LCNECC）。SCNECC的病理結(jié)構(gòu)與SCLC相似，由具有深染性細(xì)胞核和少量細(xì)胞質(zhì)的小藍(lán)圓細(xì)胞組成，這些細(xì)胞的大小一般不超過淋巴細(xì)胞的3倍，呈巢狀、片狀或小梁狀浸潤子宮頸間質(zhì)。其核染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀，核仁缺失或不明顯，通常伴有核分裂象和廣泛的壞死。LCNECC可呈現(xiàn)與小細(xì)胞癌相同的結(jié)構(gòu)，通常包含多種生長模式，如：彌漫片狀（通常占主導(dǎo)）、小梁狀、島狀、假腺狀和花環(huán)狀。但其腫瘤細(xì)胞較大，一般為淋巴細(xì)胞的3~5倍大小，細(xì)胞質(zhì)豐富、嗜酸，核仁突出。（2）免疫組化：免疫組化染色有助于進(jìn)一步明確診斷。p16、p63、p40和細(xì)胞增殖相關(guān)核抗原Ki-67等在其他組織學(xué)類型子宮頸癌中的常規(guī)免疫組化染色指標(biāo)，在NECC的診斷、鑒別診斷和預(yù)后評估中同樣具有重要作用。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物如突觸素（Syn）、嗜鉻素A（CgA）、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子CD56和NSE等是NEC的特異性免疫組化標(biāo)志物。然而，NECC也并不總是對這些神經(jīng)內(nèi)分泌染色劑有反應(yīng)。CD56敏感性高，但可能在其他非NEC子宮頸癌中有反應(yīng)；CgA是最特異性的標(biāo)志物，但其敏感性較低。因此，NECC的診斷通常需要至少2種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的表達(dá)，目前認(rèn)為Syn和CD56組合是診斷NECC的可靠指標(biāo)。其他神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，如：胰島素瘤相關(guān)蛋白1（INSM1）、AT序列結(jié)合蛋白2（specialAT-richsequence-bindingprotein2，SATB2）和神經(jīng)源性分化因子1（NEUROD1），也被引入到NECC的診斷和預(yù)后研究中。除此之外，鑒于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在NECC中的高表達(dá)率，VEGF也可考慮作為NECC的一種免疫組化標(biāo)志物。然而，這些其他標(biāo)志物的診斷效能仍需大規(guī)模隊列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。（3）鑒別診斷：盡管NECC鏡下及免疫組化染色有其特征性，但其病理診斷仍極具挑戰(zhàn)性。首先，NECC與其他組織學(xué)亞型（如：基底樣或小細(xì)胞鱗狀細(xì)胞癌、胚胎性橫紋肌肉瘤、淋巴瘤和起源于子宮下段的未分化癌等）相似，需結(jié)合鏡下表現(xiàn)、免疫組化及其他檢查結(jié)果仔細(xì)鑒別。其次，NECC也可以與SCC、ADC混合存在，這種MiNEC中的NEC成分往往決定NECC的生物學(xué)行為和預(yù)后，因此，必須盡一切努力確保NEC成分在這些MiNEC中不被遺漏。最后，NECC的診斷需結(jié)合臨床病史和影像學(xué)技術(shù)等排除其他部位（主要是胃腸道和肺）的轉(zhuǎn)移性NEC。與轉(zhuǎn)移性NEC相比，在病灶中發(fā)現(xiàn)高危型HPV陽性、其他病理類型的子宮頸癌成分，可強(qiáng)烈提示其子宮頸起源。值得注意的是，雖然p16陽性表達(dá)與HPV感染相關(guān)，但p16陽性不能用來確定腫瘤起源部位，起源于其他部位的NEC也可能由于非HPV相關(guān)機(jī)制而強(qiáng)表達(dá)p16。本共識推薦：（1）血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物NSE在NECC輔助診斷、評估腫瘤進(jìn)展和療效監(jiān)測中具有重要作用，但需注意鑒別其假陽性和假陰性的情況。（2）推薦將MRI檢查作為評估NECC子宮頸原發(fā)灶及子宮頸、宮旁或盆壁復(fù)發(fā)病灶的首選方法，而PET-CT檢查則推薦用于高?；颊叩某跏疾∏闄z查及轉(zhuǎn)移的評估。（3）組織病理學(xué)診斷是確診NECC的“金標(biāo)準(zhǔn)”，應(yīng)充分結(jié)合臨床表現(xiàn)、病理形態(tài)學(xué)特征和免疫組化結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，避免因遺漏NEC成分而導(dǎo)致治療不充分。六、治

療（一）治療基本原則由于NECC的發(fā)病率低，目前國內(nèi)外尚缺乏多中心和大樣本量的研究。因此，NECC的治療往往參考其他病理類型的子宮頸癌及小細(xì)胞肺癌。根據(jù)美國婦科腫瘤學(xué)會（SGO）和國際婦科腫瘤合作組（GCIG）的建議，本共識提倡對NECC患者實(shí)施多模式、個體化的綜合治療。對于早期NECC患者，推薦手術(shù)或同步放化療，必要時與其他全身治療方法聯(lián)合使用；對于局部晚期NECC患者，建議行根治性放化療或在新輔助治療后行手術(shù)或放化療；而對于晚期及復(fù)發(fā)NECC患者，鼓勵參與臨床試驗(yàn)，并結(jié)合手術(shù)、放化療、免疫治療及靶向治療等多種治療方式。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療條件及患者的具體需求，選擇適宜的治療方案。（二）手術(shù)在多學(xué)科綜合治療框架下，手術(shù)在NECC全程管理中具有重要地位。對于Ⅰa~Ⅰb2期NECC患者，目前的臨床指南普遍推薦根治性手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療方案。對于Ⅰb3期患者，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2025指南建議行根治性放化療或先行新輔助化療后再評估手術(shù)可行性，而Ⅱa~Ⅳa期患者則推薦直接行根治性放化療或新輔助治療后再行放化療綜合治療。然而，一項(xiàng)納入1288例NECC患者的大型回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在中國隊列中手術(shù)可顯著改善Ⅰb3~Ⅱa2期患者的預(yù)后。這一發(fā)現(xiàn)提示手術(shù)對于Ⅰb3~Ⅱa2期NECC患者仍可能帶來生存獲益。此外，在復(fù)發(fā)或持續(xù)性NECC患者的治療中，NCCN指南提出盆腔腫物切除術(shù)可作為治療選擇之一。相關(guān)研究指出，對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者實(shí)施積極的局部手術(shù)治療能夠顯著提高生存率，這是因?yàn)樵l(fā)灶的切除降低了腫瘤負(fù)荷，從而減少了腫瘤繼續(xù)轉(zhuǎn)移的可能性。NECC診斷時的中位年齡為37~49歲，較其他病理類型的子宮頸癌而言，NECC患者往往更年輕，對保留卵巢內(nèi)分泌功能的需求更為迫切。鑒于大多數(shù)早期NECC患者在根治性手術(shù)后還需接受輔助治療，對于強(qiáng)烈要求保留卵巢的Ⅰa、Ⅰb期患者，可在明確的知情同意及嚴(yán)密的術(shù)前術(shù)后評估后慎重考慮保留卵巢，僅進(jìn)行子宮切除和前哨淋巴結(jié)活檢，但應(yīng)在保留卵巢后進(jìn)行密切的隨訪。數(shù)據(jù)表明，早期、腫瘤最大徑≤4cm且術(shù)前無卵巢或淋巴結(jié)受累證據(jù)的NECC患者，術(shù)后卵巢受累的總體發(fā)生率僅為10%，而腫瘤最大徑≤2cm的患者，這一發(fā)生率更低，僅為4%。有學(xué)者認(rèn)為，保留卵巢對早期無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無宮旁浸潤的NECC患者的預(yù)后無顯著影響；但也有學(xué)者認(rèn)為，卵巢保留是NECC預(yù)后不良的危險因素，雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)與更好的OS相關(guān)。考慮到NECC的早期淋巴結(jié)擴(kuò)散及其高侵襲性特征，仍需進(jìn)一步的研究以評估僅進(jìn)行子宮切除和前哨淋巴結(jié)活檢而保留卵巢的手術(shù)方式在處理這些侵襲性腫瘤中的適用性。目前，不推薦NECC患者行保留生育功能的治療策略。NECC作為一種高度侵襲性的罕見腫瘤，其保留生育功能的相關(guān)研究極為有限，現(xiàn)有證據(jù)不足以支持這一治療方式的開展。本共識推薦：（1）對于Ⅰa~Ⅰb2期NECC患者，推薦行根治性手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療方案；（2）對于Ⅰb3期患者，建議先行新輔助化療后再評估手術(shù)可行性或者行根治性放化療；（3）對于Ⅱa1期患者，可以行根治性手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療方案或根治性放化療，但對于Ⅱa2期患者，建議先行新輔助化療后再評估手術(shù)可行性或者行根治性放化療；（4）對于Ⅱb~Ⅳa期患者，推薦直接行根治性放化療；（5）對于Ⅳb期、復(fù)發(fā)或持續(xù)性NECC患者，推薦行系統(tǒng)治療及支持治療，盆腔腫物切除術(shù)等局部治療手段可作為治療選擇之一；（6）對于強(qiáng)烈要求保留卵巢的Ⅰa、Ⅰb期患者，可在明確的患者知情同意及嚴(yán)密的術(shù)前術(shù)后評估后慎重考慮保留卵巢；（7）目前不推薦NECC患者行保留生育功能的治療策略。（三）化療化療在NECC的治療中占據(jù)核心地位。即使是早期NECC患者，也推薦術(shù)后行全身化療以改善患者預(yù)后。證據(jù)表明，輔助化療能夠提高無病生存率，并降低盆腔外復(fù)發(fā)率。在局部晚期NECC中，SGO、NCCN和美國MD安德森癌癥中心均推薦放化療聯(lián)合治療，這與癌癥特異性生存率的提高密切相關(guān)。對于晚期NECC患者，全身化療是一線選擇。目前，依托泊苷+順鉑（EP）或依托泊苷+卡鉑（EC）是最常用的全身系統(tǒng)治療或輔助化療方案。接受EP/EC方案化療和根治性放療與OS的延長相關(guān)。近年也有研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇+順鉑（TP）或紫杉醇+卡鉑（TC）方案的療效和毒性與EP方案相似，甚至在無病生存期（disease-freesurvival，DFS）和OS方面優(yōu)于EP方案；但需指出，該發(fā)現(xiàn)基于小樣本量回顧性研究，其有效性和安全性尚未經(jīng)大樣本量前瞻性研究充分證實(shí)，目前的證據(jù)等級有限。NECC化療方案的最佳周期數(shù)仍存在爭議。EP方案的療程數(shù)是影響NECC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，多數(shù)研究表明接受至少4~6個周期化療的患者可獲得更好的生存獲益。關(guān)于NECC最佳化療周期數(shù)的差異可能源于腫瘤的高度異質(zhì)性以及患者個體差異等多方面的因素，因此仍需進(jìn)一步對患者進(jìn)行危險度分層，以期在確保療效的同時最大限度地降低治療相關(guān)毒性。NECC化療的毒副反應(yīng)主要包括骨髓抑制、肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)及神經(jīng)毒性等。因此，在化療前需常規(guī)給予預(yù)防性止吐等措施，并在化療期間密切監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能。局部晚期NECC，新輔助化療后行根治性手術(shù)或放療已成為一種可行的治療選擇。SGO和GCIG建議，對于早期、病灶>4cm的患者可行新輔助化療，雖然不能提高生存率，但可以控制遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)?；?023年的一項(xiàng)大樣本量回顧性研究的結(jié)果，2024年NCCN指南及中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會中國婦科腫瘤臨床實(shí)踐指南均建議對于病灶>4cm的患者，若局限于子宮頸仍可以考慮新輔助化療后行間歇性子宮切除術(shù)，若已為局部晚期，也可考慮新輔助化療后行同期放化療及近距離放療。本共識推薦：（1）無論NECC患者期別，化療均為治療的重要組成部分。推薦早期患者行術(shù)后輔助化療，局部晚期和晚期患者行以放化療為主的綜合治療；（2）EP/EC方案是NECC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，推薦至少完成4~6個周期的化療以確保生存獲益；（3）化療期間需密切監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能，并采取預(yù)防止吐等支持治療；（4）對于局部晚期NECC患者，新輔助化療后行根治性手術(shù)或同期放化療是一種可行的治療選擇。（四）放療放療是NECC綜合治療策略中不可或缺的組成部分，主要治療手段包括外照射放療和近距離放療。接受根治性放療+同步化療的早期NECC患者總生存率高于僅接受手術(shù)的患者，且復(fù)發(fā)率更低，這可能與系統(tǒng)治療的早期介入有助于防止腫瘤的早期擴(kuò)散有關(guān)。對于晚期NECC患者，在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合放療同樣顯示出顯著的臨床獲益，與單純化療相比，聯(lián)合治療提高了患者的完全緩解率。近距離放療可以改善Ⅱ~Ⅳa期NECC患者的總生存時間和中位生存時間。外照射放療與近距離放療的聯(lián)合應(yīng)用可提高Ⅲ期NECC患者的癌癥特異性生存率和總體生存率。因此，對于在初始化療中反應(yīng)良好的局部晚期及晚期NECC患者，建議在化療期間同時進(jìn)行盆腔外照射和近距離放療。早期NECC患者術(shù)后是否需要行輔助放療，目前尚無定論。部分研究者支持術(shù)后放療，認(rèn)為其有助于減少盆腔復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，且延長了子宮頸間質(zhì)浸潤≥1/2的患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和OS；然而，淋巴血管間隙浸潤（LVSI）的患者接受術(shù)后放療似未獲得生存益處。因此，術(shù)后輔助放療對于早期NECC患者的生存影響需進(jìn)行更深入的亞組分析以明確其價值，其臨床應(yīng)用應(yīng)基于個體化評估，審慎權(quán)衡潛在獲益與治療相關(guān)的風(fēng)險。在子宮頸癌放療期間，胃腸道和血液系統(tǒng)毒性隨著放療進(jìn)程逐漸增加，與放療技術(shù)、劑量、體積及劑量分布密切相關(guān)。急性期的常見不良反應(yīng)包括放射性腸炎、膀胱炎、骨髓抑制等，遠(yuǎn)期可能發(fā)生放射性纖維化、腸狹窄、膀胱功能障礙等并發(fā)癥。為減少放療相關(guān)不良反應(yīng)，目前已有多項(xiàng)干預(yù)措施可供選擇，包括藥物干預(yù)（如：黏膜保護(hù)劑、抗炎藥、中藥灌腸等）和非藥物干預(yù)（如：益生菌、營養(yǎng)支持及高壓氧治療等）。在放療策略的選擇上，預(yù)防性延伸野放療和預(yù)防性顱腦照射（prophylacticcranialirradiation，PCI）的應(yīng)用需臨床醫(yī)師謹(jǐn)慎評估。前者可能增加直腸、乙狀結(jié)腸、小腸和胰腺的放射性損傷風(fēng)險，但并未改善NECC患者的PFS和OS，因此，不建議對NECC患者常規(guī)行預(yù)防性延伸野放療。此外，與小細(xì)胞肺癌相比，NECC的腦轉(zhuǎn)移相對少見，其3年累積發(fā)生率僅為8.7%，而PCI對長期神經(jīng)認(rèn)知的影響不容忽視，如：顯著的記憶力下降。因此，考慮到經(jīng)濟(jì)效益和生命質(zhì)量等因素，NECC患者的PCI也不應(yīng)作為常規(guī)推薦。本共識推薦：（1）推薦局部晚期及晚期NECC患者在化療期間同時進(jìn)行盆腔外照射和近距離放療；（2）術(shù)后輔助放療的臨床應(yīng)用需基于個體化評估，其對早期NECC患者的生存獲益尚需進(jìn)一步研究證實(shí)；（3）不建議對NECC患者常規(guī)行預(yù)防性延伸野放療及預(yù)防性顱腦照射；（4）在制定放療方案時，臨床醫(yī)師需充分權(quán)衡治療效果與潛在風(fēng)險，并采取相應(yīng)的預(yù)防和緩解措施，提高患者耐受性，實(shí)現(xiàn)個體化精準(zhǔn)治療。（五）免疫治療與靶向治療免疫治療在子宮頸癌治療領(lǐng)域取得了一定的進(jìn)展，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在NECC的臨床研究及應(yīng)用仍處于探索階段。約70%的SCNECC呈局灶性程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）陽性，其通過與叉頭蛋白3陽性（FOXP3

+）的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞及其他腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞的相互作用而調(diào)控適應(yīng)性免疫反應(yīng)。此外，約33%的SCNECC存在錯配修復(fù)缺陷（dMMR），而高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）引起的腫瘤突變負(fù)荷高（TMB-H）不僅誘導(dǎo)新抗原表達(dá)增加，吸引更多腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞，還可上調(diào)PD-L1的表達(dá)，從而增強(qiáng)腫瘤對程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）/PD-L1抑制劑的敏感性。這些提示，NECC腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的分布和活性與免疫治療的效果有關(guān)，PD-L1陽性、MSI-H或TMB-H患者可能從ICI治療中獲益。個案報道顯示，納武利尤單抗、阿替利珠單抗可使部分復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性NECC患者獲得完全緩解，且晚期NECC患者接受一線免疫治療有更好的生存獲益。聯(lián)合抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）及抗PD-1的雙重免疫治療更是在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性NECC中展現(xiàn)出突破性療效。但NECC的分子特征有顯著異質(zhì)性，PD-L1表達(dá)狀態(tài)尚存爭議，部分研究顯示NECC呈微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）且PD-L1陰性。因此，迫切需要前瞻性研究準(zhǔn)確評估PD-L1的表達(dá)，并結(jié)合TMB及微衛(wèi)星狀態(tài)等對患者進(jìn)行分層，以精準(zhǔn)篩選ICI治療獲益人群，優(yōu)化臨床策略。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（polyadenosinediphosphateribosepolymerase，PARP）通過與DNA損傷位點(diǎn)結(jié)合并催化多聚二磷酸腺苷核糖鏈在蛋白底物上的合成，募集DNA修復(fù)蛋白到損傷位點(diǎn)共同修復(fù)DNA損傷。在SCLC中，PARP抑制劑可以顯著增強(qiáng)PD-L1抑制劑的療效，并在小鼠模型中產(chǎn)生了良好的抗腫瘤反應(yīng)。在NECC中，PARP的表達(dá)率較高（75%~91%），提示其可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。個案報道顯示，盧卡帕尼使BRCA2基因突變的Ⅳ期NECC患者（MSS且TMB低）獲得長達(dá)15個月的PFS。這一結(jié)果表明PARP抑制劑對具有特定遺傳特征的NECC患者可能有治療價值。此外，一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)［注冊號：國家臨床試驗(yàn)（NCT）04701307］正在進(jìn)行PARP抑制劑尼拉帕利聯(lián)合多塔利單抗（PD-1抑制劑）治療復(fù)發(fā)性SCLC和其他NEC療效的研究，可能為PARP抑制劑在NECC中的應(yīng)用提供重要依據(jù)?？寡苌伤幬镆殉蔀镹ECC治療中有前景的候選藥物。在NECC患者復(fù)發(fā)后的一線治療中使用抗血管生成藥物（如：貝伐單抗及類似的小分子藥物阿帕替尼和安羅替尼）顯著延長了其PFS，這一趨勢在二線復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移后開始抗血管生成治療的患者中同樣明顯。因此，在以順鉑為基礎(chǔ)的化療作為晚期NECC患者一線治療的前提下，TC方案聯(lián)合貝伐單抗后繼續(xù)貝伐單抗單藥維持治療可考慮作為二線或三線的治療方案。本共識推薦：（1）由于NECC的罕見性，開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證免疫治療及靶向治療的療效面臨挑戰(zhàn)，因此，基于病例研究的證據(jù)對于推動該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究及臨床實(shí)踐至關(guān)重要；（2）對于PD-L1陽性、MSI-H或TMB-H的NECC患者，可以考慮使用PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療，或聯(lián)合抗CTLA-4抑制劑的雙重免疫治療方案；（3）對于攜帶BRCA1/2基因突變或其他同源重組修復(fù)缺陷（HRD）的NECC患者，可以考慮使用PARP抑制劑治療；（4）對于晚期NECC患者，可在以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案中聯(lián)合貝伐單抗或小分子抗血管生成藥物；（5）推薦對NECC患者進(jìn)行分子分型及遺傳特征檢測，在多學(xué)科團(tuán)隊指導(dǎo)下，結(jié)合患者的分子特征、臨床分期及耐受性，制定個體化治療方案，以優(yōu)化治療效果并減少不良反應(yīng)。（六）復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移患者的治療復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是NECC患者接受根治性治療后的主要失敗模式。晚期NECC的一線治療以EP方案為主，拓?fù)涮婵?紫杉醇+貝伐單抗的聯(lián)合治療可作為二線選擇。多項(xiàng)大規(guī)模的研究證實(shí)拓?fù)涮婵?、紫杉醇和貝伐單抗的?lián)合治療是復(fù)發(fā)NECC患者的有效方案，可改善其PFS。免疫治療可挽救復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性NECC患者的不良預(yù)后，但不推薦對復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性NECC患者單用免疫治療。SCNECC腫瘤微環(huán)境中存在CD8

+

T細(xì)胞功能耗竭和γδT細(xì)胞浸潤減少的特征性改變。雖然SCNECC的免疫應(yīng)答通路豐富，但較其他病理類型的子宮頸癌表現(xiàn)出更強(qiáng)的免疫排斥，對單獨(dú)ICI治療不敏感。而聯(lián)合放療和化療可增加免疫治療的療效，改善NECC患者的PFS，為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的PD-L1低表達(dá)的NECC患者提供新的治療機(jī)會。抗血管生成藥物與PD-1/PD-L1抑制劑具有協(xié)同作用，不僅可逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，還能促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)及腫瘤血管正?；Ｄ壳?，帕博利珠單抗聯(lián)合化療及抗血管生成藥物已成為PD-L1陽性的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的一線治療，其可能是復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性NECC患者可行的治療選擇。本共識推薦：（1）對于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性NECC患者，推薦一線治療采用順鉑或卡鉑+依托泊苷±貝伐單抗；（2）復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性NECC患者的二線治療可選擇拓