肝細胞癌圍手術期免疫治療多學科協(xié)作專家共識(2025版)免疫檢查點抑制劑(immunecheckpointinhi-bitors,ICIs)專家團隊制訂《肝細胞癌圍手術期免疫治療多學科協(xié)作專家共識 (2025版)》。該共識聚焦基于ICIs的免疫聯(lián)合療法在肝細胞癌圍以免疫檢查點抑制劑為基礎的免疫治療開辟了包括肝細胞癌在年版)》、NCCN肝細胞癌(2024版)、歐洲肝病學會肝細胞癌管理臨床實踐指南等多項國內外指南均將其作為不可切除肝細胞癌的一新輔助治療和術后輔助免疫治療防治轉移復發(fā)的相關證據(jù)也逐漸增國際肝膽胰協(xié)會中國分會肝膽胰MDT專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會外科學分會肝臟外科學組、中國老年醫(yī)學學會普外科分會及《中華消化外科雜志》編輯委員會組織多學科專家團隊制訂《肝細胞癌圍手術期免疫治療多學科協(xié)作專家共識(2025版)》(以下簡稱本共識)。本共識聚焦基于ICIs的免疫聯(lián)合療法在肝細胞癌圍手術期應用的原則和方法，結合最新研究進展，總結歸納臨床推薦意見，旨在為肝細胞癌治療相關領域專業(yè)人員提供依據(jù)。本共識由執(zhí)筆專家負責文獻檢索及梳理，進行文獻證據(jù)總結并起草初稿，編審委員會成員研討修訂形成。證據(jù)檢索的范圍包括肝細胞癌圍手術期免疫治療相關內容的指南、系統(tǒng)評價及原始研究。文獻來源包括PubMed、Embase、TheCochraneLibrary、中國知網、萬方數(shù)據(jù)服務知識平臺等，檢索時間截至2025年5月，檢索關鍵詞包括：“hepato-cellularcarcinoma”“immunotherapteam”“consensus”“肝細胞癌”“免疫治療”“圍手術期”“免疫檢查點抑制劑”“多學科”“診療”等。證據(jù)等級評定參照牛津循證醫(yī)學中心標準，分為I~IV級；推薦意見強度依據(jù)證據(jù)質量、風險表2。表1推薦意見的證據(jù)等級Table1Evidencelevelsofr證據(jù)級別證據(jù)源于對多項隨機對照研究的Meta分析結果證據(jù)源于至少1項設計良好的隨機對照研究結果證據(jù)源于至少1項設計良好的前瞻性非隨機對照研究結果證據(jù)源于至少1項設計良好的其他類型干預性臨床研究結果Ⅲ證據(jù)源于設計良好的非干預性研究，如描述性研究、相關性研究等證據(jù)源于專家委員會報告或權威專家的臨床經驗報道表2推薦意見的強度等級Table2StrengthgradesofrecommendationsABCDI良好的科學證據(jù)提示該醫(yī)療行為帶來明確獲益；建議醫(yī)師對患者實施該醫(yī)療行為現(xiàn)有證據(jù)表明該醫(yī)療行為可帶來中度獲益，超過其潛在風險；醫(yī)師可建議或對患現(xiàn)有證據(jù)表明該醫(yī)療行為無獲益，或其潛在風險超過獲益；醫(yī)師不宜向患者實施該醫(yī)療行為缺乏科學證據(jù)，或現(xiàn)有證據(jù)無法評價該醫(yī)療行為的獲益與風險；醫(yī)師應幫助患者理解該醫(yī)療行為腫瘤免疫治療是近年包括肝細胞癌在內的實體腫瘤治療領域的本共識主要從治療策略、臨床應用及挑戰(zhàn)等ICIs是目前腫瘤免疫治療的主要手段。肝細胞癌目前常用的Tlymphocyteasso-ciatedantigen-4,CTLA-4)單克隆抗體(以下簡稱單抗)。ICIs為基礎的免疫聯(lián)合療法成為晚期不可切除肝細胞已成為一線標準治療方案，客觀緩解率為30%~55%,顯著延長患者總 (如TACE)可提升療效，客觀緩解率達44%,中位無進展生存期達到15.0個月，并證實其在初始不可切除肝細胞癌的降期轉化治療中發(fā)肝損傷發(fā)生率為8%)的監(jiān)測與防治不足及耐藥性問題尚未解決，以(一)個體化選擇策略群(HR=0.51,95%CI為0.32~0.81)和HCV感染人群(HR=0.43,95%CI生存期的亞組分析結果顯示：STRIDE方案(度伐利尤單抗聯(lián)合替西為0.48~0.86)。然而，這些發(fā)現(xiàn)均來源于探索性亞組分析，尚需前目前尚缺乏經Ⅲ期臨床研究驗證的生物標志物用于識別肝細胞及微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性/錯配修復缺陷等標志物已應用于其他腫瘤的臨床決策，但在肝細胞癌中的應用價值有限。目前已對Wnt/β-catenin信號通路活化、成纖維細胞生長因子受體4受體調控、腸道/瘤內微生物微環(huán)境以及基于單細胞測序與多組學整合的免疫分型推薦意見1:目前缺乏明確的肝細胞癌免疫治療效果預測的生物析或多組學研究，探索預測ICIs治療效果的潛在生物標志物(證據(jù)等級Ⅲ,C類推薦)。(二)用藥方案的選擇以免疫為基礎的聯(lián)合療法已經成為不可切除肝細胞癌一線治療替雷利珠單抗，200mg,靜脈輸注，每3周1次(證據(jù)等級Ib,A類推薦)。(1)阿替利珠單抗1200mg+貝伐珠單抗15mg/kg,靜脈輸注，每3周1次(證據(jù)等級Ib,A類推薦)。(2)信迪利單抗200mg+貝伐珠單抗生物類似物15mg/kg,靜脈輸注，每3周1次(證據(jù)等級Ib,A類推薦)。(3)卡瑞利珠單抗200mg,靜脈輸注，每3周1次+阿帕替尼250mg,口服，每日1次(證據(jù)等級Ib,A類推薦)。(4)納武利尤單抗1mg/kg,靜脈輸注+伊匹木單抗3mg/kg,靜脈輸注，每3周1次；最多4個周期后，再行納武利尤單抗480mg,靜脈輸注，每4周1次(證據(jù)等級Ib,A類推薦)。(5)度伐利尤單抗，1500mg,靜脈輸注，每4周1次+替西木單抗300mg,靜脈輸注，單次(證據(jù)等級Ib,A類推薦)。(6)派安普利單抗，200mg,靜脈輸注，每3周1次+安羅替尼10mg,口服，每日1次(1~14d),每3周1次(證據(jù)等級Ib,A類推薦，國內尚未獲批適應證)。推薦意見2:對于不可切除肝細胞癌、肝功能Child-PughA級且美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)為0~1級的患者，如果沒有禁忌證，應提供包含≥1種PD-1或PD-L1抑制劑為基礎的單藥或聯(lián)合免疫治療(證據(jù)等級Ib,A類推薦)。(1)帕博利珠單抗，200mg,靜脈輸注，每3周1次(證據(jù)等級Ib,A類推薦)。(2)替雷利珠單抗，200mg,靜脈輸注，每3周1次(證據(jù)等級Ia,A類推薦)。(3)卡瑞利珠單抗，200mg,靜脈輸注，每3周1次(證據(jù)等級Ⅱa,A類推薦)?？煽紤]繼續(xù)使用以ICIs為基礎的單藥或聯(lián)合免疫治療(證據(jù)等級Ⅱa,A類推薦)。(三)療效的判定與監(jiān)測肝功能及免疫微環(huán)境狀態(tài)(如PD-L1、腫瘤突變負荷),并根據(jù)治療階段(新輔助/輔助/轉化治療)設定目標，如病理學緩解(病理學完全緩解/主要病理學緩解)、復發(fā)風險降低或功能性剩余肝體積明顯增大。療效判定標準包括(1)影像學檢查：增強MRI檢查為首選，采果需謹慎解讀。(2)血清標志物動態(tài)監(jiān)測：治療后AFP或PIVKA-Ⅱ較基線下降>50%或循環(huán)腫瘤DNA清零，提示治療敏感。(3)病理學學檢查結果判定。病理學完全緩解患者3年無復發(fā)生存率顯著提高 (75%比35%),CD8*T細胞浸潤與預后呈正相關。動態(tài)監(jiān)測策略：新輔助或降期轉化治療每2個周期評估影像學和血清標志物，輔助治療則術后2年內每2個月復查。推薦意見4:需通過多學科協(xié)作，結合影像學、血清標志物及動監(jiān)測策略。新輔助或降期轉化治療每2個周期評估影像學和血清標志物，輔助治療則術后2年內每2個月復查。對于降期轉化和新輔助治療患者，可結合手術切除樣本的病理學檢查結果綜合判定(證據(jù)等級Ia,B類推薦)。(四)增效方案選擇策略ICIs單藥治療肝細胞癌的臨床療效有限。多項Ⅲ期臨床研究結果顯示：ICIs單藥治療肝細胞癌客觀緩解率僅為15%~20%,且總生存與抗PD-1/PD-L1的聯(lián)合治療。具體方案參照“用藥方案的首次發(fā)現(xiàn)度伐利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及TACE較單純TACE顯著延長患者的中位無進展生存期(15.0個月比8.2個月；HR=0.77,95%CI為0.61~0.98,P=0.032),客觀緩解率提高至43.6%。另1項Ⅲ期臨中期肝細胞癌的中位無進展生存期達14.6個基于此項研究結果，該方案于2025年6月剛獲得中國國家藥品監(jiān)督國內開展的Ⅱ期CARES-005研究結果同樣顯示：在TACE基礎上增加卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼也可以顯著改善中晚期肝細胞癌患者的中位無進展生存期(10.8個月比3.2個月；HR=0.34,95%CI為推薦意見5:ICIs單藥治療肝細胞癌效果有限，聯(lián)合抗血管生成珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(證據(jù)等級Ib,A類推薦),信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物IBI305(證據(jù)等級Ib,A類推薦),卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼(證據(jù)等級Ib,A類推薦),度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗(證據(jù)等級Ib,A類推薦),納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗(證據(jù)等級Ib,A類推薦)。合方案包括：TACE聯(lián)合度伐利尤單抗和貝伐珠單抗(證據(jù)等級IA類推薦),TACE聯(lián)合帕博利珠單抗和侖伐替尼(證據(jù)等級Ib,A類推薦),TACE聯(lián)合阿替利珠單抗和貝伐珠單抗(證據(jù)等級Ib,A推薦)。但仍需進一步觀察聯(lián)合方案對總生存期的最終結果。(五)肝癌免疫治療相關不良事件及管理免疫治療導致的免疫相關不良事件(immune-relatedadverseevents,irAEs)為免疫系統(tǒng)激活所導致，總體發(fā)生率為54%~76%,常見irAEs,如需使用應早期、足量并緩慢減量。見表3。1級繼續(xù)使用素，口服潑尼松，0.5~1.0mg/(kgd)暫停使用全身糖皮質激素治療，口服潑尼松或靜脈使藥對糖皮質激素治療2~5d后癥狀醫(yī)師指導下使用益比討論是否恢復免疫檢查點抑制劑治療收入重癥監(jiān)護全身糖皮質激素治療，靜脈使用甲潑尼龍1~2mg/(kg·d),連續(xù)3d,若癥狀緩解逐漸減量對糖皮質激素治療2~5d后癥狀醫(yī)師指導下使用永久停用推薦意見7:對于接受免疫治療的患者，常規(guī)進行病史詢問、基學科綜合評估(證據(jù)等級Ia,A類推薦)。推薦意見8:對于擬接受免疫治療的患者，建議充分管理基礎疾并常規(guī)行抗病毒治療等(證據(jù)等級Ia,A類推薦)。推薦意見9:ICIs不良反應發(fā)生率較高，大部分較輕微，但因目?？漆t(yī)師進行多學科協(xié)作診療(證據(jù)等級Ia,A類推薦)。推薦意見10:對于疑似出現(xiàn)irAEs的患者，需要通過臨床表現(xiàn)及?？茩z查，充分鑒別后明確診斷各部位irAEs,同時根據(jù)標準明確irAEs分級(證據(jù)等級Ia,A類推薦)。推薦意見11:對于1級irAEs,可以暫停免疫治療后觀察；對于2級irAEs,可暫停免疫治療后開始激素治療；對于3級irAEs,需需要入院嚴密監(jiān)測病情并盡快開始治療(證據(jù)等級Ia,A類推薦)。(1)皮膚毒性：丘疹/斑丘疹、瘙癢最常見(1~2級);也可見大皰性類天皰瘡、Stevens-Johnson綜合征等(3~4級)。評估：基ICIs治療后密切監(jiān)測有無皮膚損傷發(fā)生，必要時請皮膚科醫(yī)師會診他irAEs合并存在。發(fā)生>2級皮膚irAEs者需暫停或永久停用ICIs,(2)內分泌毒性：ICIs相關內分泌毒性發(fā)生率為4%~14%。發(fā)生甲狀腺炎需定期監(jiān)測甲狀腺功能。垂體炎多見于CTLA-4抑制劑發(fā)性腎上腺皮質功能不全罕見，需終身給予氫化可的松替代。1型糖素。1型糖尿病患者予胰島素強化治療，內分泌科協(xié)同管理。激素替?zhèn)CIs相關結腸炎典型表現(xiàn)為水樣瀉(≥3次/d)、腹痛或血便，檢查評估腸穿孔風險。2級及以上結腸炎的治療可予潑尼松，糖皮質激素耐藥者聯(lián)用英夫利西單抗。ICIs相關肝臟毒性：以轉氨酶升高為主，偶見膽紅素升高。需排除病毒性肝炎、藥物性肝損傷。2級及病原學分析以鑒別感染。對>2級的肺炎停用ICIs,采用糖皮質激素治療[0.5~2.0mg/(kg·d)],糖皮質激素耐藥者加用托珠單抗或(5)心臟毒性：ICIs相關心肌炎罕見(發(fā)生率<1%),但起病急驟，3~4級心肌炎死亡率高，多發(fā)生于治療初期。典型癥狀包括呼肌病。診斷為心肌炎者，立即停用ICIs,并盡早開始行糖皮質激素治療。1~2級心肌炎采用1~2mg/kg激素治療，3~4級心肌炎可采用大劑量沖擊量甲潑尼龍治療。如激素治療不敏感或無效，可早期聯(lián)用其他免疫抑制治療，同時加強支持治療。(6)血液毒性：ICIs相關血液學毒性罕見，包括中性粒細胞減少、自身免疫性溶血性貧血等。診斷需排除化療骨髓抑制、腫瘤轉移及病毒感染(如細小病毒B19),骨髓涂片及活檢可明確病因。治療以支持治療為主，聯(lián)合糖皮質激素或靜脈注射免疫球蛋白，再生障礙性貧血需行免疫抑制治療。療效評估需長期隨訪，并警惕遲發(fā)性血細(7)神經毒性：ICIs相關神經系統(tǒng)毒性罕見，包括周圍神經病變、重癥肌無力、脊髓炎、腦炎及格林-巴利綜合征等，臨床表現(xiàn)為頭痛、癲癇、肌無力、感覺/運動異?；蛞庾R障礙等。診斷需排除感染、代謝疾病、血管病變及腫瘤轉移，需行頭顱MRI檢查、腦脊液檢查及肌電圖等評估。治療以早期予大劑量糖皮質激素聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白(2g/kg)為主，重癥肌無力可聯(lián)用血漿置換，并根據(jù)受累(8)腎臟毒性：免疫性腎臟毒性發(fā)生率低，臨床多表現(xiàn)為血清Cr水平升高，可伴或不伴有高血壓或蛋白尿。ICIs治療后的腎臟毒性首先要除外其他藥物所致的腎損傷以及腎前性因素引起的Cr升高。腎臟活檢可明確診斷腎臟損傷的類型并指導治療。評估建議：免疫性腎臟毒性主要表現(xiàn)為血清Cr升高，診斷需要除外其他原因所致的腎損傷，腎穿刺活組織病理學檢查是診斷的金標準。治療：建議使用1~2mg/kg激素進行治療；效果欠佳者，建議行腎穿刺活組織病理學(9)風濕性毒性：ICIs相關風濕性毒性包括肌炎和關節(jié)炎。肌推薦意見12:免疫治療開始后，需要警惕有無發(fā)熱、皮疹、肌部CT檢查等(證據(jù)等級Ia,A類推薦)。推薦意見13:因肝細胞癌患者ICIs使用后常可加重肝功能的損臟損傷生物標志物和肺部影像學變化(證據(jù)等級Ia,A類推薦)。推薦意見14:對于行免疫治療的肝細胞癌患者，應進行全程管管理(證據(jù)等級Ia,A類推薦)。曾發(fā)生≥3級irAEs,需謹慎使用免疫治療。若發(fā)生≤2級irAEs,經治療后緩解至≤1級，可在多學科協(xié)作討論(從風險和獲益兩個角度治療方案等)后，在密切監(jiān)護和隨訪下恢復免疫治療。推薦意見15:既往出現(xiàn)過irAEs的患者再次開啟ICIs治療的標準目前仍不確定。如發(fā)生≥3級irAEs需謹慎≤2級的irAEs經治療后緩解至≤1級，可在多學科協(xié)作討論(從風有無其他腫瘤替代治療方案等)后，在密切監(jiān)護和隨訪下恢復免疫治療(證據(jù)等級Ⅲ,A類推薦)。(六)耐藥與超進展可能機制是繼發(fā)于其他免疫檢查點(例如TIM3、LAG3和TIGIT)表免疫治療相關超進展(hyperprogressivedisease,HPD)目前建議采用以下量化標準作為HPD的判定依據(jù)：接受ICIs治療后，腫瘤生長速度較基線增加≥2倍或首次影像學評估時(通常為治療開始肝細胞癌患者接受ICIs單藥治療時HPD發(fā)生率為10%~15%,與肺癌相關。目前HPD的預測標志物研究尚處于初步階段，研究表明MDM2/MDM4擴增和表皮生長因子受體突變提示HPD風險。臨床預測因素包括：中性粒細胞與淋巴細胞比值>4.125、年齡≥65歲、中位治療失敗時間<2個月、轉移灶數(shù)目>2個。免疫學特征方面，效應記憶證據(jù)的支持(證據(jù)等級Ⅲ,B類推薦)。(七)免疫治療藥物相互作用免疫治療聯(lián)合化療或靶向藥物可增強抗腫瘤效果，但需密切監(jiān)測不良反應(如骨髓抑制、肝毒性等),必要時調整劑量或停藥。常用方案如阿替利珠單抗+貝伐珠單抗、卡瑞利珠單抗+阿帕替尼等，通過免疫激活和抗血管生成協(xié)同增效。應避免聯(lián)用免疫抑制劑(如沙利度胺),防止增加死亡風險；免疫增強劑(如胸腺肽α1)可能協(xié)同抗腫瘤，但需警惕自身免疫反應。營養(yǎng)補充劑(如維生素C、多糖類)可能改善免疫功能。中成藥可能影響肝酶代謝，需監(jiān)測血藥濃度。聯(lián)用非甾體抗炎藥優(yōu)選環(huán)氧化酶-2抑制劑，避免質子泵抑制劑影響療效?？垢腥舅幮枳⒁釷Tc風險，以及肝酶介導的藥物相互作用。免疫治療前完成滅活疫苗接種，禁用活疫苗。推薦意見17:免疫治療藥物與化療藥物、免疫增強劑、營養(yǎng)補充劑、抗感染藥物及其他聯(lián)合用藥應在多學科指導下進行，確保安全、有效(證據(jù)等級Ⅱb,B類推薦)。三、肝細胞癌多學科協(xié)作新輔助和降期轉化免疫治療術前治療包括降期轉化和新輔助治療兩大類：降期轉化治療的目的是將初始不可切除肝細胞癌轉變?yōu)榭汕谐?，提高手術切除率；而新輔助治療目標人群是可切除肝細胞癌患者，旨在降低術后轉移復發(fā)率和改善預后。但目前尚無高級別循證醫(yī)學證據(jù)確證其可帶來無復發(fā)生存期或總生存期獲益。1項單臂研究結果顯示：西米普利單抗新輔助治療20例肝細胞癌后有4例獲主要病理學緩解。1項Ⅱ期試驗中，納武利尤單抗單藥與聯(lián)合伊匹木單抗治療的患者無復發(fā)生存期分別為9.4個月和19.5個月。采用替雷利珠單抗聯(lián)合調強放射治療、立體定向體部放射治療行新輔助治療大血管侵犯或早期肝細胞癌患者的客觀緩解率分別為30%、63.2%。63例不可切除肝細胞癌患者行酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合PD-1單抗治療，10例成功轉化切除，6例獲得病理學完全緩解。1項阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于轉化治療