抗蠕蟲藥研究進(jìn)展寄生蟲病是目前最嚴(yán)重的人畜共患病之一，經(jīng)國(guó)際獸醫(yī)局調(diào)查發(fā)現(xiàn)蠕蟲病為世界范圍內(nèi)流行最廣的動(dòng)物疾病，蠕蟲的感染常因?qū)ιL(zhǎng)速度及飼料報(bào)酬的影響而給畜牧業(yè)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失。此外，蠕蟲感染還具有重要的醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生上的意義。目前對(duì)蠕蟲感染的控制在很大程度還是依賴抗蠕蟲藥物。所幸的是，在過(guò)去40年里，高效、安全、廣譜的抗蠕蟲藥物大大降低了蠕蟲的感染。當(dāng)今驅(qū)治腸蠕蟲中的扁蟲類(吸蟲和絳蟲)藥物首推吡喹酮(PZQ)，而線蟲類則以苯并咪唑類藥物阿苯達(dá)唑(Alb)和甲苯達(dá)唑(Meb)]為特效。如果要同時(shí)驅(qū)治線蟲和扁蟲，則需把上述兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用，方可達(dá)到綜合驅(qū)治的目的。大多數(shù)抗蠕蟲藥物對(duì)幾乎所有的腸道內(nèi)或腸道外寄生性蠕蟲的成熟或未成熟發(fā)育階段的蟲體都有非常好的殺滅作用。1.常用的抗蠕蟲藥1.1苯并咪唑類藥物苯并咪唑氨基甲酸酯類(benzimidazolcarbamate）藥物是一組廣譜抗蠕蟲藥物，包括噻苯噠唑、甲苯噠唑、阿苯噠唑、尼妥必敏等。這類藥物是許多寄生蠕蟲疾病治療的首選藥物，主要通過(guò)影響蠕蟲微管蛋白的結(jié)構(gòu)和功能而發(fā)揮作用。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)苯并咪唑氨基甲酸酯類藥物的作用機(jī)理報(bào)道較多。苯并咪唑氨基甲酸酯類藥物的作用機(jī)理之一是藥物通過(guò)不可逆性抑制蟲體對(duì)葡萄糖的攝取，使蟲體內(nèi)源性糖原耗竭。藥物通過(guò)引起蟲體腸細(xì)胞胞漿微管變性，并與微管蛋白結(jié)合，造成細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸堵塞，致使高爾基器內(nèi)的分泌顆粒積累，胞漿漸趨溶解，導(dǎo)致蟲體死亡。Jasmer研究了苯并咪唑類藥物的作用機(jī)制，認(rèn)為藥物的作用機(jī)理之一是：藥物通過(guò)使蟲體微管解聚來(lái)抑制吸收通道分泌顆粒的轉(zhuǎn)運(yùn)[1]。Russell發(fā)現(xiàn)[3H]標(biāo)記的苯并咪唑氨基甲酸脂類藥物對(duì)哺乳動(dòng)物大腦組織微管蛋白具有較低的毒性，而對(duì)寄生蠕蟲具有很強(qiáng)的毒性，能夠形成不可逆轉(zhuǎn)的復(fù)合物[2]。Morgen研究了苯并咪唑氨基甲酸酯類藥物和幾種微管抑制劑在體內(nèi)抗梨形鞭毛蟲蟲卵的作用，兩種藥物作用相似，均能導(dǎo)致滋養(yǎng)體分離、形態(tài)和基本結(jié)構(gòu)破壞，說(shuō)明苯并咪唑類具有一種可能的抗微管作用模式。甲苯達(dá)唑、阿苯達(dá)唑、芬苯達(dá)唑被證實(shí)最為有效，對(duì)微管結(jié)構(gòu)具有不可逆的改變，奧芬達(dá)唑和阿苯達(dá)唑砜以及其它的抗蠕蟲藥物，只顯示對(duì)微管蛋白的短暫抑制[3]。藥物的作用機(jī)理之二是藥物抑制延胡索酸還原酶，阻止三磷酸腺苷產(chǎn)生，導(dǎo)致蟲體死亡。Wani研究了縮小膜殼絳蟲的與蘋果酸代謝有關(guān)的酶類，包括延胡索酸還原酶、NADH氧化酶、蘋果酸酶、琥珀酸脫氫酶、延胡索酸酶和NADPH：NAD+轉(zhuǎn)氫酶的活性和甲苯達(dá)唑、芬苯達(dá)唑等苯并咪唑氨基甲酸酯類藥物對(duì)這些酶活性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些藥物可顯著抑制這些酶的活性，但蘋果酸酶除外。由其結(jié)果推測(cè)甲苯達(dá)唑、芬苯達(dá)唑等可能抑制延胡索酸還原酶復(fù)合體活性，引起復(fù)合體中有關(guān)酶活性降低[4]。Marriner報(bào)道苯并咪唑氨基甲酸酯類藥物的作用機(jī)理是抑制寄生蠕蟲糖原的攝取或抑制延胡索酸還原酶活性，也可能同時(shí)具有兩種作用，他認(rèn)為藥物對(duì)寄生蠕蟲糖原攝取的抑制可能是藥物破壞蟲體腸道細(xì)胞微管結(jié)構(gòu)的結(jié)果。1.2鹽堿激動(dòng)劑類藥物此類藥物主要是抗線蟲作用，主要通過(guò)作用于寄生蟲的神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)發(fā)揮作用。它們多是乙酰膽堿激動(dòng)劑，如左旋咪唑、四氫蝶啶類(噻咪啶、甲噻咪啶等)和其它一些結(jié)構(gòu)相似的藥物。左旋咪唑的作用靶位點(diǎn)(也包括噻嘧啶、甲噻嘧啶及其它結(jié)構(gòu)類似的藥物)，是在線蟲體肌上由nAChR所形成的具有藥理學(xué)上獨(dú)特的離子通道。該類藥物的選擇性毒性是基于線蟲nAChR的獨(dú)特性，它與高等動(dòng)物的同源受體之間存在顯著的藥物學(xué)特性差異。1.3吡喹酮類藥物吡喹酮系吡嗪并異喹啉化合物，20世紀(jì)70年代初即用以驅(qū)除絳蟲．繼而又發(fā)現(xiàn)其具有很好的抗血吸蟲作用。并于70年代末試用于臨床治療血吸蟲病[5]。吡喹酮是目前惟一對(duì)人體5種血吸蟲病均有效的治療藥物，其突出優(yōu)點(diǎn)是口服方便、安全有效和療程短。吡喹酮的殺蟲過(guò)程包括2個(gè)方面，即藥物對(duì)蟲的直接作用和宿主的免疫效應(yīng)。血吸蟲經(jīng)吡喹酮作用后，迅速引起蟲體活動(dòng)興奮、蟲體肌肉攣縮和皮層的廣泛受損，不僅會(huì)影響血吸蟲的生理功能和生化代謝，而且因其吸盤不能附著于血管壁，從而導(dǎo)致蟲的肝移[6-8]，影響蟲的體表營(yíng)養(yǎng)吸收、排泌和防御功能以及繼發(fā)的代謝紊亂，且皮層的損害和剝落則破壞了蟲得以在宿主體內(nèi)存活的伴隨免疫機(jī)制，其體表抗原決定簇的顯露為宿主抗血吸蟲特異性抗體的免疫攻擊提供了靶部位。這一殺蟲過(guò)程的2個(gè)方面不可缺一。但是只有在蟲體經(jīng)吡喹酮作用受損后，宿主的免疫效應(yīng)才能發(fā)揮。由此可見(jiàn)，吡喹酮對(duì)蟲的直接作用在其殺蟲過(guò)程中是極其關(guān)鍵的。1.4大環(huán)類酯類大環(huán)類酯類抗蠕蟲藥物主要包括阿維菌素類(伊維菌素和多拉菌素)和近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的摩的菌素(milbemycins)。這類抗寄生蟲藥物具強(qiáng)大的抗線蟲及體外寄生蟲的潛能。阿維菌素類藥物作用機(jī)理開(kāi)始認(rèn)為是可以在線蟲和節(jié)肢動(dòng)物體內(nèi)與特異位點(diǎn)Y一氨基丁酸（GABA）結(jié)合產(chǎn)生一系列的電生理和生物化學(xué)反應(yīng)，引起突觸前GABA釋放，膜對(duì)Cl—通透性增加，從而導(dǎo)致由GABA介導(dǎo)的中樞神經(jīng)及神經(jīng)—肌肉間傳導(dǎo)受阻，使蟲體麻痹死亡或被排出體外。后來(lái)研究表明，本藥的驅(qū)蟲活性另一原因是藥物引起谷氨酸控制的Cl—;通道的開(kāi)放，從而導(dǎo)致膜對(duì)Cl—;通透性增加，帶負(fù)電荷的Cl—;引起神經(jīng)元休止電位的超極化，使正常的電動(dòng)電位不能釋放，神經(jīng)傳導(dǎo)受阻，最終引起蟲體麻痹死亡。阿維菌素安全范圍較寬，對(duì)哺乳動(dòng)物危害較小，因哺乳動(dòng)物外周神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)為乙酰膽堿，中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)遞質(zhì)才是GABA，藥物要對(duì)其產(chǎn)生作用需進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)入中樞神