PAGE5第十四章抗生素【學(xué)習(xí)要求】一、β-內(nèi)酰胺類抗生素1．掌握青霉素及其鹽類的名稱、結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及貯存方法。2．熟悉半合成青霉素的結(jié)構(gòu)通式及典型藥物的結(jié)構(gòu)特點。3．掌握苯唑西林鈉、阿莫西林的名稱、結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及貯存方法。4．熟悉半合成頭孢菌素的結(jié)構(gòu)通式及典型藥物的結(jié)構(gòu)特點。掌握頭孢哌酮的名稱、結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及貯存方法.5．了解非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的結(jié)構(gòu)類型及典型藥物。了解β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用機制。二、氨基糖苷類抗生素1．熟悉氨基糖苷類抗生素典型藥物的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)與穩(wěn)定性的關(guān)系、臨床作用的特點。2．掌握硫酸鏈霉素的名稱、結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及貯存方法。三、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1．熟悉大環(huán)內(nèi)酯類抗生素典型藥物的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)與穩(wěn)定性的關(guān)系、臨床作用的特點。2．掌握紅霉素的名稱、結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及貯存方法。四、氯霉素類抗生素1．掌握氯霉素的名稱、結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及貯存方法。2．熟悉氯霉素衍生物的結(jié)構(gòu)特點和臨床作用的特點。五、四環(huán)素類抗生素1．熟悉四環(huán)素類抗生素典型藥物的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)與穩(wěn)定性的關(guān)系、臨床作用的特點。2．掌握鹽酸四環(huán)素的名稱、結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及貯存方法。六、其他類抗生素熟悉多粘菌素、林可霉素和克林霉素的結(jié)構(gòu)特點、臨床作用的特點及貯存方法?！窘虒W(xué)內(nèi)容】一、β-內(nèi)酰胺類抗生素（一）青霉素及半合成青霉素（二）頭孢菌素及半合成頭孢菌素類（三）非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑二、氨基糖苷類抗生素三、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素四、氯霉素類抗生素五、四環(huán)素類抗生素六、其他類抗生素【學(xué)習(xí)指導(dǎo)】一、β–內(nèi)酰胺類抗生素β–內(nèi)酰胺類抗生素是指分子中含有四個原子組成的β–內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素。該類抗生素可根據(jù)β–內(nèi)酰胺環(huán)是否并合雜環(huán)或并合雜環(huán)的不同而分類。主要包括青霉素及半合成青霉素類、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類、非經(jīng)典的β–內(nèi)酰胺類抗生素及β–內(nèi)酰胺酶抑制劑等三類。（一）青霉素及半合成青霉素類1、青霉素及其鹽類青霉素又名芐青霉素，青霉素G。青霉素是霉菌屬的青霉菌所產(chǎn)生的一類抗生素的總稱。天然青霉素中以芐青霉素的含量高，效用好，為治療革蘭氏陽性菌感染的首選藥物。青霉素的結(jié)構(gòu)母核是由β–內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)并合而成，兩個環(huán)的張力均比較大，另外青霉素結(jié)構(gòu)中羰基和氮原子的孤對電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑的進攻，使β–內(nèi)酰胺環(huán)破裂，導(dǎo)致青霉素藥效降低或失效，故β–內(nèi)酰胺環(huán)穩(wěn)定性的好壞直接影響藥物的抗菌活性。另外，在2位上有羧基，在3位上有2個甲基，6位上有酰胺側(cè)鏈。在學(xué)習(xí)青霉素穩(wěn)定性的內(nèi)容時，應(yīng)結(jié)合藥物結(jié)構(gòu)特點，了解在不同因素影響下的化學(xué)反應(yīng)機制，以及提高青霉素穩(wěn)定性應(yīng)采取的措施和臨床使用中應(yīng)注意的問題。影響青霉素穩(wěn)定性的因素主要有以下幾方面：在堿或酶（如β–內(nèi)酰胺酶）的催化下，堿性基團或酶中的親核性基團向β–內(nèi)酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸。青霉素遇到胺和醇時，胺和醇也同樣會進攻β–內(nèi)酰胺環(huán)，生成青霉酰胺和青霉酸酯。青霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，發(fā)生的反應(yīng)比較復(fù)雜。在稀酸溶液（pH=4.0）室溫條件下，側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑進攻β–內(nèi)酰胺環(huán)，生成中間體青霉烯酸，再經(jīng)分子重排生成青霉二酸；在強酸條件下或氯化高汞的作用下，可發(fā)生裂解，生成D-青霉胺和青霉醛。從臨床角度分析，青霉素不能口服給藥，因胃酸會導(dǎo)致酰氨基側(cè)鏈的水解和β–內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，使青霉素失去活性。另外，青霉素在生產(chǎn)過程中，如制鈉鹽、冷凍或噴霧干燥時，易引起β–內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，發(fā)生分子間聚合反應(yīng)，形成高分子聚合物，既失去抗菌活性，又成為引起過敏反應(yīng)的過敏原。由于游離的青霉素是一個有機酸，不溶于水，臨床上常制成鈉鹽或鉀鹽，以提高水溶性。青霉素的鈉鹽或鉀鹽青霉素的鈉鹽或鉀鹽為白色結(jié)晶性粉末，其水溶液在室溫下放置，易分解失效，因此通常制成粉針，注射前用滅菌注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用?？捎孟铝蟹椒ㄟM行鑒別。（1）青霉素酶滅活測定法。即觀察青霉素在一定條件下，被青霉素酶水解為青霉酸，從而失去活性，對金黃色葡臨床所使用。本品一般情況下，性質(zhì)穩(wěn)定。由于存在二氯乙酰胺的結(jié)構(gòu)，在強堿性（pH為9以上）或強酸性（pH為2以下）溶液中，都可引起水解。本品分子中硝基經(jīng)氯化鈣和鋅粉還原成羥胺衍生物，與苯甲酰氯進行苯甲?；晌锟膳c高鐵離子形成紫紅色的配位化合物，可作為鑒別用。利用本品在不同溶劑中呈現(xiàn)的光學(xué)活性不同的性質(zhì)，也可作為鑒別用。另外加乙醇制氫氧化鉀試液，加熱，溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。本品為抗生素類藥物。為了避免氯霉素的苦味，增強抗菌活性，延長作用時間，減少毒性，合成了它的酯類化合物或類似物，如琥珀氯霉素，即氯霉素與琥珀酸酐作用制成的氯霉素的丁二酸單酯，再與無水碳酸鈉混合制成無菌粉末供注射用；如甲砜霉素，是將氯霉素的硝基用強吸電子基甲砜基取代后得到的類似物，其抗菌譜與氯霉素相似，但抗菌作用較強。應(yīng)密封保存。五、四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素，其結(jié)構(gòu)均為菲烷的基本骨架。如早期發(fā)現(xiàn)的金霉素、土霉素及四環(huán)素。本類抗生素結(jié)構(gòu)中含有酸性的酚性羥基和烯醇型羥基，堿性的二甲氨基，故為兩性化合物。臨床上通常用其鹽酸鹽。四環(huán)素類抗生素在干燥條件下固體都比較穩(wěn)定，但遇日光可變色。在酸性及堿性條件下都不穩(wěn)定，易發(fā)生分解反應(yīng)。在酸性條件（pH<2）下，C6上的羥基和C5上氫發(fā)生消除反應(yīng)，生成無活性橙黃色脫水物。在堿性條件下，由于OH-的作用，C6上的羥基形成氧負離子，向C11發(fā)生分子內(nèi)親核進攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。另外，在pH為2～6的條件下，C4上的二甲氨基容易發(fā)生可逆反應(yīng)的差向異構(gòu)化，生成差向異構(gòu)體。某些陰離子如磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根的存在，可加速這種異構(gòu)化反應(yīng)的進行。差向異構(gòu)化產(chǎn)物在酸性條件下，還會進一步脫水生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物。本類藥物分子中含有C11-羰基和C12-烯醇型羥基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性配位化合物。如與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽。四環(huán)素類抗生素的半合成品研究，主要除去C6上極性羥基、C6位甲基，增強在酸性、堿性條件下的穩(wěn)定性，同時不影響抗菌活性。另外還可在7位上引入二甲氨基。如多西環(huán)素（又名脫氧土霉素、強力霉素）、去甲氧四環(huán)素及米諾環(huán)素等。四環(huán)素類抗生素為廣譜抗生素。鹽酸四環(huán)素本品為黃色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦；有引濕性；遇光色漸變深，在堿性溶液中易破壞失效。本品加硫酸即顯深紫色，再加三氯化鐵試液，溶液變?yōu)榧t棕色。本品水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。本品為抗生素類藥。應(yīng)遮光，密封或嚴封，在干燥處保存。六、其他類抗生素（一）多粘菌素多粘菌素是多粘桿菌所產(chǎn)生的有多種氨基酸和脂肪酸結(jié)合而成的堿性多肽類抗生素的總稱。多粘菌素有A、B1、B2、C、D、E1、E2、M等，都是環(huán)狀多肽和一種脂肪酸結(jié)合而成的堿性物質(zhì)。臨床使用的是多粘菌素B（B1和B2的混合物）或多粘菌素E（E1和E2的混合物）的硫酸鹽。二者結(jié)構(gòu)的區(qū)別在于環(huán)狀多肽中有一個氨基酸不同，多粘菌素B中為D-苯丙氨酸，而多粘菌素E中為D-亮氨酸。多粘菌素B的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：本品為抗生素類藥。應(yīng)遮光，密封，在干燥處保存。（二）林可霉素和克林霉素林可霉素又名潔霉素，是由鏈霉菌4-1024所產(chǎn)生的一種抗生素?？肆置顾貏t是將林可霉素的7位羥基用氯原子取代得到的半合成抗生素，又名氯潔霉素。以上兩個藥物均為抗生素類藥。均應(yīng)密封保存。【測試題】一、選擇題：A型題（最佳選擇題）（1題～20題）1．具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物是A青霉素鈉；B阿莫西林鈉；C苯唑西林鈉；D頭孢唑林鈉；E頭孢噻吩鈉；2．青霉素在堿或酶的催化下，生成物為A青霉醛或D-青霉胺；B6-氨基青霉烷酸（6-APA）；C青霉烯酸；D青霉二酸；E青霉酸；3．青霉素在稀酸溶液（pH4.0）及室溫條件下，生成的中間體是A青霉醛或D-青霉胺；B6-氨基青霉烷酸（6-APA）；C青霉烯酸；D青霉二酸；E青霉酸；4．具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物是A青霉素鈉；B阿莫西林鈉；C苯唑西林鈉；D頭孢唑林鈉；E頭孢噻吩鈉；5．具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物是A青霉素；B阿莫西林；C苯唑西林；D頭孢唑林；E頭孢噻吩；6．半合成頭孢菌素一般不進行結(jié)構(gòu)改造的位置是A3-位取代基；B7-酰氨基部分；C7α-氫原子；D環(huán)中的硫原子；E4-位取代基；7．具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物是A頭孢哌酮；B頭孢拉定；C頭孢克洛；D頭孢唑林；E頭孢噻吩；8．屬于單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素的是A克拉維酸；B舒巴坦；C氨曲南；D阿莫西林；E青霉素；9．屬于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的是A克拉維酸；B頭孢拉定；C氨曲南；D阿莫西林；E青霉素；10．下列敘述的哪一項內(nèi)容與鏈霉素特點不相符A分子結(jié)構(gòu)為鏈霉胍和鏈霉雙糖胺結(jié)合而成；B藥用品通常采用硫酸鹽；C在酸性或堿性條件下容易水解失效；D分子中有一個醛基，易被氧化成有效的鏈霉素酸；E加氫氧化鈉試液，水解生成鏈霉胍，與8-羥基喹啉和次溴酸鈉反應(yīng)顯橙紅色；11．與紅霉素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上相類似的藥物是A氯霉素；B多西環(huán)素；C鏈霉素；D青霉素；E乙酰螺旋霉素；12．具有酸堿兩性的抗生素是A青霉素；B鏈霉素；C紅霉素；D氯霉素；E四環(huán)素；13．四環(huán)素遇酸或堿不穩(wěn)定，主要是由下列哪一個功能基引起A6-位甲基；B6-位羥基；C11-位酮基；D12-位羥基；E2-位上甲酰氨基；14．藥用品氯霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)的構(gòu)型是A1S,2R（-）赤蘚糖型；B1R,2R（-）蘇阿糖型；C1S,2S（+）蘇阿糖型；D1R,2S（+）赤蘚糖型；E1R,2R（+）蘇阿糖型；15．長期或多次使用可損害骨髓造血功能，引起再生障礙性貧血的是A青霉素；B鏈霉素；C紅霉素；D氯霉素；E四環(huán)素；16．下列敘述的那一項內(nèi)容與氯霉素不符A引起再生障礙性貧血；B藥用品構(gòu)型為1R,2R（-）蘇阿糖型；C具有重氮化-偶合反應(yīng)；D經(jīng)氯化鈣和鋅粉作用后在與苯甲酰氯反應(yīng)，生成的?；锱c高鐵離子形成紫紅色的配位化合物；E加乙醇制氫氧化鉀試液加熱，溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)；17．苯唑西林鈉屬于下列哪一類抗生素A屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素；B屬于氨基糖苷類抗生素；C屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；D屬于四環(huán)素類抗生素；E屬于氯霉素類抗生素；18．阿米卡星屬于下列哪一類抗生素A屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素；B屬于氨基糖苷類抗生素；C屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；D屬于四環(huán)素類抗生素；E屬于氯霉素類抗生素；19．交沙霉素屬于下列哪一類抗生素A屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素；B屬于氨基糖苷類抗生素；C屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；D屬于四環(huán)素類抗生素；E屬于氯霉素類抗生素；20．多西環(huán)素屬于下列哪一類抗生素A屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素；B屬于氨基糖苷類抗生素；C屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；D屬于四環(huán)素類抗生素；E屬于氯霉素類抗生素；B型題（配伍選擇題）（21題-25題）A青霉素鈉；B氨芐青霉素；C苯唑西林鈉；D氨曲南；E克拉維酸；21．為廣譜抗生素的是22．為治療革蘭氏陽性菌感染的首選的藥物，不能耐酸只能注射給藥的是23．為單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素的是24．耐β-內(nèi)酰胺酶，同時對酸穩(wěn)定的是25．對β-內(nèi)酰胺酶有很強的抑制作用，本身又具有抗菌活性的是（26題-30題）A青霉素；B鏈霉素；C紅霉素；D氯霉素；E四環(huán)素；26．屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素的是27．屬于氨基糖苷類抗生素28．屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的是29．屬于四環(huán)素類抗生素的是30．屬于氯霉素類抗生素的是（31題-35題）A青霉素；B鏈霉素；C紅霉素；D氯霉素；E四環(huán)素；31．制成硫酸鹽，供注射給藥的是32．制成鹽酸鹽，供口服或注射給藥的是33．制成鈉鹽或鉀鹽，供注射給藥的是34．與乳糖醛酸成鹽供注射用的是35．先生成琥珀酸酯衍生物，再與無水碳酸鈉混合制成無菌粉末的是（36題-40題）A阿莫西林；B阿米卡星；C氯霉素；D青霉素鈉；E四環(huán)素；36．具有過敏反應(yīng)，不能耐酸，僅供注射給藥的是37．長期或多次使用可損害骨髓造血功能，引起再生障礙性貧血的是38．對聽覺神經(jīng)及腎臟產(chǎn)生較大毒性的是39．具有廣譜作用的半合成青霉素的是40．可能發(fā)生牙齒變色、骨髓生長抑制的是C型題（比較選擇題）（41題～60題）（41題-45題）A阿莫西林；B阿米卡星；C兩者均是；D兩者均是；41．屬于β-內(nèi)酰胺類廣譜抗生素的是42．不能口服，常制成硫酸鹽供注射給藥的是43．屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的是44．屬于氨基糖苷類抗生素，是卡那霉素的半合成品的是45．對聽覺神經(jīng)及腎臟可能產(chǎn)生較大毒性的是（46題-50題）A青霉素；B紅霉素；C兩者均是；D兩者均是；46．屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素的是47．對酸堿不穩(wěn)定的是48．屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的是49．由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素的是50．易產(chǎn)生嚴重過敏反應(yīng)，在臨床使用中需進行皮試后再用的是（51題-55題）A鏈霉素；B四環(huán)素；C兩者均是；D兩者均是；51．分子中具有堿性基團，通常制成硫酸鹽供藥用的是52．屬于酸堿兩性化合物，臨床上通常用其鹽酸鹽的是53．對酸堿不穩(wěn)定的是54．具有抗結(jié)核桿菌作用的是55．可能發(fā)生牙齒變色、骨髓生長抑制的是（56題-60題）A氯霉素；B阿莫西林；C兩者均是；D兩者均是；56．屬于β-內(nèi)酰胺類廣譜抗生素的是57．結(jié)構(gòu)中有兩個手性碳原子，有四個光學(xué)異構(gòu)體，其中僅1R,2R（-）蘇阿糖型有抗菌活性的是58．經(jīng)氯化鈣和鋅粉作用后在于苯甲酰氯反應(yīng)，生成的?；锱c高鐵離子形成紫紅色的配位化合物59．屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的是60．又名羥氨芐青霉素的是X型題（多項選擇題）（61題～70題）61．青霉素鈉具有的特征是A6-位上具有α-氨基芐基側(cè)鏈；B對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有效；C在堿性條件下比較穩(wěn)定；D易溶于水不溶于脂溶性溶劑；E青霉素在稀酸（pH4.0）室溫條件下，生成青霉烯酸中間體；62．下列屬于β-內(nèi)酰胺類廣譜抗生素的是A阿莫西林；B阿米卡星；C頭孢哌酮；D舒巴坦；E氨曲南；63．下列敘述的內(nèi)容與阿莫西林性質(zhì)相符的是A易溶于水，可供注射使用；B是由半合成而得的廣譜抗生素；C使用后不易產(chǎn)生耐藥性；D6-位側(cè)鏈為對羥基苯甘氨酸；E呈酸堿兩性；64．下列屬于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的是A阿莫西林；B阿米卡星；C頭孢哌酮；D舒巴坦；E克拉維酸；65．下列屬于氨基糖苷類抗生素的是A阿莫西林；B阿米卡星；C多西環(huán)素；D卡那霉素；E巴龍霉素；66．下列屬于四環(huán)素類抗生素的是A阿莫西林；B阿米卡星；C多西環(huán)素；D卡那霉素；E米諾環(huán)素；67．下列敘述的內(nèi)容與多西環(huán)素特點相符的是A將土霉素C6位的羥基除去而得；B將土霉素C6位的羥基和甲基除去而得；C為酸堿兩性化合物，藥用品通常采用鹽酸鹽；D為半合成四環(huán)素類抗生素；E服用后可能發(fā)生牙齒變色、骨髓生長抑制；68．下列屬于十六元大環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的是A紅霉素；B麥迪霉素；C交沙霉素；D白霉素；E乙酰螺旋霉素；69．下列敘述內(nèi)容與紅霉素特點相符的是A與乳糖醛酸成鹽供注射用；B分子中含有十四元大環(huán)的紅霉內(nèi)酯環(huán)；C極易溶于水；D為一類弱堿性的抗生素；E對酸不穩(wěn)定，通常制成腸溶片供口服；70．下列敘述內(nèi)容與氯霉素特點相符的是A極易溶于水；B結(jié)構(gòu)中有兩個手性碳原子，有四個光學(xué)異構(gòu)體，其中僅1R,2R（-）蘇阿糖型有抗菌活性；C長期或多次使用可損害骨髓造血功能，引起再生障礙性貧血；D對熱穩(wěn)定，但在強酸或強堿溶液中，均可引起水解；E臨床上主要用于治療傷寒、副傷寒及斑疹傷寒等；二、填空題：71．青霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，是因為分子結(jié)構(gòu)中的開環(huán)水解和的水解，使青霉素失去活性。72．在青霉素側(cè)鏈酰氨基的α-碳上引入的原子