原發(fā)性酪氨酸血癥診療規(guī)范考試試卷試題及答案一、單項(xiàng)選擇題（每題2分，共20分）1.原發(fā)性酪氨酸血癥I型的關(guān)鍵酶缺陷是：A.酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（TAT）B.4羥基苯丙酮酸雙加氧酶（HPD）C.延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）D.尿黑酸氧化酶（HGD）答案：C解析：原發(fā)性酪氨酸血癥分為三型，I型由FAH缺陷引起，導(dǎo)致延胡索酰乙酰乙酸及其代謝產(chǎn)物琥珀酰丙酮蓄積，引發(fā)嚴(yán)重肝、腎損害；II型為TAT缺陷，III型為HPD缺陷。2.以下哪項(xiàng)是原發(fā)性酪氨酸血癥I型最具特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)？A.血清酪氨酸水平升高B.尿琥珀酰丙酮陽(yáng)性C.血清苯丙氨酸水平升高D.尿4羥基苯丙酮酸升高答案：B解析：琥珀酰丙酮是FAH缺陷的特異性代謝產(chǎn)物，尿中檢測(cè)到琥珀酰丙酮可確診I型酪氨酸血癥；血清酪氨酸升高可見(jiàn)于各型及其他原因（如肝衰竭），非特異性。3.原發(fā)性酪氨酸血癥II型的典型臨床表現(xiàn)不包括：A.角膜樹枝狀潰瘍B.掌跖角化過(guò)度C.智力發(fā)育障礙D.腎小管酸中毒答案：D解析：II型因TAT缺陷導(dǎo)致酪氨酸在組織中沉積，主要表現(xiàn)為眼（角膜潰瘍）、皮膚（掌跖角化）及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（智力障礙）；腎小管酸中毒多見(jiàn)于I型（因琥珀酰丙酮損傷近端腎小管）。4.治療原發(fā)性酪氨酸血癥I型的一線藥物是：A.左旋多巴B.尼替西農(nóng)（NTBC）C.維生素CD.苯巴比妥答案：B解析：尼替西農(nóng)通過(guò)抑制4羥基苯丙酮酸雙加氧酶（HPD），阻斷酪氨酸代謝上游，減少琥珀酰丙酮生成，是I型的關(guān)鍵治療藥物；低酪氨酸/苯丙氨酸飲食為基礎(chǔ)治療，嚴(yán)重病例需肝移植。5.原發(fā)性酪氨酸血癥III型的主要受累系統(tǒng)是：A.肝臟B.腎臟C.神經(jīng)系統(tǒng)D.皮膚答案：C解析：III型因HPD缺陷，導(dǎo)致4羥基苯丙酮酸及其代謝產(chǎn)物蓄積，主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、癲癇等，肝、腎損害較輕。二、多項(xiàng)選擇題（每題3分，共15分，少選、錯(cuò)選均不得分）1.原發(fā)性酪氨酸血癥I型的臨床表現(xiàn)可能包括：A.嬰兒期急性肝衰竭（肝大、黃疸、凝血功能障礙）B.范可尼綜合征（腎小管酸中毒、低磷性佝僂?。〤.肝細(xì)胞肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加D.角膜潰瘍答案：ABC解析：I型主要表現(xiàn)為肝（急性/慢性肝衰竭、肝癌）、腎（范可尼綜合征）損害；角膜潰瘍?yōu)镮I型特征。2.原發(fā)性酪氨酸血癥的診斷依據(jù)包括：A.臨床癥狀（如肝損害、角膜病變）B.血酪氨酸水平顯著升高（＞300μmol/L）C.尿有機(jī)酸分析（琥珀酰丙酮陽(yáng)性提示I型）D.基因檢測(cè)（FAH、TAT或HPD基因致病性變異）答案：ABCD解析：四者均為診斷關(guān)鍵：臨床提示線索，血酪氨酸為初篩，尿琥珀酰丙酮為I型特異性指標(biāo)，基因檢測(cè)確診分型。3.關(guān)于原發(fā)性酪氨酸血癥的飲食治療，正確的是：A.所有分型均需嚴(yán)格限制酪氨酸和苯丙氨酸攝入B.I型需聯(lián)合尼替西農(nóng)治療以減少飲食限制強(qiáng)度C.II型因酪氨酸代謝阻斷，需更嚴(yán)格限制酪氨酸D.需定期監(jiān)測(cè)血酪氨酸水平（目標(biāo)：50300μmol/L）答案：BCD解析：I型因尼替西農(nóng)可減少毒性代謝物，飲食限制可適當(dāng)放寬；II型因TAT缺陷，酪氨酸無(wú)法轉(zhuǎn)化為對(duì)羥苯丙酮酸，需更嚴(yán)格限制；血酪氨酸需維持在安全范圍（過(guò)高致組織沉積，過(guò)低影響蛋白質(zhì)合成）。三、簡(jiǎn)答題（每題10分，共30分）1.簡(jiǎn)述原發(fā)性酪氨酸血癥I型的診斷流程。答案：（1）臨床懷疑：嬰兒期出現(xiàn)肝大、黃疸、凝血功能障礙、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，或慢性肝病合并范可尼綜合征（多尿、低磷、酸中毒）。（2）初篩檢查：血氨基酸分析顯示酪氨酸顯著升高（＞300μmol/L），可伴甲硫氨酸升高。（3）特異性檢查：尿有機(jī)酸分析檢測(cè)琥珀酰丙酮（I型特異性指標(biāo)），陽(yáng)性可初步診斷。（4）基因檢測(cè)：檢測(cè)FAH基因致病性變異（如c.1061delC、c.685G＞A等），明確分子診斷。（5）鑒別診斷：排除新生兒暫時(shí)性高酪氨酸血癥（早產(chǎn)兒、肝功能不成熟，通常24周緩解）、肝衰竭（非特異性酪氨酸升高，但無(wú)琥珀酰丙酮）、II/III型（根據(jù)臨床表現(xiàn)及基因檢測(cè)分型）。2.試述尼替西農(nóng)（NTBC）治療原發(fā)性酪氨酸血癥I型的作用機(jī)制及用藥注意事項(xiàng)。答案：作用機(jī)制：尼替西農(nóng)是4羥基苯丙酮酸雙加氧酶（HPD）的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，阻斷酪氨酸代謝路徑中4羥基苯丙酮酸向尿黑酸的轉(zhuǎn)化，從而減少下游毒性代謝物延胡索酰乙酰乙酸和琥珀酰丙酮的生成，減輕肝、腎損傷。用藥注意事項(xiàng)：（1）需盡早開始治療（確診后立即啟用），以預(yù)防急性肝衰竭和慢性并發(fā)癥（如肝癌）。（2）劑量需個(gè)體化（通常0.52mg/kg/d，分2次口服），需監(jiān)測(cè)血4羥基苯丙酮酸水平（目標(biāo)：＜1000μmol/L）以調(diào)整劑量。（3）治療期間需繼續(xù)低酪氨酸/苯丙氨酸飲食（因HPD被抑制后，酪氨酸仍需通過(guò)其他途徑代謝，避免其過(guò)度蓄積）。（4）長(zhǎng)期隨訪：監(jiān)測(cè)肝功能（ALT、AST、膽紅素）、腎功能（電解質(zhì)、尿β2微球蛋白）、甲胎蛋白（AFP，篩查肝癌）及血酪氨酸水平（維持50300μmol/L）。3.原發(fā)性酪氨酸血癥II型與III型的主要鑒別點(diǎn)有哪些？答案：（1）酶缺陷：II型為酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（TAT）缺陷，III型為4羥基苯丙酮酸雙加氧酶（HPD）缺陷。（2）臨床表現(xiàn)：II型以眼（角膜樹枝狀潰瘍、畏光）、皮膚（掌跖角化過(guò)度、疼痛性皮疹）及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（智力障礙、行為異常）為主，無(wú)顯著肝、腎損害；III型主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（發(fā)育遲緩、癲癇、共濟(jì)失調(diào)），肝、腎損害輕微或無(wú)。（3）代謝產(chǎn)物：II型尿中4羥基苯丙酮酸、4羥基苯乳酸、4羥基苯乙酸升高（因TAT缺陷導(dǎo)致酪氨酸堆積后經(jīng)旁路代謝）；III型尿中4羥基苯丙酮酸顯著升高（HPD缺陷阻斷其進(jìn)一步代謝），但無(wú)琥珀酰丙酮（與I型鑒別）。（4）基因檢測(cè)：II型為TAT基因突變，III型為HPD基因突變。四、案例分析題（共35分）患兒，男，4月齡，因“皮膚黃染2周，腹脹1周”就診。G1P1，足月順產(chǎn)，生后混合喂養(yǎng)，否認(rèn)家族遺傳病史。查體：體重5.2kg（＜P3），皮膚、鞏膜中度黃染，肝肋下4cm（質(zhì)硬），脾肋下2cm，雙下肢無(wú)水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：總膽紅素120μmol/L（直接膽紅素85μmol/L），ALT280U/L，AST320U/L，凝血酶原時(shí)間22秒（正常1114秒）；血氨基酸分析：酪氨酸580μmol/L（正常30120μmol/L），苯丙氨酸80μmol/L（正常2080μmol/L）；尿有機(jī)酸分析：琥珀酰丙酮陽(yáng)性。問(wèn)題1：該患兒最可能的診斷是什么？依據(jù)是什么？（10分）答案：最可能的診斷是原發(fā)性酪氨酸血癥I型。依據(jù)：（1）臨床表現(xiàn)：嬰兒期（4月齡）出現(xiàn)肝損害（黃疸、肝大質(zhì)硬、肝功能異常、凝血功能障礙）及生長(zhǎng)發(fā)育遲緩（體重＜P3）。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查：血酪氨酸顯著升高（580μmol/L）；尿琥珀酰丙酮陽(yáng)性（I型特異性指標(biāo)）。問(wèn)題2：需與哪些疾病進(jìn)行鑒別診斷？（10分）答案：需鑒別的疾病包括：（1）新生兒暫時(shí)性高酪氨酸血癥：常見(jiàn)于早產(chǎn)兒或肝功能不成熟的足月兒，血酪氨酸輕度升高（通常＜500μmol/L），無(wú)琥珀酰丙酮，24周后自行緩解。（2）肝衰竭（如病毒性肝炎、遺傳代謝性肝?。嚎沙霈F(xiàn)肝功能異常及酪氨酸升高，但尿琥珀酰丙酮陰性，病毒學(xué)檢查或其他代謝篩查（如半乳糖血癥、肝豆?fàn)詈俗冃裕┛设b別。（3）原發(fā)性酪氨酸血癥II型：以眼、皮膚癥狀為主，無(wú)顯著肝損害，尿琥珀酰丙酮陰性，血酪氨酸升高程度較輕（多＜500μmol/L）。（4）希特林蛋白缺陷癥：表現(xiàn)為肝大、黃疸、酪氨酸升高，但血甲硫氨酸顯著升高，基因檢測(cè)SLC25A13突變可鑒別。問(wèn)題3：請(qǐng)制定該患兒的治療方案。（15分）答案：治療方案包括：（1）藥物治療：立即啟動(dòng)尼替西農(nóng)（NTBC），初始劑量0.51mg/kg/d，分2次口服。治療目標(biāo)為尿琥珀酰丙酮轉(zhuǎn)陰，血4羥基苯丙酮酸＜1000μmol/L。（2）飲食管理：給予低酪氨酸、低苯丙氨酸配方奶（酪氨酸攝入量＜2030mg/kg/d，苯丙氨酸攝入量＜3050mg/kg/d），監(jiān)測(cè)血酪氨酸水平（維持50300μmol/L），避免過(guò)低導(dǎo)致蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良。（3）支持治療：補(bǔ)充脂溶性維生素（A、D、E、K）改善凝血功能