賴氨酸尿性蛋白耐受不良的診斷及營養(yǎng)代謝治療2026MIM222700)為罕見病，位列國家首批罕見病目錄第65位。該病由芬蘭學(xué)者Perheentupa于1965年首次報(bào)告，全球分布不均，芬蘭發(fā)病率約為1/6萬，法國為1/10萬，日本為1/5.7萬，我國暫無流行病學(xué)資腎臟對賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。患者臨床表現(xiàn)異質(zhì)性顯著,性淋巴組織細(xì)胞增多癥、免疫功能低下、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等嚴(yán)重并發(fā)癥，易被誤診、漏診[1-2],SLC7A7基因檢測是診斷LPI的金標(biāo)準(zhǔn)。由于進(jìn)LPI的臨床診治和長期管理策略提供參考。1.1SLC7A7因變異SLC7A7基因位于染色體14q11.2,長約46.5kb,包含11個外顯子，編碼512個氨基酸。迄今在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(humangenemutationdatabase,HGMD)專業(yè)版中已報(bào)道75種SLC7A7變異，不同國家人群有熱點(diǎn)變異差異。SLC7A7基因編碼y+L氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1,與SLC3A2基因編碼的4F2重鏈蛋白雜化，構(gòu)成陽離1.2氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙與尿素循環(huán)障礙SLC7A氨基酸交換器結(jié)構(gòu)和功能缺陷，導(dǎo)致賴氨酸、基酸交換器功能異常僅能解釋LPI的部分臨床特征，并發(fā)肺、腎臟及血液系統(tǒng)等疾病的病理生理機(jī)制尚未明確。其致病機(jī)制主要涉及3個層面：(1)細(xì)胞內(nèi)精氨酸蓄積為誘導(dǎo)型一氧化氮合酶提平衡，促進(jìn)炎癥因子釋放，加劇免疫失調(diào)，與LPI自身免疫性疾病的發(fā)生密切相關(guān)[3]。(2)精氨酸代謝紊亂可能通過多重機(jī)制損害巨噬細(xì)胞免氨血癥及細(xì)胞因子水平異常干擾其極化狀態(tài)；同時Toll樣受體9通路受損導(dǎo)致I型干擾素產(chǎn)生減少會削弱機(jī)體對病原體的清除能力。(3)巨噬細(xì)胞功能障礙形成惡性循環(huán)：吞噬缺陷致病原體持續(xù)存在，加劇炎癥壞死；身免疫異常，推動LPI相關(guān)自身免疫進(jìn)程[4]。LPI可累及全身多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜且缺乏特異性[5]。發(fā)生年齡發(fā)癥及自身免疫性疾病更為突出。臨床中依據(jù)其表現(xiàn)可分為急性期和慢性期，見表1。表1賴氦酸尿性蛋白耐受不良(LPI)的基因型、臨床內(nèi)容慢性期：生長遲緩、骨質(zhì)疏松、肝牌腫大、肺泡蛋白沉積癥、腎小管功能肺部：肺間質(zhì)改變、肺泡蛋白沉積癥和肺纖維化骨骼系統(tǒng)：骨密度降低，骨質(zhì)疏松，病理性骨折腹部超聲：肝牌腫大，腎臟鈣化營養(yǎng)管理：終身低蛋白飲食，補(bǔ)充特殊氨基酸(如瓜氨酸、謹(jǐn)慎補(bǔ)充賴氨酸)、左旋肉堿并發(fā)癥治療：全肺灌洗、免疫抑制、器官移植2.1急性期常在進(jìn)食高蛋白飲食、感染或應(yīng)激后發(fā)生。嬰幼兒表現(xiàn)為表現(xiàn)為煩躁、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作、昏迷等癥狀。2.2慢性期2.2.1消化系統(tǒng)LPI的典型特征是厭惡高蛋白質(zhì)飲食，約80%患兒厭食牛奶、肉、蛋、魚蝦、豆類[3]?；純嚎捎虚L期腹脹、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹部膨隆等癥狀，多與進(jìn)食高蛋白食物有關(guān)，進(jìn)而加重對蛋白質(zhì)類2.2.2生長發(fā)育長期低蛋白質(zhì)飲食可導(dǎo)致營養(yǎng)不良、生長遲緩，可導(dǎo)致青春期發(fā)育延遲和終身高偏低，嚴(yán)重者身材矮小(-2SD至-6SD)。2.2.3肺部損害發(fā)生率高達(dá)66%~71%,可為首發(fā)癥狀。多數(shù)患者起病隱匿，癥狀差異大，從無癥狀、咳嗽、進(jìn)行性呼吸困難，嚴(yán)重者致呼吸2.2.4腎臟損害約75%患者出現(xiàn)進(jìn)行性腎臟損害，典型表現(xiàn)為近端腎尿β2微球蛋白是早期敏感指標(biāo)，約90%患者升高，需定期監(jiān)測[7]。為異常、共濟(jì)失調(diào)、煩躁、智力運(yùn)動落后，嚴(yán)重者出現(xiàn)癲癇發(fā)作、昏迷。2.2.7血液系統(tǒng)可為LPI的首發(fā)癥狀?？杀憩F(xiàn)為肝脾腫大、貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少、全血細(xì)胞減少等類白血病樣表現(xiàn)[8-9]。部分胞增多癥[10-11]。免疫介導(dǎo)的肺損傷、腎臟損傷、自身免疫性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。需穩(wěn)定期血氨可正常，饑餓、感染和應(yīng)激等因素可誘發(fā)高氨血癥。餐后血氨可正?；虺识虝盒陨?，建議監(jiān)測餐前及晚餐后1h血氨水平，尤以后者價值較高。3.2血尿代謝分析血清賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸水平正?；蚱停蛞褐衅渑判乖龆?。常伴游離肉堿缺乏，尿液乳清酸和瓜氨酸水平升高是尿素循環(huán)障礙的非特異性表現(xiàn)。3.3巨噬細(xì)胞活化指標(biāo)包括貧血、血小板減少或全血細(xì)胞減少；血清轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、鐵蛋白、膽固醇、甘油三酯升高以及纖維蛋白原濃度降低。常合并高脂血癥，血清甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白水平升高。血清乳酸脫氫酶、鐵蛋白顯著升高，可作為LPI的生物標(biāo)志物[9]。骨髓涂片見紅細(xì)胞吞噬現(xiàn)象有助診斷。3.4基因檢測SLC7A7基因檢測是診斷LPI的金標(biāo)準(zhǔn)。4診斷及鑒別診斷對于厭食高蛋白、生長遲緩并伴多系統(tǒng)(肺、腎、血液、免疫)損害，尤其合并高氨血癥的患者，應(yīng)疑診LPI。確診需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查(如血、尿氨基酸異常)及SLC7A7基因檢測。需與其他類型的尿素循綜合征及原發(fā)性免疫缺陷病等疾病相鑒別，見圖臨床疑診：-消化系統(tǒng)：持續(xù)性嘔吐、慢性腹瀉、厭惡高蛋-肺部：肺泡蛋白沉積癥-骨骼系統(tǒng)：骨質(zhì)疏松-血緣關(guān)系實(shí)驗(yàn)室檢查：-高氨血癥-噬血細(xì)胞綜合征，高低密度脂蛋白膽固醇氨基酸水平-血漿：賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸水平正常或降低，貫穿治療全過程。具體措施包括：限制天然蛋白，推薦兒童0.8~1.5g/(kg·d),成人0.5~0.8g/(kg·d);增加碳水化合物和脂肪類食物，必要時可選擇特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品[6];對于嚴(yán)重喂養(yǎng)困難、生長遲或胃造口全腸內(nèi)營養(yǎng)或腸外營養(yǎng)是安全有效干預(yù)手段[12];合并高脂血5.2藥物治療(1)瓜氨酸：補(bǔ)充瓜氨mg/(kg·d),以免因增加一氧化氮合成而加劇免疫反應(yīng)。(2)賴氨酸：補(bǔ)充存在爭議。推薦劑量20~50mg/(kg·d)[3],可能競爭性抑制精氨酸、鳥氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，引發(fā)高氨血癥，預(yù)后較差，且在重癥患者中呈上升趨勢[13],提示臨床需謹(jǐn)慎使用賴氨酸補(bǔ)充劑。Tanner等[14]研究發(fā)現(xiàn)低劑量賴氨酸改善了患者空腹血漿賴氨酸濃度，且未引起高氨血癥或其他明顯的副對LPI有潛在益處。(3)精氨酸：推薦劑量120~380mg/(kg·d)。發(fā)一氧化氮過量產(chǎn)生，存在爭議[3]。(4)左旋肉堿：用于糾正繼發(fā)性缺乏，推薦劑量20~50mg/(kg·d)。(5)氮清除劑：若合并高氨血可加用氮清除劑，如苯丁酸鈉100~250mg/(kg·d)或苯丁酸甘油酯4.5~11.2mL/(m2·d)。(6)生長激療法反應(yīng)良好。日本一項(xiàng)研究顯示，70%的LPI患者身材矮小，其男性平均最終身高為(159.3±7.8)cm,女性為(148.0±5.2)cm,該研究中2名患者在兒童期曾接受生長激素治療無不良反應(yīng)[16]。肺泡蛋白沉積癥：全肺灌洗為有效療法，約76%患者術(shù)后呼吸功能改善。功能并延緩疾病進(jìn)展[17-18]。植可同時糾正代謝缺陷與相關(guān)免疫疾病[19],環(huán)孢素A聯(lián)合激素可有效5.4器官移植(1)肝移植：適用于合并終末期肝病或難治性高氨血癥變。術(shù)后5年生存率85%,但約30%患者出現(xiàn)腎功能惡化。(2)腎移植：適用于終末期腎病且傳統(tǒng)管理(低蛋白飲食、精氨酸補(bǔ)充)無效者。腎移植可顯著改善LPI患者的代謝紊亂及腎功能，1、5、10年的生存率分別為88%、86%和50%[20-21]。(3)移植評估：心肺移植后仍可(1)高氨血癥急性發(fā)作：立即禁食蛋白質(zhì)，提供高葡萄糖輸液以抑制蛋白分解，靜脈使用精氨酸或應(yīng)用氮清除劑(苯丁酸鈉、苯丁酸甘油酯),若血氨持續(xù)極高或出現(xiàn)意識障礙，需緊急血液凈化。(2)感染、手術(shù)等標(biāo)包括血氨、血尿氨基酸?；鈮A譜、尿有代謝指標(biāo)等，以及時調(diào)整治療方案，管理并發(fā)癥診斷明確的基礎(chǔ)上進(jìn)行產(chǎn)前診斷。鼓勵接種低感染相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。芬蘭等國家已將LPI納入新生兒篩查項(xiàng)目，研究顯針對LPI防治，未來需重點(diǎn)關(guān)注以下方向：(1)建立中國人群變異譜數(shù)據(jù)庫，明確基因型與表型關(guān)