慢性腎臟病合并肝功能不全的調(diào)脂藥物選擇演講人2026-01-09

01慢性腎臟病合并肝功能不全患者的代謝特點與調(diào)脂治療的必要性02常用調(diào)脂藥物在CKD合并HI患者中的代謝與安全性分析03CKD合并HI患者的調(diào)脂藥物個體化選擇策略04CKD合并HI患者的調(diào)脂治療長期管理與多學科協(xié)作05總結(jié)與展望目錄

慢性腎臟病合并肝功能不全的調(diào)脂藥物選擇作為臨床一線醫(yī)師，在日常工作中我們常面臨復雜病例的挑戰(zhàn)，其中慢性腎臟?。–hronicKidneyDisease,CKD）合并肝功能不全（HepaticInsufficiency,HI）患者的調(diào)脂治療尤為棘手。這類患者由于腎臟排泄功能障礙和肝臟代謝能力下降的雙重影響，脂質(zhì)代謝紊亂更為復雜，調(diào)脂藥物的選擇需兼顧療效與安全性，避免加重肝腎負擔。本文將結(jié)合循證醫(yī)學證據(jù)與臨床實踐經(jīng)驗，從疾病代謝特點、藥物作用機制、個體化選擇策略及長期管理等多維度，系統(tǒng)探討CKD合并HI患者的調(diào)脂藥物應用原則，為臨床實踐提供參考。01ONE慢性腎臟病合并肝功能不全患者的代謝特點與調(diào)脂治療的必要性

慢性腎臟病的脂質(zhì)代謝紊亂特征CKD患者脂質(zhì)代謝異常的發(fā)生率高達60%-80%，且隨腎功能惡化程度加重。其核心機制包括：1.脂蛋白合成與分解失衡：腎臟是脂蛋白脂酶（LPL）的重要合成器官，腎功能減退時LPL活性下降，導致富含甘油三酯（TG）的乳糜微粒（CM）和極低密度脂蛋白（VLDL）清除障礙，血清TG水平顯著升高（常>2.3mmol/L）。2.高密度脂蛋白（HDL）功能異常：HDL顆粒變小、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）活性增強，促進HDL中的膽固醇酯向VLDL轉(zhuǎn)移，導致HDL-C水平降低（常<1.0mmol/L）及抗炎、抗氧化功能受損。3.低密度脂蛋白（LDL）修飾與聚集：尿毒癥毒素（如indoxylsulfate）通過氧化修飾LDL，使其更易被血管壁巨噬細胞吞噬，形成泡沫細胞，加速動脈

慢性腎臟病的脂質(zhì)代謝紊亂特征粥樣硬化（AS）進展。值得注意的是，CKD患者的血脂異常并非單純“高膽固醇”，而是以“高TG、低HDL-C、小而密LDL（sdLDL）增多”為特征的“混合性血脂異?！?，這與傳統(tǒng)AS風險模型中的“高LDL-C”主導模式存在差異。

肝功能不全對脂質(zhì)代謝的疊加影響肝臟是脂質(zhì)代謝的核心器官，合成、分泌及降解脂蛋白均依賴肝細胞功能。肝功能不全（如肝硬化、慢性肝炎、脂肪肝等）時，脂質(zhì)代謝紊亂表現(xiàn)為：1.膽固醇合成與代謝障礙：肝細胞內(nèi)膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）活性下降，膽汁酸合成減少，反饋抑制膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，導致血清總膽固醇（TC）和LDL-C水平降低；但若合并肝細胞脂肪變性，則可能出現(xiàn)TC正?；蜉p度升高伴TG升高的矛盾現(xiàn)象。2.VLDL分泌與清除異常：肝細胞合成載脂蛋白B（ApoB）減少，VLDL分泌不足；同時肝竇內(nèi)皮細胞功能障礙，導致殘粒脂蛋白清除延遲，致動脈粥樣硬化作用增強。3.藥物代謝能力下降：肝臟細胞色素P450（CYP450）酶系活性降低，經(jīng)肝臟代謝的調(diào)脂藥物清除率下降，血藥濃度升高，增加肝毒性風險。

合并狀態(tài)下的調(diào)脂治療必要性CKD合并HI患者是心血管事件（如心肌梗死、卒中）的高危人群，其風險不僅源于血脂異常，還與高血壓、蛋白尿、氧化應激等多因素相關(guān)。研究表明，eGFR<60ml/min/1.73m2的CKD患者心血管死亡風險較普通人群增加2-5倍；若合并肝硬化，心血管事件風險進一步升高40%-60%。然而，傳統(tǒng)調(diào)脂藥物在此類患者中的應用受限，需平衡“調(diào)脂獲益”與“肝腎毒性”的風險。因此，基于疾病分期的個體化藥物選擇至關(guān)重要。02ONE常用調(diào)脂藥物在CKD合并HI患者中的代謝與安全性分析

常用調(diào)脂藥物在CKD合并HI患者中的代謝與安全性分析調(diào)脂藥物主要包括他汀類、貝特類、依折麥布、PCSK9抑制劑及膽酸螯合劑等。各類藥物的代謝途徑、肝腎毒性及在CKD合并HI患者中的適用性存在顯著差異，需逐一剖析。

他汀類：一線選擇但需精準調(diào)整劑量他汀類通過抑制HMG-CoA還原酶抑制膽固醇合成，是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）一級和二級預防的基石藥物。然而，其肝臟代謝與腎臟排泄的雙重特性，使其在CKD合并HI患者中的應用需謹慎。

他汀類：一線選擇但需精準調(diào)整劑量代謝途徑與肝腎毒性-肝臟代謝：大部分他汀類（如阿托伐他汀、辛伐他?。┙?jīng)CYP450酶系（如CYP3A4）代謝，少數(shù)（如普伐他汀、瑞舒伐他?。┎唤?jīng)CYP450酶代謝，直接以原形或代謝產(chǎn)物形式經(jīng)膽汁排泄。-腎臟排泄：阿托伐他汀、辛伐他汀的代謝產(chǎn)物少量經(jīng)腎臟排泄（<10%）；瑞舒伐他汀約70%以原形經(jīng)腎臟排泄，CKD4-5期患者易蓄積；氟伐他汀、普伐他汀主要經(jīng)膽汁排泄，腎臟負擔較輕。-肝腎毒性：他汀類的常見不良反應包括肝酶升高（ALT/AST升高>3倍正常上限發(fā)生率約1%-3%）和肌?。⊥?、肌酸激酶CK升高），嚴重者可橫紋肌溶解。肝功能不全時，經(jīng)肝臟代謝的他汀類清除率下降，肝毒性風險增加；腎功能不全時，經(jīng)腎臟排泄的他汀類蓄積，肌病風險升高。

他汀類：一線選擇但需精準調(diào)整劑量不同他汀在CKD合并HI患者中的應用建議-瑞舒伐他?。弘m降脂強度高，但70%經(jīng)腎臟排泄，CKD3-4期（eGFR30-59ml/min/1.73m2）患者需減量50%，CKD5期（eGFR<30ml/min/1.73m2）或透析患者禁用；肝功能不全（Child-PughB/C級）患者禁用，因藥物經(jīng)膽汁排泄障礙，易蓄積導致肝毒性。-阿托伐他?。簝H10%代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄，CKD1-4期患者無需調(diào)整劑量，CKD5期或透析患者可謹慎使用（起始劑量10mg/d，最大劑量20mg/d）；肝功能不全（Child-PughA級）患者無需調(diào)整，Child-PughB/C級患者禁用，因其主要經(jīng)肝臟代謝，肝功能嚴重不全時清除率顯著下降。-普伐他?。杭s80%以原形經(jīng)膽汁排泄，腎臟負擔極輕，CKD1-5期患者均無需調(diào)整劑量；肝功能不全（Child-PughA/B級）患者無需調(diào)整，Child-PughC級患者慎用（需密切監(jiān)測肝酶）。

他汀類：一線選擇但需精準調(diào)整劑量不同他汀在CKD合并HI患者中的應用建議-氟伐他?。褐饕?jīng)CYP2C9代謝，腎臟排泄率<5%，CKD患者無需調(diào)整；肝功能不全（Child-PughA/B級）患者減量50%，Child-PughC級患者禁用。臨床經(jīng)驗：我曾接診一位62歲男性，糖尿病腎?。–KD3期，eGFR45ml/min/1.73m2）合并乙肝后肝硬化（Child-PughA級），入院檢查示LDL-C3.8mmol/L、TG2.6mmol/L。初始選用阿托伐他汀20mg/d，1個月后復查LDL-C降至2.1mmol/L，肝酶輕度升高（ALT52U/L，正常上限40U/L），未調(diào)整劑量，2個月后肝酶恢復正常。此例提示，Child-PughA級的肝功能不全患者，在密切監(jiān)測下可謹慎使用經(jīng)肝臟代謝但排泄途徑多樣的他汀類。

貝特類：適用于高TG血癥但需警惕肌病與腎損傷貝特類通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）增強LPL活性，促進TG分解，是高TG血癥（TG>5.6mmol/L）的首選藥物。但其肝腎安全性問題在CKD合并HI患者中尤為突出。

貝特類：適用于高TG血癥但需警惕肌病與腎損傷代謝與排泄特點-非諾貝特：前體藥物，口服后轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物非諾貝特酸，約70%經(jīng)腎臟排泄，CKD患者易蓄積。-苯扎貝特：部分以原形經(jīng)腎臟排泄（約20%），部分經(jīng)肝臟代謝，CKD4-5期患者需減量50%。

貝特類：適用于高TG血癥但需警惕肌病與腎損傷安全性風險-肌肉毒性：貝特類與他汀類聯(lián)用時肌病風險增加3-6倍，單用時風險約0.1%-0.5%，嚴重者可橫紋肌溶解。CKD患者由于藥物蓄積及尿毒癥毒素導致的線粒體功能障礙，肌病風險進一步升高。-腎損傷：貝特類可促進尿酸排泄，部分患者出現(xiàn)高尿酸血癥；長期使用可能損傷腎小管，尤其與NSAIDs聯(lián)用時，急性腎損傷風險增加。-肝毒性：少數(shù)患者可出現(xiàn)肝酶升高，肝功能不全時代謝產(chǎn)物蓄積，可能加重肝細胞損傷。

貝特類：適用于高TG血癥但需警惕肌病與腎損傷應用建議-適用人群：僅推薦用于嚴重高TG血癥（TG>5.6mmol/L）或混合型高脂血癥（TG2.3-5.6mmol/L且LDL-C未達標）的CKD合并HI患者，且需在生活方式干預基礎(chǔ)上使用。-肝功能不全：Child-PughA級患者可減量使用，Child-PughB/C級患者禁用，因其藥物清除率下降，肝毒性風險顯著增加。-劑量調(diào)整：CKD3-4期患者選用苯扎貝特（200mg/d）或非諾貝特（微粒型，67mg/d），避免使用常規(guī)劑量的非諾貝特（200mg/d）；CKD5期或透析患者禁用。注意事項：貝特類與他汀類聯(lián)用需嚴格評估指征，僅用于極高?；颊撸ㄈ鏏SCVD合并嚴重高TG血癥），且優(yōu)先選用非諾貝特+小劑量他?。ㄈ绨⑼蟹ニ?0mg/d），并密切監(jiān)測CK、肝酶及腎功能。

依折麥布：肝腎安全性高的輔助選擇依折麥布通過抑制小腸刷狀緣上的膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白（NPC1L1），減少膳食和膽汁中膽固醇的吸收，單藥降LDL-C約15%-20%，與他汀類聯(lián)用可進一步降低18%-20%。其獨特的代謝途徑使其在CKD合并HI患者中具有顯著優(yōu)勢。

依折麥布：肝腎安全性高的輔助選擇代謝與排泄特點-依折麥布約80%以葡萄糖醛酸化代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)膽汁排泄，約10%經(jīng)腎臟排泄，幾乎不經(jīng)CYP450酶代謝。-CKD患者（包括透析患者）無需調(diào)整劑量，因腎臟排泄途徑非主要；肝功能不全（Child-PughA/B/C級）患者也無需調(diào)整，因藥物經(jīng)膽汁排泄，肝功能嚴重不全時僅輕微蓄積（血藥濃度升高<2倍）。

依折麥布：肝腎安全性高的輔助選擇安全性數(shù)據(jù)臨床研究表明，依折麥布在CKD患者中耐受性良好，肝酶升高發(fā)生率與安慰劑相似（約0.5%），肌病風險極低（<0.01%）。長期使用（>4年）不增加肝腎功能異常風險。

依折麥布：肝腎安全性高的輔助選擇應用建議-適用人群：（1）他汀類不耐受或禁忌（如肝功能不全Child-PughC級、嚴重肌?。┑腃KD合并HI患者；（2）單用他汀LDL-C未達標者，可聯(lián)用依折麥布；（3）嚴重高膽固醇血癥（如純合子家族性高膽固醇血癥）需聯(lián)合治療時。-劑量：常規(guī)劑量10mg/d，早餐前或睡前服用，不受肝腎功能影響。臨床經(jīng)驗：一位58歲女性，CKD4期（eGFR28ml/min/1.73m2）合并酒精性肝?。–hild-PughB級），因肌痛無法耐受阿托伐他?。?0mg/d后出現(xiàn)CK輕度升高），改用依折麥布10mg/d單藥治療，3個月后LDL-C從4.2mmol/L降至3.0mmol/L，未出現(xiàn)不良反應。此例證實，依折麥布在肝腎功能不全患者中具有良好的安全性和有效性。

PCSK9抑制劑：新型強效降脂藥物的特殊考量PCSK9抑制劑（如依洛尤單抗、阿利西尤單抗）通過抑制PCSK9與LDL受體的結(jié)合，增加LDL受體數(shù)量，顯著降低LDL-C（50%-70%）。其注射給藥方式和獨特的代謝途徑使其在特殊人群中具有應用潛力，但需考慮經(jīng)濟因素及長期安全性。

PCSK9抑制劑：新型強效降脂藥物的特殊考量代謝與排泄特點-PCSK9抑制劑為大分子蛋白質(zhì)藥物，主要通過蛋白酶水解代謝，不經(jīng)肝臟CYP450酶代謝，也不經(jīng)腎臟排泄（僅<10%以原形經(jīng)尿液排出）。-因此，CKD各期（包括透析）及肝功能不全（Child-PughA/B/C級）患者均無需調(diào)整劑量。

PCSK9抑制劑：新型強效降脂藥物的特殊考量安全性數(shù)據(jù)-常見不良反應：注射部位反應（約7%-10%）、流感樣癥狀（約2%-3%），嚴重不良反應罕見。-肝腎安全性：臨床試驗顯示，PCSK9抑制劑不增加肝酶升高、肌病或腎功能損傷風險，甚至在CKD患者中可能延緩腎功能進展（可能通過改善血脂異常減少腎臟脂質(zhì)沉積）。

PCSK9抑制劑：新型強效降脂藥物的特殊考量應用建議-適用人群：（1）他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療后LDL-C仍未達標的CKD合并HI患者；（2）純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）或雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）合并CKD及HI者；（3）他汀不耐受且LDL-C≥1.8mmol/L（非HDL-C≥2.6mmol/L）的CKD合并HI患者。-劑量：依洛尤單抗140mg每2周皮下注射或420mg每月注射；阿利西尤單抗75mg每2周或150mg每月皮下注射，具體根據(jù)血脂水平調(diào)整。局限性：PCSK9抑制劑價格昂貴（年治療費用約5-10萬元），在我國目前可及性較低，需嚴格把握適應癥，優(yōu)先用于高?；颊?。

膽酸螯合劑：適用于高膽固醇血癥但胃腸道反應明顯膽酸螯合劑（如考來烯胺、考來替泊）通過在腸道內(nèi)與膽酸結(jié)合，阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán)，促進膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，降低LDL-C（15%-30%）。但其局限性限制了在CKD合并HI患者中的應用。

膽酸螯合劑：適用于高膽固醇血癥但胃腸道反應明顯代謝與排泄特點-膽酸螯合劑為不吸收的大分子樹脂，在腸道中發(fā)揮作用后隨糞便排出，不經(jīng)肝腎代謝。-但考來烯胺可能影響脂溶性維生素（A、D、E、K）及部分藥物的吸收（如他汀類、地高辛），需間隔4-6小時服用。

膽酸螯合劑：適用于高膽固醇血癥但胃腸道反應明顯安全性風險-胃腸道反應：便秘、腹脹、惡心等發(fā)生率約20%-30%，CKD患者常合并胃腸動力障礙，可能加重癥狀；-代謝紊亂：長期使用可能升高TG水平，對高TG血癥患者不利。

膽酸螯合劑：適用于高膽固醇血癥但胃腸道反應明顯應用建議-適用人群：僅適用于他汀類不耐受且需降低LDL-C的CKD合并HI患者，尤其適用于膽汁淤積性肝?。ㄈ缭l(fā)性膽汁性膽管炎）伴高膽固醇血癥者。-劑量調(diào)整：CKD及HI患者無需調(diào)整劑量，但需從小劑量起始（如考來烯胺2g/d），逐漸增加至4-16g/d，同時監(jiān)測TG水平及胃腸道反應。03ONECKD合并HI患者的調(diào)脂藥物個體化選擇策略

CKD合并HI患者的調(diào)脂藥物個體化選擇策略基于上述藥物分析，CKD合并HI患者的調(diào)脂治療需遵循“風險評估優(yōu)先、分期分層、個體化選擇”的原則，具體可從以下維度制定方案：

基于CKD分期的藥物選擇-CKD1-2期（eGFR≥60ml/min/1.73m2）：腎功能接近正常，藥物選擇可參照普通人群，但需關(guān)注肝功能分級。-肝功能Child-PughA級：首選他汀類（阿托伐他汀20-40mg/d、瑞舒伐他汀10-20mg/d），若LDL-C未達標，聯(lián)用依折麥布；-肝功能Child-PughB級：首選普伐他?。?0-40mg/d）或氟伐他?。?0-80mg/d），避免使用瑞舒伐他??；-肝功能Child-PughC級：禁用他汀類，首選依折麥布單藥，必要時考慮PCSK9抑制劑（若經(jīng)濟條件允許）。-CKD3-4期（eGFR30-59ml/min/1.73m2）：需重點關(guān)注藥物經(jīng)腎臟排泄比例，避免蓄積。32145

基于CKD分期的藥物選擇-肝功能Child-PughA級：首選阿托伐他汀（10-20mg/d）、普伐他?。?0-20mg/d）或氟伐他?。?0-40mg/d），瑞舒伐他汀減量（5-10mg/d）；-肝功能Child-PughB級：首選普伐他?。?0-20mg/d）或依折麥布（10mg/d），避免使用阿托伐他汀和瑞舒伐他??；-肝功能Child-PughC級：禁用他汀類，依折麥布±PCSK9抑制劑。-CKD5期/透析（eGFR<30ml/min/1.73m2）：藥物排泄能力極差，需選擇不經(jīng)腎臟或少量腎臟排泄的藥物。-肝功能Child-PughA級：阿托伐他?。?0-20mg/d）或普伐他?。?0-20mg/d）是相對安全的選擇，瑞舒伐他汀禁用；

基于CKD分期的藥物選擇-肝功能Child-PughB/C級：依折麥布（10mg/d）單藥或PCSK9抑制劑，避免使用所有經(jīng)腎臟排泄的他汀類和貝特類。

基于肝功能分級的藥物選擇肝功能Child-Pugh分級是評估肝臟儲備功能的重要指標，直接影響經(jīng)肝臟代謝藥物的清除率：-Child-PughA級（輕度肝功能不全）：肝臟代償能力較好，多數(shù)他汀類可謹慎使用（首選阿托伐他汀、普伐他?。?，但需密切監(jiān)測肝酶（每1-2個月1次）。-Child-PughB級（中度肝功能不全）：肝臟代謝能力下降50%，禁用主要經(jīng)CYP450酶代謝的他汀類（如阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他?。?，可選擇普伐他汀、氟伐他汀或依折麥布，劑量減50%。-Child-PughC級（重度肝功能不全）：肝臟代謝能力下降80%以上，禁用所有他汀類和貝特類，首選依折麥布或PCSK9抑制劑，同時需消化科會診，必要時暫緩調(diào)脂治療，優(yōu)先糾正肝功能。

基于血脂類型的藥物選擇01020304-以LDL-C升高為主（混合型高脂血癥或高膽固醇血癥）：-若TG顯著升高（TG>5.6mmol/L），先使用貝特類（非諾貝特）降低TG，待TG<4.5mmol/L后再啟動他汀類。05-生活方式干預（低糖、低脂飲食、增加運動）為基礎(chǔ)，若TG>5.6mmol/L，加用貝特類（非諾貝特微粒型67mg/d）；-首選他汀類±依折麥布，若他汀不耐受，換用依折麥布或PCSK9抑制劑；-以TG升高為主（TG>2.3mmol/L，LDL-C達標或輕度升高）：-合并CKD4-5期或HI者，首選ω-3脂肪酸（高純度魚油，含EPA+DHA≥84%）替代貝特類，其安全性更高（不增加肝腎毒性）。06

特殊人群的注意事項1.老年人（≥65歲）：肝腎功能生理性減退，起始劑量應為常規(guī)劑量的50%，緩慢滴定，同時監(jiān)測藥物不良反應（如肌痛、頭暈）。2.糖尿病合并CKD及HI：糖尿病患者常合并血脂異常（高TG、低HDL-C），調(diào)脂目標更嚴格（LDL-C<1.8mmol/L），優(yōu)先選用他汀類+依折麥布，避免使用升高血糖的貝特類（如吉非貝齊）。3.急性肝/腎損傷患者：急性期暫緩所有調(diào)脂藥物，待肝腎功能穩(wěn)定（ALT/AST<2倍正常上限、eGFR恢復較基線>20%）后再評估；若為藥物性肝損傷，需明確致病藥物并永久停用。04ONECKD合并HI患者的調(diào)脂治療長期管理與多學科協(xié)作

CKD合并HI患者的調(diào)脂治療長期管理與多學科協(xié)作調(diào)脂治療并非一蹴而就，CKD合并HI患者需長期隨訪、動態(tài)調(diào)整，同時依賴多學科團隊（MDT）協(xié)作以優(yōu)化療效與安全性。

治療目標與監(jiān)測頻率-調(diào)脂目標：根據(jù)KDIGO2023指南及中國成人血脂異常防治指南，CKD合并HI患者的LDL-C目標值需結(jié)合ASCVD風險分層：-極高危（ASCVD或CKD4-5期/透析）：LDL-C<1.4mmol/L且較基線降低≥50%；-高危（糖尿病、CKD3期）：LDL-C<1.8mmol/L且較基線降低≥50%；-中低危：LDL-C<2.6mmol/L。-監(jiān)測指標：-血脂：調(diào)脂治療起始后4-6周復查，達標后每3-6個月復查1次；-肝腎功能：治療初期每月監(jiān)測1次，穩(wěn)定后每3個月1次；

治療目標與監(jiān)測頻率-肌酶：若出現(xiàn)肌痛、無力等癥狀，立即檢測CK，若CK>5倍正常上限，需停用他汀類或貝特類。

生活方式干預：調(diào)脂治療的基石無論藥物選擇如何，生活方式干預始終是CKD合并HI患者的基礎(chǔ)治療：-飲食管理：低鹽（<5g/d）、低脂（<總熱量的30%，飽和脂肪酸<7%）