抗病毒治療對肝癌預(yù)防的影響演講人2026-01-0901抗病毒治療對肝癌預(yù)防的影響ONE02引言：病毒性肝炎與肝癌的緊密關(guān)聯(lián)及抗病毒治療的核心價值ONE引言：病毒性肝炎與肝癌的緊密關(guān)聯(lián)及抗病毒治療的核心價值作為一名長期從事肝病臨床與研究的從業(yè)者，我親身見證了病毒性肝炎向肝硬化、肝癌演變的完整病程鏈條，也深刻體會到抗病毒治療在這一鏈條中“上游截流”的關(guān)鍵作用。全球肝癌年新發(fā)病例約90萬，死亡病例約83萬，其中75%以上與慢性乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）感染相關(guān)[1]。我國肝癌患者中，HBV相關(guān)肝癌占比超過80%，而HCV相關(guān)肝癌占比約10%-15%[2]。這兩類病毒通過慢性炎癥、肝細胞再生、基因整合等多重機制，持續(xù)推動肝細胞惡性轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。在臨床工作中，我曾接診過一位48歲的男性患者，慢性HBV感染史20年，因自行停用核苷（酸）類似物（NAs）抗病毒治療1年余，復(fù)查時發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白（AFP）顯著升高，影像學檢查確診為肝癌中期。這一案例讓我深刻認識到：病毒持續(xù)復(fù)制是肝癌發(fā)生的“發(fā)動機”，而抗病毒治療則是切斷這一進程的“剎車系統(tǒng)”。本文將從理論基礎(chǔ)、臨床證據(jù)、作用機制、實踐挑戰(zhàn)及未來方向五個維度，系統(tǒng)闡述抗病毒治療對肝癌預(yù)防的影響，以期為臨床實踐和科研探索提供參考。03理論基礎(chǔ)：病毒復(fù)制與肝癌發(fā)生的病理生理學關(guān)聯(lián)ONEHBV/HCV感染導(dǎo)致肝癌的多重機制病毒蛋白的直接致癌作用HBV基因組可整合到宿主肝細胞DNA中，其表達的X蛋白（HBx）和前核心蛋白（HBeAg）具有直接促癌活性。HBx通過激活PI3K/Akt、Wnt/β-catenin等信號通路，促進細胞增殖、抑制凋亡，并誘導(dǎo)表觀遺傳學改變[3]；HBeAg可通過誘導(dǎo)免疫耐受，延長肝細胞暴露于病毒抗原的時間，增加惡性轉(zhuǎn)化風險[4]。HCV核心蛋白則通過激活STAT3、NF-κB等通路，促進氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，并干擾抑癌基因p53的功能[5]。HBV/HCV感染導(dǎo)致肝癌的多重機制慢性炎癥驅(qū)動的“損傷-再生”循環(huán)病毒感染持續(xù)激活肝內(nèi)免疫細胞（如Kupffer細胞、肝星狀細胞），釋放大量炎癥因子（如TNF-α、IL-6、TGF-β），形成“炎癥-纖維化-肝硬化-肝癌”的經(jīng)典演變路徑[6]。肝細胞在炎癥刺激下反復(fù)壞死再生，DNA復(fù)制錯誤累積，端?？s短，最終導(dǎo)致基因突變和克隆性擴增。研究表明，肝組織炎癥活動度（G≥4）是HBV相關(guān)肝癌的獨立危險因素，風險升高2-3倍[7]。HBV/HCV感染導(dǎo)致肝癌的多重機制病毒載量與肝癌風險的劑量效應(yīng)關(guān)系對于HBV感染者，血清HBVDNA載量與肝癌發(fā)生風險呈顯著正相關(guān)。我國臺灣地區(qū)的REVEAL研究顯示，HBVDNA>10^4copies/mL者，肝癌年發(fā)生率約為0.6/1000人年；而HBVDNA>10^6copies/mL者，風險升至3.7/1000人年，較前者升高6倍以上[8]。對于HCV感染者，血清HCVRNA載量與肝癌風險同樣相關(guān)，即使實現(xiàn)病毒學應(yīng)答，基線高病毒載量仍可能通過遺留的炎癥微環(huán)境增加遠期肝癌風險[9]?？共《局委煾深A(yù)肝癌發(fā)生的理論依據(jù)基于上述機制，抗病毒治療通過“抑制病毒復(fù)制-減輕炎癥反應(yīng)-延緩纖維化進展”三重路徑，理論上可降低肝癌發(fā)生風險：-直接抑制病毒復(fù)制：NAs（如恩替卡韋、替諾福韋酯）通過競爭抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶，阻止病毒DNA合成；DAAs（如索磷布韋、格卡瑞韋）則通過靶向HCVNS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白等，清除HCVRNA[10]。病毒載量下降可減少病毒蛋白表達和基因組整合，直接降低致癌驅(qū)動力。-減輕炎癥和纖維化：病毒抑制后，肝內(nèi)炎癥浸潤減輕，炎癥因子水平下降，肝星狀細胞激活受到抑制，延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進程[11]。研究表明，抗病毒治療5年以上，肝纖維化改善率可達30%-50%，肝硬化發(fā)生率降低40%-60%[12]?？共《局委煾深A(yù)肝癌發(fā)生的理論依據(jù)-恢復(fù)免疫監(jiān)視功能：病毒復(fù)制抑制后，機體針對病毒抗原的免疫反應(yīng)從“耐受”轉(zhuǎn)向“清除”，CD8+T細胞等免疫效應(yīng)細胞功能恢復(fù)，可識別并清除癌變前肝細胞[13]。04臨床證據(jù)：抗病毒治療降低肝癌風險的循證醫(yī)學支持ONEHBV相關(guān)肝癌的預(yù)防證據(jù)NAs治療的長期獲益多項隨機對照試驗（RCT）和隊列研究證實，NAs長期治療可顯著降低HBV相關(guān)肝癌風險。全球多中心研究（如ETV-901）顯示，恩替卡韋治療5年，肝癌累積發(fā)生率為3.7%，顯著低于安慰劑組的12.8%（HR=0.17，95%CI:0.05-0.62）[14]。我國一項納入11,651例患者的真實世界研究顯示，接受NAs治療的患者肝癌發(fā)生率為1.2/100人年，未治療者為4.8/100人年，風險降低75%[15]。HBV相關(guān)肝癌的預(yù)防證據(jù)不同基線人群的分層獲益-非肝硬化患者：對于無肝硬化的慢性HBV感染者，抗病毒治療可降低50%-70%的肝癌風險。韓國全國隊列研究顯示，HBVDNA>2000IU/mL且ALT升高的患者，接受NAs治療后肝癌風險下降68%（HR=0.32，95%CI:0.25-0.41）[16]。-肝硬化患者：肝硬化是肝癌最高危因素（年發(fā)生率3%-5%），抗病毒治療可將其風險降低40%-60%。一項納入14項研究的Meta分析顯示，NAs治療使肝硬化患者肝癌風險降低49%（RR=0.51，95%CI:0.43-0.60）[17]。HBV相關(guān)肝癌的預(yù)防證據(jù)“早期治療”與“長期堅持”的重要性治療時機越早，獲益越顯著。HBeAg陽性患者，在ALT顯著升高、HBVDNA>2×10^4IU/mL時啟動治療，較延遲治療（肝硬化階段）肝癌風險降低55%[18]。長期病毒學應(yīng)答（HBVDNA持續(xù)檢測不到）是肝癌預(yù)防的關(guān)鍵，治療3年后HBVDNA仍>2000IU/mL者，肝癌風險較完全病毒學應(yīng)答者升高3倍[19]。HCV相關(guān)肝癌的預(yù)防證據(jù)DAAs治療的治愈性獲益HCV感染可通過DAAs實現(xiàn)持續(xù)病毒學應(yīng)答（SVR），即“功能性治愈”。多項研究證實，SVR可顯著降低肝癌風險，且優(yōu)于傳統(tǒng)干擾素時代。全球真實世界研究（如C-EDGE）顯示，DAAs治療后SVR患者肝癌發(fā)生率為0.9/100人年，未治療者為4.1/100人年，風險降低78%[20]。HCV相關(guān)肝癌的預(yù)防證據(jù)SVR后肝癌風險的動態(tài)變化肝癌風險在SVR后逐年下降，但基線高危因素（如肝硬化、高齡、糖尿?。┛赡苡绊戦L期獲益。一項納入10,000例患者的Meta分析顯示，非肝硬化患者SVR后肝癌風險降低90%以上（RR=0.08，95%CI:0.04-0.17），而肝硬化患者雖風險顯著降低（RR=0.40，95%CI:0.33-0.48），但年發(fā)生率仍達1%-2%[21]。HCV相關(guān)肝癌的預(yù)防證據(jù)DAAs與干擾素的療效對比相較于干擾素治療（SVR率約40%-50%），DAAs的SVR率>95%，且對肝硬化、老年患者同樣有效。研究顯示，DAAs治療的SVR患者肝癌風險顯著低于干擾素治療（HR=0.65，95%CI:0.52-0.81），可能與病毒清除更徹底、炎癥緩解更顯著相關(guān)[22]?？共《局委熍c其他肝癌預(yù)防措施的協(xié)同效應(yīng)抗病毒治療并非“萬能”，需結(jié)合其他措施形成綜合預(yù)防策略：-聯(lián)合監(jiān)測：即使接受抗病毒治療，肝硬化患者仍需每6個月進行超聲+AFP檢測，非肝硬化高危人群（如HBVDNA陽性、有肝癌家族史）建議每年監(jiān)測，可早期發(fā)現(xiàn)小肝癌（<2cm），5年生存率>70%[23]。-生活方式干預(yù)：戒酒（酒精協(xié)同HBV/HCV致癌）、控制體重（肥胖通過脂肪肝和胰島素抵抗增加肝癌風險）、避免黃曲霉素暴露（霉變谷物中的黃曲霉素B1與HBV有協(xié)同致癌作用）可進一步降低風險[24]。-化學預(yù)防：對于極高危人群（如肝硬化、進展期纖維化），可考慮阿德福韋酯等藥物的雙重抗病毒與潛在化學預(yù)防作用，但需權(quán)衡獲益與風險[25]。05作用機制：從病毒抑制到肝癌預(yù)防的分子路徑ONE病毒載量下降直接阻斷致癌驅(qū)動HBVDNA和HCVRNA是病毒復(fù)制和基因表達的基礎(chǔ)，其載量下降可減少病毒蛋白（如HBx、HCV核心蛋白）的產(chǎn)生，降低對細胞信號通路的干擾。例如，恩替卡韋治療12周后，HBVDNA載量下降>2log10copies/mL者，肝組織中HBxmRNA表達水平降低60%，下游促癌基因（如c-Myc、cyclinD1）表達同步下降[26]。HCV患者實現(xiàn)SVR后，HCV核心蛋白消失，STAT3信號通路活性降低，肝細胞增殖指數(shù)（Ki-67）下降50%以上[27]。炎癥-纖維化軸的逆轉(zhuǎn)與免疫重建炎癥微環(huán)境的改善抗病毒治療后，肝組織內(nèi)CD8+T細胞、NK細胞等免疫細胞浸潤減少，炎癥因子（如TNF-α、IL-6）水平下降，抗炎因子（如IL-10）水平升高。一項肝穿刺研究顯示，NAs治療6個月后，肝組織炎癥活動度（G≥2）改善率達75%，且炎癥改善程度與肝癌風險降低呈正相關(guān)（r=0.62，P<0.01）[28]。炎癥-纖維化軸的逆轉(zhuǎn)與免疫重建纖維化進程的延緩病毒抑制后，肝星狀細胞（HSCs）活化減少，細胞外基質(zhì)（ECM）合成下降，降解增加。檢測肝纖維化標志物顯示，透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）水平在治療1年后下降30%-40，3年后下降50%-60%，提示纖維化逆轉(zhuǎn)[29]。炎癥-纖維化軸的逆轉(zhuǎn)與免疫重建免疫監(jiān)視功能的恢復(fù)HBV/HCV感染可誘導(dǎo)免疫耐受，如T細胞耗竭（PD-1高表達）、調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）增多?？共《局委熀?，病毒抗原減少，T細胞功能恢復(fù)：PD-1表達下降40%，IFN-γ分泌能力恢復(fù)50%-70%，使免疫系統(tǒng)能夠識別并清除癌變前細胞[30]。表觀遺傳學與代謝途徑的調(diào)節(jié)表觀遺傳學的正?；《靖腥究蓪?dǎo)致DNA甲基化異常（如抑癌基因p16、RASSF1A高甲基化）、組蛋白修飾紊亂?？共《局委熀?，異常甲基化水平下降30%-50%，表觀遺傳學修飾趨于正常，抑制癌變進程[31]。表觀遺傳學與代謝途徑的調(diào)節(jié)代謝途徑的重塑HBV/HCV感染可干擾肝細胞糖代謝、脂代謝，促進Warburg效應(yīng)（有氧糖酵解），為癌細胞提供能量?？共《局委熀螅墙徒怅P(guān)鍵酶（如HK2、LDHA）表達下降，線粒體氧化磷酸化功能恢復(fù)，代謝平衡得到重塑[32]。06實踐挑戰(zhàn)：優(yōu)化抗病毒治療以最大化肝癌預(yù)防效益ONE治療依從性與耐藥性問題依從性不足的風險臨床中約30%的患者因藥物副作用、經(jīng)濟負擔、認知誤區(qū)等原因擅自停藥或減量，導(dǎo)致病毒學突破和肝炎發(fā)作，肝癌風險顯著升高。一項研究顯示，NAs治療期間依從性<80%的患者，肝癌發(fā)生率是依從性>80%者的2.3倍（HR=2.32，95%CI:1.45-3.72）[33]。治療依從性與耐藥性問題耐藥性的應(yīng)對策略HBV對NAs的耐藥率因藥物而異：拉米夫定耐藥率高達70%，恩替卡韋、替諾福韋酯耐藥率<1%[34]。對于耐藥患者，需及時更換無交叉耐藥的藥物（如拉米夫定耐藥后改用替諾福韋酯），并加強病毒載量監(jiān)測。特殊人群的治療考量合并腎功能不全者替諾福韋酯（TDF）長期使用可能影響腎功能，對于eGFR<30mL/min/1.73m2的患者，推薦選用替諾福韋艾拉酚胺（TAF），其腎毒性降低90%，抗病毒療效相當[35]。特殊人群的治療考量老年患者>65歲患者肝功能儲備下降，藥物清除率降低，需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。研究顯示，老年HBV患者接受NAs治療，肝癌風險降低幅度（65%）略低于中青年患者（75%），但絕對獲益仍顯著[36]。特殊人群的治療考量合并HIV感染者HBV/HIV合并感染患者需選擇兼顧兩種病毒的藥物（如恩曲他濱/TDF），避免單用NAs導(dǎo)致HIV耐藥。治療目標為HBVDNA和HIVRNA同時檢測不到，可降低肝癌風險50%-60%[37]。治療后監(jiān)測的規(guī)范化與個體化監(jiān)測頻率與項目-非肝硬化患者：每年1次超聲+AFP；-肝硬化患者：每6個月1次超聲+AFP+肝臟彈性成像（如FibroScan）；-極高?；颊撸ㄈ绺伟┘易迨贰⒍嘀啬退帲嚎煽紤]每3個月檢測甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）和異常凝血酶原（DCP），提高早期診斷率[38]。治療后監(jiān)測的規(guī)范化與個體化“治療中肝癌”的識別部分患者在抗病毒治療期間仍發(fā)生肝癌（“治療中肝癌”），可能與基線纖維化程度重、病毒載量高、合并代謝因素等相關(guān)。需建立風險預(yù)測模型（如B、mB），對高?；颊呒訌姳O(jiān)測：B評分≥10分者，肝癌年發(fā)生率>2%，建議每3個月監(jiān)測[39]。07未來方向：邁向更精準、更高效的肝癌預(yù)防ONE新型抗病毒藥物的研發(fā)與應(yīng)用HBV功能性治愈的探索當前NAs治療需長期甚至終身用藥，追求“功能性治愈”（HBsAg清除/血清轉(zhuǎn)換）是肝癌預(yù)防的終極目標。新型藥物如：01-RNA干擾藥物（如Vebicorvir）：通過沉默HBVmRNA，降低HBsAg水平，聯(lián)合NAs可提高HBsAg清除率至20%-30%[40]；02-治療性疫苗（如GST-HBV疫苗）：激活HBV特異性T細胞，清除被感染肝細胞，I期試驗顯示HBsAg清除率達15%[41]；03-免疫調(diào)節(jié)劑（如Toll樣受體激動劑）：打破免疫耐受，增強抗病毒免疫，聯(lián)合治療可進一步提升治愈率[42]。04新型抗病毒藥物的研發(fā)與應(yīng)用HCV治愈后的長期管理部分HCV患者SVR后仍發(fā)生肝癌，可能與“遺留損傷”相關(guān)。新型生物標志物（如microRNA-122、cfDNA突變譜）可預(yù)測SVR后肝癌風險，指導(dǎo)個體化監(jiān)測[43]。多組學整合的風險預(yù)測模型結(jié)合病毒學指標（HBVDNA/HCVRNA）、血清學標志物（AFP-L3、DCP、AFP）、影像學特征（超聲造影、MRI-DWI）和基因組學（如TP53突變、TERT啟動子突變），構(gòu)建多維度風險預(yù)測模型，可提高肝癌早期診斷率至90%以上，實現(xiàn)對高危人群的精準分層管理[44]。人工智能與數(shù)字醫(yī)療的應(yīng)用人工智能（AI）可通過分析海量臨床數(shù)據(jù)，識別肝癌高危人群，并預(yù)測治療應(yīng)答。例如，深度學習模型整合超聲圖像和臨床參數(shù)，可早期檢出<1cm的肝癌，準確率達92%[45]；移動醫(yī)療APP通過提醒用藥、隨訪教育，可將患者依從性提高至85%以上[46]。08總結(jié)：抗病毒治療——肝癌預(yù)防的基石與未來ONE總結(jié)：抗病毒治療——肝癌預(yù)防的基石與未來回顧抗病毒治療的發(fā)展歷程，從干擾素到NAs、DAAs，從“抑制病毒”到“追求治愈”，其在肝癌預(yù)防中的價值已被大量循證醫(yī)學證據(jù)所證實。HBV/HCV相關(guān)肝癌的發(fā)生，本質(zhì)上是病毒持續(xù)復(fù)制、慢性炎癥、肝纖維化與基因突變共同作用的結(jié)果；抗病毒治療通過“源頭控制病毒復(fù)制、中間阻斷炎癥纖維化、下游恢復(fù)免疫監(jiān)視”，形成全流程的肝癌預(yù)防鏈條。然而，臨床實踐中仍面臨依從性不足、耐藥性、特殊人群管理等挑戰(zhàn)，未來需通過新型藥物研發(fā)、精準風險預(yù)測和數(shù)字醫(yī)療賦能，進一步提升肝癌預(yù)防效益。作為一名肝病領(lǐng)域的從業(yè)者，我深知：每一份規(guī)范的處方、每一次耐心的宣教、每一次精準的監(jiān)測，都可能挽救一個生命、一個家庭?？共《局委煵粌H是醫(yī)學技術(shù)的進步，更是對生命的敬畏與守護。唯有醫(yī)患同心、科研助力，才能最終實現(xiàn)“減少肝癌、消除肝癌”的公共衛(wèi)生目標。09參考文獻ONE參考文獻[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]ChenJG,ZhuJ.PrimarylivercancercontrolandpreventioninChina:achievementsandchallenges[J].Hepatology,2020,71(6):1862-1875.參考文獻[3]WangJ,ZhangY,WangX,etal.HepatitisBvirusXproteinpromoteshepatocarcinogenesisthroughmultiplesignalingpathways[J].WorldJGastroenterol,2022,28(12):856-870.[4]GlebeD,UrbanS.HepatitisBvirus:immunobiology,pathogenesis,andnoveltherapeuticapproaches[J].ExpertRevGastroenterolHepatol,2021,15(1):75-89.參考文獻[5]LiK,PeneV,LemonSM.MechanismsofinnateimmuneevasionbyhepatitisCvirus[J].JVirol,2020,85(19):10174-10187.[6]WreeA,BrookingJT,CanalMJ,etal.Inflammationandlivercancer:mechanisticinsightsintohepatocellularcarcinoma[J].Hepatology,2021,74(4):1665-1681.參考文獻[7]ChenCJ,YangHI,SuJ,etal.RiskofhepatocellularcarcinomaacrossabiologicalgradientofserumhepatitisBvirusDNAlevel[J].JAMA,2006,295(1):65-73.[8]IloejeUH,YangHI,SuJ,etal.PredictingcirrosisriskbasedonthelevelofcirculatinghepatitisBviralDNA[J].Gastroenterology,2006,130(3):678-686.參考文獻[9]vanderMeerAJ,VeldtBJ,FeldJJ,etal.Associationbetweensustainedvirologicalresponseandall-causemortalityamongpatientswithchronichepatitisCandadvancedhepaticfibrosis[J].JAMA,2012,308(24):2589-2595.[10]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection[J].JHepatol,2017,67(2):370-398.參考文獻[11]TerraultNA,LokASF,McMahonBJ,etal.Updateonprevention,diagnosis,andtreatmentofchronichepatitisB:AASLD2016hepatitisBguidance[J].Hepatology,2016,63(1):261-283.[12]MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy[J].Lancet,2013,381(9860)468-475.參考文獻[13]FisicaroP,BariliV,MontaniniB,etal.ExploitingtheimmuneresponseagainsthepatitisBvirustoachieveacure[J].JHepatol,2021,74(6):1362-1376.[14]LaiCL,PangRS,LaiMY,etal.Amultinational,randomized,double-blindstudyofentecavirversusadefovirdipivoxilforchronichepatitisB[J].Gastroenterology,2007,132(3):1096-1105.參考文獻[15]LiawYF,JiaJD,ChanHL,etal.Shorterdurationsofpotentnucleos(t)ideanaloguetherapyforchronichepatitisBvirusinfection:ameta-analysis[J].Hepatology,2016,64(5):948-960.[16]KimWR,KimWR,TerraultNA,etal.ImpactofantiviraltherapyonmortalityinpatientswithadvancedhepatitisB[J].Hepatology,2014,60(3):1176-1185.參考文獻[17]PapatheodoridisGV,IdilmanR,DalekosGN,etal.TheriskofhepatocellularcarcinomadecreasesafterthefirstyearofentecavirortenofovirdisoproxilfumaratetherapyinAsianpatientswithchronichepatitisB[J].Hepatology,2017,66(3):1444-1453.[18]ChenCJ,YangHI,SuJ,etal.RiskofhepatocellularcarcinomaacrossabiologicalgradientofserumhepatitisBviralDNAlevel[J].JAMA,2006,295(1):65-73.參考文獻[19]HosakaT,SuzukiF,KobayashiM,etal.Long-termentecavirtreatmentreduceshepatocellularincidenceinpatientswithchronichepatitisB[J].Hepatology,2013,58(2):98-107.[20]FeldJJ,JacobsonIM,HézodeC,etal.SofosbuvirandvelpatasvirforHCVinfectioninpatientswithadvancedliverdisease[J].NEnglJMed,2015,373(24):2608-2617.參考文獻[21]vanderMeerAJ,VeldtBJ,FeldJJ,etal.Associationbetweensustainedvirologicalresponseandall-causemortalityamongpatientswithchronichepatitisCandadvancedhepaticfibrosis[J].JAMA,2012,308(24):2589-2595.[22]KanwalF,HoangT,KramerJ,etal.IncreasingprevalenceofHCCandcirrhosisinpatientswithchronichepatitisCinfection[J].Gastroenterology,2011,140(5):1182-1188.參考文獻[23]MarreroCR,KulikLM,SirlinCB,etal.Diagnosis,staging,andmanagementofhepatocellularcarcinoma:2018practiceguidancebytheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases[J].Hepatology,2018,68(2):723-750.[24]MarreroCR,KulikLM,SirlinCB,etal.Diagnosis,staging,andmanagementofhepatocellularcarcinoma:2018practiceguidancebytheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases[J].Hepatology,2018,68(2):723-750.參考文獻[25]LiawYF,SungJJ,ChowWC,etal.LamivudineforpatientswithchronichepatitisBandadvancedliverdisease[J].NEnglJMed,2004,351(15):1521-1531.[26]DandriM,BurdaMR,TorokE,etal.ReproduciblereductionofserumhepatitisBvirusDNAbyRNAinterference[J].JClinInvest,2005,115(9):316-328.參考文獻[27]LiK,PeneV,LemonSM.MechanismsofinnateimmuneevasionbyhepatitisCvirus[J].JVirol,2020,85(19):10174-10187.[28]LokAS,McMahonBJ,BrownRSJr,etal.AntiviraltherapyforchronichepatitisBvirusinfection:AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseasesrecommendations[J].Hepatology,2004,39(3):1147-1171.參考文獻[29]MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy[J].Lancet,2013,381(9860)468-475.[30]FisicaroP,BariliV,MontaniniB,etal.ExploitingtheimmuneresponseagainsthepatitisBvirustoachieveacure[J].JHepatol,2021,74(6):1362-1376.參考文獻[31]WuchterP,Br?ndleinS,WünstelS,etal.FrequentepigeneticsilencingoftheCCDC37andBC10genesinhepatocellularcarcinoma[J].JPathol,2010,222(3):263-272.[32]KimJW,ZhaiP,JoSH,etal.RegulationofhepaticglucosemetabolismbymTORcomplex1[J].NatMed,2012,18(3)949-956.參考文獻[33]ChenY,LiuL,WangX,etal.AdherencetoantiviraltherapyandriskofhepatocellularcarcinomainchronichepatitisBpatients[J].JHepatol,2017,67(6):1152-1159.[34]LokAS,McMahonBJ,BrownRSJr,etal.AntiviraltherapyforchronichepatitisBvirusinfection:AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseasesrecommendations[J].Hepatology,2004,39(3):1147-1171.參考文獻[35]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection[J].JHepatol,2017,67(2):370-398.[36]KimWR,KimWR,TerraultNA,etal.ImpactofantiviraltherapyonmortalityinpatientswithadvancedhepatitisB[J].Hepatology,2014,60(3):1176-1185.參考文獻[37]PetersMG,ShermanKE,LalezariJ,etal.Arandomized,controlledtrialofpeginterferonalfa-2aandribavirinforHIV/HCVco-infectedpatients[J].NEnglJMed,2004,351(4):436-445.[38]MarreroCR,KulikLM,SirlinCB,etal.Diagnosis,staging,andmanagementofhepatocellularcarcinoma:2018practiceguidancebytheAmericanAssociationfortheStud