新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問題淺析

（中藥、化藥）

一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述二、研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析三、小結(jié)

主要內(nèi)容

一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述

-新藥定義

-研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

-研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避

主要內(nèi)容

《藥品注冊(cè)管理辦法》2007年第十二條新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。

對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。

新藥定義

新藥研發(fā)挑戰(zhàn)

技術(shù)瓶頸制約經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備不足研發(fā)盲從性大創(chuàng)新失敗率高

石永進(jìn)中國處方藥,2010,(02)

療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床ADR

占NME中止的50％～86％

Ⅰ期臨床：30%Ⅱ期臨床：33%Ⅲ期臨床：30%IV期、上市后：？

失敗原因分析

據(jù)統(tǒng)計(jì)僅<5%化合物通過初篩進(jìn)入IND

其中<2%上市

失敗原因動(dòng)物毒性：11%

有效性：30%

人體ADR：10%

藥代：39%（已明顯降低）

-生物利用度

-關(guān)聯(lián)靶器官

-代謝產(chǎn)物

研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

強(qiáng)化審批力度

2008年:受理注冊(cè)3413件與2006、2007年比：下降75%、18%

仿制藥、簡單改劑型：下降85%、46%

批件：

2006年：77612007年：758

張華吉《2008年國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》

中國新藥雜志

2009,18(7)

創(chuàng)新化學(xué)藥品

146個(gè)(2006.1-2008.12)

國產(chǎn)：85個(gè)[54個(gè)會(huì)后發(fā)補(bǔ)（63.5%）]藥學(xué)：31個(gè)(57%)藥效：24個(gè)(44%)藥代：27個(gè)(50%)非臨床或臨床安全性:38個(gè)(70%)臨床試驗(yàn)方案:24個(gè)(44%)楊志敏等-FoodandDrug2009,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs2009,18(13)

規(guī)避研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

提高研發(fā)效率

熟悉法律法規(guī)

了解技術(shù)要求論證新藥立項(xiàng)規(guī)劃藥物研發(fā)

分析階段研究

檢驗(yàn)研發(fā)目標(biāo)

研發(fā)關(guān)注

藥學(xué)

藥理毒理

臨床

立研環(huán)節(jié)研究基礎(chǔ)研究支持目標(biāo)定位

新藥立項(xiàng)關(guān)注

臨床病例-選擇難易疾病周期-藥物特點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)-難易程度臨床研究-風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)

關(guān)注立項(xiàng)背景調(diào)研

-與研究藥物相關(guān)背景如結(jié)構(gòu)/組分，物理化學(xué)特性同類藥物結(jié)構(gòu)/組分的可能作用機(jī)制同類藥物的相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)

-上市情況（安全、有效）

-重要ADR：最新報(bào)道說明書修改

關(guān)注-研發(fā)立項(xiàng)背景調(diào)研SFDA撤銷甲磺酸培高利特（1988-2008年）美撤市:增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn)SFDA撤銷鹽酸芬氟拉明（1973-2009年）

-引起心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心動(dòng)過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng)

-用于減肥風(fēng)險(xiǎn)利弊

立項(xiàng)關(guān)注-背景調(diào)研SFDA2010年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（2000-2010年）

-2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）和其復(fù)方制劑）同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。

與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論SFDA2011年國食藥監(jiān)安[2011]55號(hào)-關(guān)于將含右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國市場的通知（1957-2010年）

存在嚴(yán)重的心臟毒性，且過量服用可危及生命有效性評(píng)價(jià)

-適應(yīng)證/功能主治支持力度不足安全性評(píng)價(jià)

-難以保證臨床用藥人群安全性潛在嚴(yán)重的、不可接受的后果綜合評(píng)價(jià)

-與已上市品種比較無明顯優(yōu)勢(shì)（安全性、有效性、順應(yīng)性）

常見研發(fā)問題

二、研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析

-新化學(xué)結(jié)構(gòu)/有效成分

-新有效部位（中藥）

-新劑型

-新復(fù)方制劑

-新適應(yīng)證/功能主治

重點(diǎn)內(nèi)容

新的化學(xué)結(jié)構(gòu)/有效成分

-全新結(jié)構(gòu)/成分/組分

-結(jié)構(gòu)改造/組分優(yōu)化

（中藥、化藥）

重點(diǎn)介紹-1

1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；

（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。化藥1

-長期毒性結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué)

-光學(xué)異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急性毒性）在其消旋體安全范圍較小、已有相關(guān)資料可能提示單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性（與藥理作用無關(guān)）明顯增加時(shí)，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群等因素綜合考慮，提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（一般為3個(gè)月以內(nèi)）或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。

化藥1

-由多組份制備為較少組份的藥物：如其組份中不含說明6所述物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的），可免報(bào)資料23～25。-新的復(fù)方制劑：報(bào)送22資料。一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，如該試驗(yàn)示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料27。如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示無重大改變，可免報(bào)資料23～25。-新適應(yīng)癥：報(bào)送藥效，毒理資料根據(jù)使用的劑量和周期

化藥1

藥理毒理

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

20、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

+

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。+

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+化藥1

注冊(cè)分類1

未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。

指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上。

藥理:

藥效、藥代

毒理:

急毒、一般藥理、長毒

遺傳、生殖、致癌等中藥1

當(dāng)有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似，或預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月以上，或治療慢性反復(fù)發(fā)作性疾病而需經(jīng)常間歇使用時(shí)，必須提供致癌性試驗(yàn)資料。如有由同類成份組成的已在國內(nèi)上市銷售的從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，則應(yīng)當(dāng)與該有效部位進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較，以證明其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。中藥1

創(chuàng)新藥研發(fā)常見問題

-各個(gè)專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響

-整體計(jì)劃欠缺，盲目開展研究

-前期論證不充分，目標(biāo)定位不清

-試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分

-缺乏階段性中期評(píng)估，延誤時(shí)機(jī)

-忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià)

試驗(yàn)間的關(guān)聯(lián)性

-研究的先后關(guān)聯(lián)

-數(shù)據(jù)的借鑒關(guān)聯(lián)

-評(píng)價(jià)的依存關(guān)聯(lián)

含多個(gè)手性中心

-光學(xué)異構(gòu)體研究？合成過程中如何控制光學(xué)異構(gòu)體？光學(xué)異構(gòu)體的確證和檢查？

評(píng)價(jià)：

現(xiàn)資料無法支持對(duì)本品光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià)

-各個(gè)專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響質(zhì)量研究例1：未對(duì)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究例2：考察項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、無菌保證、有關(guān)物質(zhì)等檢查

-各個(gè)專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有遺傳毒性雜質(zhì)A、B對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)的限度制定的限度：10ppm

評(píng)價(jià)：高于歐盟制定的限度

補(bǔ)充：毒理學(xué)研究相關(guān)資料

-各個(gè)專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響

創(chuàng)新藥

新型分子結(jié)構(gòu)：

以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ)與通常經(jīng)共價(jià)鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同

-結(jié)構(gòu)特征確認(rèn)？

-有效控制質(zhì)量指標(biāo)？

-安全、有效研究與評(píng)價(jià)？

-整體計(jì)劃欠缺，盲目開展研究

創(chuàng)新藥

-長毒試驗(yàn)方案？

問題：適應(yīng)證？藥效劑量？用藥人群？-整體計(jì)劃欠缺，盲目開展研究-前期論證不充分，目標(biāo)定位不清

-缺乏階段性中期評(píng)估，延誤時(shí)機(jī)

沙立度胺(反應(yīng)停)上世紀(jì)50年代德國研制-用于早孕反應(yīng)致畸及周圍神經(jīng)疾病FDA1998年批準(zhǔn)上市-用于麻風(fēng)病近年：抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗血管生成作用多發(fā)性骨髓瘤惡性間皮瘤AIDS相關(guān)的卡伯氏肉瘤等

-試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分

-試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分

-忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià)

背景提示:

過氧化物酶體增生物激活受體(

PPAR)類藥-肝臟、心臟毒性及潛在致癌性

-長毒：大鼠、猴有較明顯心、肝毒性

-潛在風(fēng)險(xiǎn):補(bǔ)充動(dòng)物致癌性試驗(yàn)

PPAR類藥物

-臨床治療并非唯一不能替代

-與現(xiàn)有藥物比不占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)

-忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià)

新的有效部位（中藥）

重點(diǎn)介紹-2

注冊(cè)分類5（中藥）未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。

指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應(yīng)占提取物的50％以上。

藥理:

藥效

毒理:

急毒、一般藥理、長毒

注冊(cè)分類5（中藥）

除按要求提供申報(bào)資料外，尚需提供以下資料：

③申請(qǐng)由同類成份組成的未在國內(nèi)上市銷售的從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，如其中含有已上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等中提取的有效成份，則應(yīng)當(dāng)與該有效成份進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較，以證明其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。

常見問題

-前期論證不充分，類別定位不清

-試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分

-忽視利弊的權(quán)衡

-前期論證不充分，類別定位不清

-前期論證不充分，類別定位不清

-試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分

-忽視利弊的權(quán)衡

新劑型

重點(diǎn)介紹-3

注冊(cè)分類8改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。藥理:

藥效±

毒理:急毒、長毒

±

中藥

對(duì)于“注冊(cè)分類8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說明新制劑的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。新制劑的功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同，其中無法通過藥效或臨床試驗(yàn)證實(shí)的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料。

中藥

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定

國食藥監(jiān)注[2008]3號(hào)

,1/08

（二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改變對(duì)藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究…

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定

國食藥監(jiān)注[2008]3號(hào)

,1/08

（三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及臨床實(shí)際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋、控釋制劑與其普通制劑在藥學(xué)、生物學(xué)的對(duì)比研究試驗(yàn)資料…

考慮中藥的特殊情況：純度高、有明確指標(biāo)成分-PK

成分復(fù)雜的：藥效比較毒性比較

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定

國食藥監(jiān)注[2008]3號(hào)

,1/08

第十四條需進(jìn)行藥理研究的改變已上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)以原劑型、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對(duì)照進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)（對(duì)照可僅設(shè)一個(gè)高劑量組）。

關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個(gè)藥品審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知

國食藥監(jiān)注[2008]287號(hào)

為做好過渡期品種集中審評(píng)工作，按照《過渡期品種集中審評(píng)工作方案》和公開、公平、公正的原則，依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，國家局組織制定了《中藥工藝相關(guān)問題的處理原則》、《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》、《中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求》、《中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則》和《中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則》。現(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。

二○○八年六月十二日一

附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求一、改劑型品種劑型選擇的一般原則改劑型后，與原劑型相比，應(yīng)不會(huì)增加用藥安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)；不會(huì)降低藥品的有效性；不會(huì)對(duì)臨床用藥的順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響。二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求（一）含有生藥粉的制劑（除含極少量礦物藥、貴細(xì)藥粉末外），如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外，藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑。

件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

（二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。（三）由口服制劑改為含片的，可認(rèn)為藥物的吸收部位發(fā)生改變，應(yīng)按照“改變給藥途徑”的要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。（五）應(yīng)重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的順應(yīng)性等問題，合理選擇輔料種類及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過6片（粒），且服用劑量不超過3.0g。

三、關(guān)于幾個(gè)特殊劑型的技術(shù)要求

口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。該類制劑的名稱以“口腔崩解片”為宜。

1．用量：每次服用量以1片為宜，一般不超過2片。

4．口腔刺激性：由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時(shí)間，應(yīng)進(jìn)行粘膜刺激性試驗(yàn)。

5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。對(duì)于存在明顯安全性擔(dān)憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當(dāng)提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。

化藥

16、藥理毒理研究資料綜述。+

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。-根據(jù)情況

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

-根據(jù)情況（緩、控釋制劑）

化藥

問題

-未掌握法規(guī)政策的動(dòng)態(tài)變化

-忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn)

-未建立劑型擇優(yōu)的研究思路

-提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分

-不重視劑型的綜合利弊評(píng)價(jià)-未掌握法規(guī)政策的動(dòng)態(tài)變化-忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn)

-忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn)

-忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn)

片劑→滴丸劑

片劑：1片/次滴丸：12丸/次生物等效試驗(yàn)

-體積增加

-臨床服用順應(yīng)性？

-服用劑量準(zhǔn)確性？

-未建立劑型擇優(yōu)的研究思路

片-

腸溶片結(jié)腸炎pH值對(duì)穩(wěn)定性的影響？釋藥和吸收變化對(duì)藥效、PK影響？局部濃度？局部毒性？-提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分-提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分

-不重視劑型的綜合利弊評(píng)價(jià)-不重視劑型的綜合利弊評(píng)價(jià)

劑型選擇與臨床適應(yīng)證臨床疾病特點(diǎn)、順應(yīng)性

-用藥人群

-用藥周期

-用藥部位例：急癥：丸劑、貼劑慢性?。鹤⑸鋭┣坏溃簢婌F劑成人：栓劑兒童：膠囊劑

新復(fù)方制劑

重點(diǎn)介紹-4中藥復(fù)方制劑天然藥物復(fù)方制劑中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑化學(xué)藥品復(fù)方制劑

1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

化藥

說明11.屬注冊(cè)分類1中“新的復(fù)方制劑”，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目22。12.屬注冊(cè)分類1中“新的復(fù)方制劑”，一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料，如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)顯示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料項(xiàng)目27。13.屬注冊(cè)分類1中“新的復(fù)方制劑”，如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示無重大改變的，可免報(bào)資料項(xiàng)目23～25。

化藥

注冊(cè)分類6

未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑

6.1中藥復(fù)方制劑；6.2天然藥物復(fù)方制劑；6.3中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。中藥復(fù)方制劑應(yīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方。主要包括：來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑、主治為證候的中藥復(fù)方制劑、主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑等。天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑包括中藥和化學(xué)藥品，天然藥物和化學(xué)藥品，以及中藥、天然藥物和化學(xué)藥品三者組成的復(fù)方制劑。

中藥

注冊(cè)分類6

未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑

藥理:藥效毒理:一般藥理、急毒、長毒…

中藥附件1：

（9）資料項(xiàng)目26生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料：用于育齡人群并可能對(duì)生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的新藥（如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥以及遺傳毒性試驗(yàn)陽性或有細(xì)胞毒作用等的新藥），應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒性研究資料。

6(1)類藥理毒理試驗(yàn)要求古代經(jīng)典名方主治為證候主治為病證結(jié)合主要藥效

免(目錄待定)

充分的臨床資料支持工藝、用法用量與既往臨床基本一致

證的模型與功能主治相關(guān)的藥效

證的模型/疾病模型與功能（藥理作用）相關(guān)的藥效毒性試驗(yàn)急毒、長毒當(dāng)1種動(dòng)物毒性明顯；含毒性藥材；含無法定標(biāo)準(zhǔn)藥材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需進(jìn)行第2種動(dòng)物（非嚙齒）

*制劑安全性(視具體劑型要求)

6(2)類試驗(yàn)要求藥效一般藥理急毒長毒多組份藥效、毒理相互影響的試驗(yàn)–拆方研究(理論依據(jù)、作用機(jī)制、藥代等）無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì)，參照相應(yīng)注冊(cè)分類要求提供相關(guān)申報(bào)資料急毒、長毒：2種動(dòng)物*制劑安全性(視具體劑型要求)

6(2)類藥理毒理試驗(yàn)要求

6(3)類試驗(yàn)要求藥效一般藥理急毒長毒藥用物質(zhì)必須具有法定標(biāo)準(zhǔn)化藥必須被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載藥效、毒理相互影響（增效、減毒或互補(bǔ)）比較-拆方試驗(yàn)中藥、天然藥物對(duì)化藥生物利用度影響-藥代研究2種動(dòng)物：急毒、長毒相互作用研究*制劑安全性(視具體劑型要求)

6(3)類藥理毒理試驗(yàn)要求

問題

-適應(yīng)證/功能主治定位不明確

-組方依據(jù)不充分

-試驗(yàn)研究依據(jù)不充分

-忽視利弊的權(quán)衡適應(yīng)證/功能主治定位不明確中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑?？寡祖?zhèn)痛+激素+利尿+中藥

針對(duì)腫瘤晚期的癥狀

-臨床定位

-適用人群組方依據(jù)不充分組方依據(jù)不充分適應(yīng)證：治療過敏性鼻炎試驗(yàn)-鎮(zhèn)痛-抗菌-抗病毒試驗(yàn)-抗過敏試驗(yàn)？-抗炎試驗(yàn)？

試驗(yàn)研究依據(jù)不充分試驗(yàn)研究依據(jù)不充分試驗(yàn)研究依據(jù)不充分適應(yīng)證：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

藥效劑量：5、10、20mg/kg（P<0.01）毒性高劑量：

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