肺隱球菌病診療指南(2025年版)一、流行病學(xué)特征肺隱球菌病（PulmonaryCryptococcosis,PC）是由隱球菌屬真菌（以新生隱球菌復(fù)合體為主，包括新生隱球菌和格特隱球菌）感染引起的肺部真菌病，可單獨(dú)發(fā)生或與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚等播散性感染并存。全球范圍內(nèi)，PC的發(fā)病率呈緩慢上升趨勢(shì)，與環(huán)境暴露增加（如鴿糞、腐爛樹木、土壤等隱球菌自然宿主接觸）及免疫抑制人群（HIV感染者、器官移植受者、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑患者）擴(kuò)大相關(guān)。我國(guó)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，免疫功能正常人群（Non-HIV,Non-immunocompromised,NHIC）占PC病例的40%-60%，可能與環(huán)境暴露后宿主免疫應(yīng)答差異有關(guān)；HIV感染者中PC發(fā)生率隨高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）普及已顯著下降，但CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200/μL的HIV患者仍為高危人群。格特隱球菌在我國(guó)南方（如廣東、廣西）的檢出率高于北方，可能與氣候及桉樹分布相關(guān)。二、病原學(xué)特點(diǎn)隱球菌屬為雙相型真菌，在體外為酵母相，組織內(nèi)呈圓形或橢圓形酵母細(xì)胞，具特征性厚莢膜（主要成分為多糖，可抑制宿主吞噬）。新生隱球菌復(fù)合體通過(guò)分子分型可分為5個(gè)血清型（A、D、AD、B、C），其中血清型A（新生隱球菌var.grubii）最常見，主要感染免疫缺陷宿主；血清型B/C（格特隱球菌var.gattii）更多感染免疫功能正常人群，且易引起肺外播散（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累）。隱球菌的致病機(jī)制包括：莢膜多糖的免疫逃逸（抑制補(bǔ)體激活、吞噬細(xì)胞趨化）、黑色素合成（抵抗氧化應(yīng)激）、脲酶分泌（破壞宿主組織微環(huán)境）。實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)需沙保弱培養(yǎng)基或巧克力培養(yǎng)基，37℃培養(yǎng)2-5天可見光滑、黏液樣菌落；墨汁負(fù)染色可快速觀察到莢膜；隱球菌抗原（CrAg）檢測(cè)（乳膠凝集試驗(yàn)或側(cè)流免疫層析法）敏感性＞90%，是早期診斷的關(guān)鍵指標(biāo)。三、臨床表現(xiàn)與分型PC的臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)，與宿主免疫狀態(tài)、感染菌量及毒力密切相關(guān)，可分為以下類型：（一）無(wú)癥狀或亞臨床型多見于免疫功能正常宿主，占PC的20%-30%?；颊邿o(wú)咳嗽、發(fā)熱等癥狀，多因胸部影像學(xué)檢查（如體檢CT）偶然發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)或斑片影，血清或肺泡灌洗液（BALF）CrAg可陽(yáng)性，組織病理可見隱球菌定植或輕微炎癥反應(yīng)。（二）局限性肺炎型免疫功能正?；蜉p度抑制者多見，表現(xiàn)為咳嗽（多為干咳或少量白痰）、胸痛（胸膜受累時(shí)）、低熱（體溫＜38.5℃），部分患者伴乏力、體重下降。影像學(xué)以單/多發(fā)結(jié)節(jié)（直徑0.5-5cm）、斑片影或磨玻璃影為主，邊界清晰或模糊，部分可見“暈征”（病灶周圍磨玻璃樣滲出）或空洞（多見于格特隱球菌感染）。（三）播散型肺炎常見于HIV感染者（CD4+T細(xì)胞＜100/μL）、實(shí)體器官移植受者（尤其是肺移植）、長(zhǎng)期使用大劑量糖皮質(zhì)激素（＞20mg/d潑尼松等效劑量＞4周）或生物制劑（如抗TNF-α單抗）患者。臨床表現(xiàn)為高熱（體溫＞38.5℃）、呼吸困難、低氧血癥，可伴頭痛（提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累）、皮膚皮疹或骨痛。影像學(xué)呈彌漫性間質(zhì)浸潤(rùn)、實(shí)變或粟粒樣結(jié)節(jié)，常合并胸腔積液或肺門淋巴結(jié)腫大。（四）特殊類型1.隱球菌肉芽腫：免疫功能正常宿主中，隱球菌感染可誘導(dǎo)局部肉芽腫形成，表現(xiàn)為孤立性肺結(jié)節(jié)（直徑＞3cm），需與肺癌、結(jié)核球鑒別。2.氣道侵襲型：罕見，以氣管、支氣管黏膜潰瘍或偽膜形成為特征，患者可出現(xiàn)刺激性咳嗽、咯血，支氣管鏡下可見白色分泌物附著。四、診斷標(biāo)準(zhǔn)與流程PC的診斷需結(jié)合宿主因素、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及病原學(xué)證據(jù)，強(qiáng)調(diào)“病原學(xué)確診優(yōu)先”原則。（一）宿主因素評(píng)估詳細(xì)詢問(wèn)病史，重點(diǎn)關(guān)注：①免疫抑制狀態(tài)（HIV感染、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、器官移植史、免疫抑制劑/激素使用史）；②環(huán)境暴露史（養(yǎng)鴿、接觸腐爛木材或土壤）；③基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿?、慢性阻塞性肺疾病等可能影響免疫功能的疾?。?。（二）影像學(xué)檢查胸部高分辨率CT（HRCT）是關(guān)鍵。典型表現(xiàn)包括：①結(jié)節(jié)/腫塊（最常見，占60%-70%，多位于肺外周，可伴分葉或毛刺，但無(wú)肺門淋巴結(jié)腫大）；②磨玻璃影（提示肺泡內(nèi)炎癥或隱球菌莢膜多糖滲出）；③實(shí)變（多為局灶性，密度不均，可見“空氣支氣管征”）；④粟粒樣結(jié)節(jié)（多見于播散型，直徑＜3mm，隨機(jī)分布）。（三）病原學(xué)檢測(cè)1.直接鏡檢：BALF或經(jīng)皮肺穿刺標(biāo)本行墨汁負(fù)染色，可見圓形/橢圓形酵母細(xì)胞（直徑4-10μm），周圍有透亮莢膜（厚度＞2μm）。2.抗原檢測(cè)：血清或BALFCrAg檢測(cè)是早期篩查的核心手段。血清CrAg陽(yáng)性提示感染可能播散（需警惕中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累）；BALFCrAg陽(yáng)性且滴度≥1:8（乳膠凝集法）結(jié)合臨床可診斷PC。側(cè)流免疫層析法（CrAgLFA）敏感性與乳膠凝集試驗(yàn)相當(dāng)，但操作更簡(jiǎn)便，適合床旁快速檢測(cè)。3.真菌培養(yǎng)：BALF、痰液或組織標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性可確診，需注意隱球菌生長(zhǎng)緩慢（需培養(yǎng)5-7天），需與念珠菌、馬拉色菌等鑒別（隱球菌尿素酶試驗(yàn)陽(yáng)性，芽管試驗(yàn)陰性）。4.組織病理學(xué)：經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）或胸腔鏡肺活檢標(biāo)本行HE染色可見大量黏液樣基質(zhì)（隱球菌莢膜），黏蛋白卡紅染色（MCS）可特異性顯示莢膜（紅色），六胺銀染色（GMS）顯示酵母細(xì)胞（黑色）。組織中隱球菌數(shù)量與宿主免疫狀態(tài)相關(guān)：免疫功能正常者可見肉芽腫性炎（淋巴細(xì)胞、多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)）伴少量隱球菌；免疫抑制者則以大量隱球菌（伴或不伴炎癥細(xì)胞）及組織壞死為主。（四）診斷分層-確診：肺組織、BALF或經(jīng)皮肺穿刺標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性，或組織病理見隱球菌（形態(tài)學(xué)+特殊染色確認(rèn)）。-臨床診斷：血清或BALFCrAg陽(yáng)性（滴度≥1:8）+典型影像學(xué)表現(xiàn)+宿主高危因素。-疑似診斷：孤立性肺結(jié)節(jié)/腫塊+血清CrAg弱陽(yáng)性（滴度1:4）+無(wú)其他病原體感染證據(jù)。五、治療原則與方案治療需綜合評(píng)估宿主免疫狀態(tài)、感染嚴(yán)重程度（是否播散、有無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累）、臨床癥狀及藥物耐受性，遵循“分層治療、個(gè)體化調(diào)整”原則。（一）免疫功能正常宿主（NHIC）1.無(wú)癥狀或輕微癥狀（如偶發(fā)咳嗽、無(wú)發(fā)熱）-若肺部病變＜2個(gè)、最大直徑＜2cm、血清CrAg陰性，可密切觀察（每3個(gè)月復(fù)查胸部CT及血清CrAg），部分患者可自行消退。-若病變進(jìn)展（結(jié)節(jié)增大、出現(xiàn)新病灶）或血清CrAg陽(yáng)性（滴度≥1:4），推薦口服氟康唑（400mg/d），療程6-12個(gè)月。2.中重度癥狀（發(fā)熱、胸痛、呼吸困難）或肺部病變廣泛（＞2個(gè)結(jié)節(jié)、實(shí)變影＞50%肺葉）-初始治療：氟康唑（400-800mg/d），療程至少6個(gè)月；若治療2周癥狀無(wú)改善，可聯(lián)合伊曲康唑（200mgbid）或換用伏立康唑（200mgbid）。-隱球菌肉芽腫（直徑＞3cm）：若藥物治療3個(gè)月無(wú)縮小或與肺癌鑒別困難，可考慮手術(shù)切除（胸腔鏡下肺段/肺葉切除），術(shù)后繼續(xù)氟康唑治療3-6個(gè)月。（二）HIV感染者1.CD4+T細(xì)胞＞200/μL且無(wú)播散（無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚等肺外受累）-初始治療：氟康唑（400mg/d），療程6-12個(gè)月；治療期間每2個(gè)月復(fù)查CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)及血清CrAg滴度，若CrAg滴度持續(xù)下降（≥4倍）且CD4+T細(xì)胞持續(xù)＞200/μL，可縮短療程至6個(gè)月。2.CD4+T細(xì)胞≤200/μL或合并播散（尤其中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染）-誘導(dǎo)期（2周）：兩性霉素B脂質(zhì)體（3-5mg/kg/d）聯(lián)合氟胞嘧啶（100mg/kg/d，分4次口服）；-鞏固期（8周）：氟康唑（800mg/d）；-維持期（至CD4+T細(xì)胞＞200/μL且持續(xù)6個(gè)月以上）：氟康唑（200mg/d）。-注意：治療前需行腰椎穿刺檢查腦脊液（CSF），若CSF壓力＞250mmH?O，需每日或隔日腰椎穿刺放液降顱壓（每次放液10-20mL），直至壓力正常。（三）器官移植受者1.實(shí)體器官移植（腎、肝、心）-無(wú)癥狀或局限性肺炎：氟康唑（400mg/d），療程6-12個(gè)月，同時(shí)調(diào)整免疫抑制劑（如減少他克莫司/環(huán)孢素劑量，避免聯(lián)用麥考酚酸酯）。-播散型或合并中樞感染：誘導(dǎo)期兩性霉素B脂質(zhì)體（3mg/kg/d）聯(lián)合氟胞嘧啶（100mg/kg/d），療程2周；鞏固期氟康唑（800mg/d）8周，后續(xù)維持治療根據(jù)CrAg滴度調(diào)整（通常3-6個(gè)月）。2.肺移植受者-因移植物直接暴露于氣道，感染易播散，推薦更積極治療：誘導(dǎo)期兩性霉素B脂質(zhì)體（5mg/kg/d）聯(lián)合氟胞嘧啶（100mg/kg/d）2周，鞏固期伏立康唑（200mgbid）8周（因氟康唑在肺組織濃度可能不足），維持期氟康唑（400mg/d）至CrAg轉(zhuǎn)陰且影像學(xué)穩(wěn)定。（四）特殊人群治療1.孕婦：避免使用氟胞嘧啶（致畸風(fēng)險(xiǎn)），首選氟康唑（400mg/d），若病情進(jìn)展可換用兩性霉素B脫氧膽酸鹽（0.5-0.7mg/kg/d），分娩后繼續(xù)治療至療程結(jié)束。2.兒童：氟康唑劑量為6-12mg/kg/d（最大400mg/d），兩性霉素B脂質(zhì)體劑量為3-5mg/kg/d，需監(jiān)測(cè)腎功能及聽力。六、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與處理-氟康唑：常見輕度轉(zhuǎn)氨酶升高（發(fā)生率＜5%），偶見皮疹；若ALT/AST＞3倍正常值上限，需停藥或換用伏立康唑。-兩性霉素B：急性反應(yīng)（寒戰(zhàn)、高熱）可予預(yù)處理（地塞米松2-4mg靜推）；慢性毒性（腎功能損傷、低鉀血癥）需監(jiān)測(cè)血肌酐（每周2次）、血鉀（每日1次），必要時(shí)換用脂質(zhì)體劑型（腎毒性更低）。-氟胞嘧啶：骨髓抑制（白細(xì)胞/血小板減少）發(fā)生率約10%-20%，需每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)，若白細(xì)胞＜3×10?/L或血小板＜50×10?/L，需減量或停藥。七、隨訪與預(yù)后所有患者治療期間需每1-3個(gè)月隨訪：①臨床癥狀評(píng)估；②胸部CT（治療3個(gè)月后復(fù)查，評(píng)估病灶吸收情況）；③血清/CSFCrAg滴度（若初始陽(yáng)性，需監(jiān)測(cè)至轉(zhuǎn)陰，滴度上升提示復(fù)發(fā)）；④免疫功能指標(biāo)（如HIV患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)）。免疫功能正常宿主的PC預(yù)后良好，治愈率＞90%，復(fù)發(fā)率＜5%（多因未完成療程或再次暴露）；HIV感染者若CD4+T細(xì)胞持續(xù)＜100/μL或合