兒童肺含鐵血黃素沉著癥診療指南(2025年版)兒童肺含鐵血黃素沉著癥（idiopathicpulmonaryhemosiderosis，IPH）是一組以反復(fù)肺泡出血、肺組織含鐵血黃素沉積為特征的罕見呼吸系統(tǒng)疾病，好發(fā)于1～7歲兒童，部分病例可延至青春期。其病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，易漏診或誤診，規(guī)范診療對改善預(yù)后至關(guān)重要。以下從流行病學(xué)特征、病因與發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷與鑒別診斷、治療策略及隨訪管理等方面進行系統(tǒng)闡述。一、流行病學(xué)特征IPH在兒童群體中發(fā)病率約為0.2～2.2/100萬，無明顯性別差異，1～7歲為發(fā)病高峰（占60%～70%），部分病例可于新生兒期或青春期起病。我國多中心回顧性研究顯示，約30%病例有家族過敏史（如哮喘、濕疹），15%存在牛奶蛋白不耐受史，提示環(huán)境與遺傳因素可能參與發(fā)病。二、病因與發(fā)病機制IPH確切病因尚未完全明確，目前認為是多因素相互作用的結(jié)果，核心機制為肺泡毛細血管基底膜損傷導(dǎo)致反復(fù)出血，鐵離子沉積引發(fā)肺組織炎癥及纖維化。主要相關(guān)因素包括：（一）免疫異常約50%病例存在免疫功能紊亂，表現(xiàn)為血清IgA、IgE升高，循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）陽性，部分患兒抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）或抗肺泡基底膜抗體低滴度陽性，但與Goodpasture綜合征（抗GBM抗體高滴度陽性）不同，腎組織無免疫復(fù)合物沉積。Th1/Th2細胞失衡（Th2優(yōu)勢）可能通過促進炎癥因子（IL-4、IL-5）釋放，加劇肺泡上皮損傷。（二）遺傳易感性部分家系研究提示，HLA-DRB10301、DQB10201等位基因攜帶兒童發(fā)病風(fēng)險增加，可能與抗原提呈功能異常相關(guān)。此外，表面活性蛋白B（SP-B）基因多態(tài)性可能影響肺泡上皮修復(fù)能力。（三）環(huán)境因素1.牛奶蛋白過敏：約1/3嬰幼兒病例存在牛奶蛋白不耐受，停止牛乳喂養(yǎng)后癥狀緩解，可能與β-乳球蛋白誘發(fā)Ⅰ型超敏反應(yīng)，導(dǎo)致肺泡毛細血管通透性增加有關(guān)。2.金屬暴露：長期接觸鐵、銅等金屬粉塵（如家庭燃煤、工業(yè)污染）可直接損傷肺泡上皮，或通過氧化應(yīng)激反應(yīng)（活性氧簇蓄積）加劇炎癥。3.感染因素：呼吸道合胞病毒（RSV）、腺病毒等感染可誘發(fā)急性發(fā)作，可能與病毒直接破壞上皮屏障或激活免疫反應(yīng)有關(guān)。（四）肺泡上皮損傷肺泡Ⅱ型上皮細胞（AECⅡ）功能異常（如表面活性物質(zhì)合成減少、緊密連接蛋白表達下降）導(dǎo)致基底膜暴露，血小板活化因子（PAF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等促血管通透性因子釋放，最終引發(fā)出血。三、臨床表現(xiàn)IPH臨床表現(xiàn)因病程階段（急性發(fā)作期、慢性遷延期、終末期）及年齡而異，嬰幼兒癥狀常不典型，易被誤診為肺炎或缺鐵性貧血。（一）急性發(fā)作期（占70%～80%）典型表現(xiàn)為突發(fā)性咳嗽（多為刺激性干咳）、氣促、面色蒼白，部分患兒出現(xiàn)咯血（年長兒多見，嬰幼兒以嘔血或黑便為首發(fā)癥狀）。伴隨癥狀包括發(fā)熱（體溫37.5～38.5℃，與出血吸收相關(guān)）、胸痛（年長兒主訴）、乏力。體征可見呼吸頻率增快（>40次/分）、三凹征，雙肺可聞及細濕啰音（以中下肺為主）。嚴重者出現(xiàn)呼吸衰竭（血氧飽和度<90%）、失血性休克（血壓下降、四肢濕冷）。（二）慢性遷延期（病程>3個月）主要表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽（以晨咳為主）、活動后氣促、生長發(fā)育遲緩（體重/身高低于同年齡第3百分位）。因長期鐵丟失，患兒多有缺鐵性貧血表現(xiàn)（面色蒼白、甲床蒼白、異食癖），但補鐵治療（口服鐵劑）效果差（因鐵沉積于肺組織，無法被利用）。肺部體征可不明顯，或僅聞及少量Velcro啰音。（三）終末期（病程>5年）以肺纖維化及肺動脈高壓為特征，表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下呼吸困難、發(fā)紺、杵狀指（趾），可伴右心衰竭（肝大、下肢水腫）。肺功能呈限制性通氣障礙（FVC<70%預(yù)計值）、彌散功能顯著下降（DLCO<50%預(yù)計值）。四、輔助檢查（一）實驗室檢查1.血常規(guī)：呈小細胞低色素性貧血（Hb<100g/L，MCV<80fl，MCH<27pg），網(wǎng)織紅細胞升高（>3%），提示骨髓代償性增生。2.鐵代謝：血清鐵（SI）降低（<50μg/dL），總鐵結(jié)合力（TIBC）升高（>400μg/dL），轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）降低（<15%），血清鐵蛋白（SF）正?；蜉p度升高（因鐵沉積于肺巨噬細胞）。3.炎癥指標：C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）輕度升高（多<50mg/L或50mm/h），與肺泡出血吸收相關(guān)。4.免疫學(xué)檢查：IgE升高（>100IU/mL）提示過敏背景，抗GBM抗體、抗核抗體（ANA）、ANCA陰性（需與系統(tǒng)性血管炎鑒別）。（二）影像學(xué)檢查1.胸部X線：急性期表現(xiàn)為雙肺彌漫性斑點狀或片絮狀陰影（以中下肺野為主），類似肺炎；慢性期可見網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影、肺紋理增粗；終末期呈蜂窩肺、肺體積縮小。2.高分辨CT（HRCT）：急性期特征性表現(xiàn)為磨玻璃影（GGO）與小葉中心結(jié)節(jié)（代表肺泡內(nèi)出血及含鐵血黃素沉積）；慢性期可見小葉間隔增厚、網(wǎng)格影（纖維化早期）；終末期出現(xiàn)蜂窩囊腔、牽拉性支氣管擴張。（三）支氣管肺泡灌洗（BAL）是診斷IPH的關(guān)鍵檢查。灌洗液（BALF）外觀呈淡紅色或棕褐色，鏡檢可見大量含鐵血黃素細胞（Prussian藍染色陽性），計數(shù)>20%（正常<1%）有診斷意義。BALF鐵染色陽性早于影像學(xué)異常，可用于早期診斷及療效評估。（四）肺功能檢查急性期以限制性通氣障礙為主（FVC下降），彌散功能（DLCO）顯著降低（因肺泡內(nèi)血液成分占據(jù)氣體交換面積）；慢性期DLCO持續(xù)下降（<60%預(yù)計值）提示肺纖維化進展。（五）病理檢查經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）或胸腔鏡肺活檢可見肺泡腔內(nèi)大量含鐵血黃素巨噬細胞，肺泡間隔增厚、淋巴細胞浸潤，無血管炎或肉芽腫形成（與系統(tǒng)性血管炎、結(jié)節(jié)病鑒別）。電鏡下可見肺泡毛細血管基底膜斷裂、內(nèi)皮細胞腫脹。五、診斷與鑒別診斷（一）診斷標準（2025年修訂版）需滿足以下4項：1.反復(fù)咳嗽、咯血（或嘔血、黑便）、貧血等臨床表現(xiàn)；2.胸部HRCT顯示彌漫性磨玻璃影或網(wǎng)格影；3.BALF含鐵血黃素細胞>20%（Prussian藍染色陽性）；4.排除其他可引起肺泡出血的疾病（如Goodpasture綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性肺毛細血管炎等）。（二）鑒別診斷1.Goodpasture綜合征：多見于青少年，以肺泡出血（咯血）、急進性腎炎（血尿、蛋白尿）為特征，血清抗GBM抗體陽性，腎活檢可見線性IgG沉積于腎小球基底膜。2.特發(fā)性肺毛細血管炎（IPCA）：屬小血管炎，ANCA陽性（多為p-ANCA），肺活檢可見毛細血管壁壞死、中性粒細胞浸潤。3.血行播散型肺結(jié)核：有結(jié)核接觸史，PPD試驗強陽性，胸部X線呈“三均勻”（大小、密度、分布均勻）粟粒影，抗結(jié)核治療有效。4.先天性心臟病（如肺靜脈異位引流）：超聲心動圖可見心臟結(jié)構(gòu)異常，肺淤血表現(xiàn)（KerleyB線），無含鐵血黃素細胞沉積。六、治療策略治療目標為控制急性出血、減少復(fù)發(fā)、延緩肺纖維化進展，強調(diào)個體化、多學(xué)科協(xié)作（兒科呼吸、免疫、營養(yǎng)、心理）。（一）急性期治療（出血活動期）1.一般支持：臥床休息，保持呼吸道通暢；中重度貧血（Hb<70g/L）予濃縮紅細胞輸注（5～10mL/kg），維持Hb>90g/L；缺氧者予鼻導(dǎo)管或面罩吸氧（維持SpO2≥92%）。2.糖皮質(zhì)激素：首選甲潑尼龍沖擊治療（10～20mg/kg·d，靜脈滴注，連續(xù)3天），后改為潑尼松口服（2mg/kg·d，最大劑量60mg/d），4周后逐步減量（每2周減5%～10%），維持劑量（0.5mg/kg·d）至少6個月。激素可抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定毛細血管通透性，是急性期控制出血的核心藥物。3.免疫抑制劑：激素抵抗或依賴（減量后復(fù)發(fā)）者加用硫唑嘌呤（1～2mg/kg·d）或環(huán)磷酰胺（2～3mg/kg·d），療程6～12個月。霉酚酸酯（10～20mg/kg·d）因副作用小，可作為二線選擇。4.其他治療：嚴重肺泡出血（BALF血性成分>50%）可予大劑量免疫球蛋白（IVIG，1g/kg·d，連續(xù)2天），通過封閉Fc受體抑制免疫反應(yīng)；重組人凝血因子Ⅶa（5～10μg/kg）可用于難治性出血（證據(jù)等級B）。（二）慢性期維持治療1.低劑量激素：潑尼松0.25～0.5mg/kg·d（最大20mg/d），維持6～12個月，根據(jù)癥狀、BALF含鐵血黃素細胞計數(shù)調(diào)整劑量。2.抗纖維化治療：肺功能提示DLCO持續(xù)下降（<60%預(yù)計值）或HRCT出現(xiàn)網(wǎng)格影者，可加用尼達尼布（5mg/kg·d，分2次口服）或吡非尼酮（10mg/kg·d），需監(jiān)測肝功能（ALT/AST>3倍正常上限需停藥）。3.病因干預(yù)：明確牛奶蛋白過敏者（經(jīng)食物激發(fā)試驗證實）需完全回避牛乳及乳制品，改用深度水解或氨基酸配方奶粉；環(huán)境金屬暴露者需脫離污染環(huán)境（如更換居住/學(xué)習(xí)場所）。（三）終末期治療以對癥支持為主：-氧療：長期家庭氧療（目標SpO2≥90%）；-肺動脈高壓治療：予波生坦（初始2mg/kg·d，逐步加至4mg/kg·d）或西地那非（0.5～1mg/kg·次，tid）；-肺移植：終末期肺纖維化（FVC<50%預(yù)計值、6分鐘步行距離<300m）可考慮評估肺移植（需綜合年齡、合并癥等因素）。七、隨訪管理IPH需終身隨訪，每3～6個月評估1次，重點監(jiān)測：1.臨床癥狀：咳嗽頻率、活動耐量、有無咯血；2.實驗室指標：Hb、網(wǎng)織紅細胞、SI、TIBC、SF（SF>300μg/L提示鐵過載，需警惕繼發(fā)性血色?。?；3.影像學(xué)：每6～12個月復(fù)查HRCT，觀察GGO吸收及纖維化進展；4.肺功能：每年1次肺通氣+彌散功能檢測，DLCO<50%預(yù)計值提示預(yù)后不良；5.生長發(fā)育：定期測量身高、體重，評估營養(yǎng)狀況（必要時予營養(yǎng)支持，如補充維生素D、鈣劑）。此外，需關(guān)注患兒心理狀態(tài)（長期疾病可能導(dǎo)致焦慮、抑郁），鼓勵家長參與疾病管理（如記錄癥狀日記、用藥依從性監(jiān)督）。八、預(yù)后與展望IPH