阿拉杰里綜合征診療指南總結(jié)202601CONTENTS020304概述病因與流行病學(xué)臨床表現(xiàn)輔助檢查與治療概述疾病定義阿拉杰里綜合征（ALGS）由DanielAlagille在1969年首次報道，是一種常染色體顯性遺傳病。ALGS的核心臨床特征包括慢性膽汁淤積、心臟雜音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎環(huán)、特殊面容及腎臟畸形。ALGS的發(fā)病率估計為1/5萬至1/3萬，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，無明顯性別差異。疾病命名與首次報道核心臨床特征發(fā)病率與遺傳模式發(fā)病率最初估計為1/7萬，隨著分子診斷普及，更新至1/5萬～1/3萬。全球發(fā)病率截至2021年10月，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院已診斷223例，但無全國性流行病學(xué)調(diào)查。國內(nèi)數(shù)據(jù)缺乏是我國兒童膽汁淤積癥中最常見的遺傳性多系統(tǒng)受累病因之一。ALGS在我國地位010203肝臟表現(xiàn)心臟表現(xiàn)骨骼與眼部表現(xiàn)阿拉杰里綜合征患者常表現(xiàn)為慢性膽汁淤積性肝病，包括黃疸、瘙癢、高脂血癥及凝血功能障礙等。心臟雜音是阿拉杰里綜合征的常見體征，多由肺動脈流出道或外周肺動脈狹窄引起，可能合并多種心臟畸形。該綜合征患者常見的骨骼異常包括蝴蝶椎骨和維生素D吸收障礙引起的代謝性骨??；眼部特征則以角膜后胚胎環(huán)為主。臨床特征病因與流行病學(xué)ALGS由NOTCH信號通路缺陷引發(fā)，該通路調(diào)控細胞組織發(fā)育、穩(wěn)態(tài)維持及損傷修復(fù)。94%～96%病例源于JAG1基因突變，此基因是NOTCH通路關(guān)鍵組成部分；2%～3%由NOTCH2基因突變導(dǎo)致。JAG1和NOTCH2在肺動脈、心臟流出道、腎臟等多組織廣泛表達，功能缺陷致多器官受累。NOTCH信號通路缺陷JAG1和NOTCH2基因突變多器官受累機制核心機制致病基因94%至96%的ALGS病例由JAG1基因突變引起，該基因是NOTCH通路的關(guān)鍵組成部分。JAG1基因突變2%至3%的ALGS病例歸因于NOTCH2基因突變，此基因同樣參與調(diào)控NOTCH信號通路。NOTCH2基因突變約2%至4%的患者未能檢測出明確的致病基因，這可能與當(dāng)前的檢測技術(shù)限制有關(guān)。未檢出致病基因010302最初估計為1/7萬，隨著分子診斷普及，目前更新為1/5萬～1/3萬。分子診斷技術(shù)的普及使得對阿拉杰里綜合征的診斷更加準(zhǔn)確，從而更新了全球發(fā)病率的估算。更貼近實際的發(fā)病率數(shù)據(jù)有助于更好地理解和管理阿拉杰里綜合征，提高早期診斷和干預(yù)的可能性。全球發(fā)病率估算分子診斷的普及疾病真實流行情況全球數(shù)據(jù)臨床表現(xiàn)膽汁淤積癥狀高脂血癥表現(xiàn)凝血功能障礙嬰兒早期出現(xiàn)阻塞性黃疸，半數(shù)患者黃疸持續(xù)整個嬰兒期，部分隨年齡增長緩解。膽固醇升高最明顯，嚴(yán)重者生后數(shù)年出現(xiàn)多發(fā)性黃瘤，膽汁淤積改善后可消退。常見，多數(shù)通過注射維生素K1可糾正。肝臟表現(xiàn)010203心臟表現(xiàn)ALGS患者常見心臟雜音，多由肺動脈流出道或外周肺動脈狹窄引起。心臟雜音與肺動脈狹窄ALGS患者可能合并法洛四聯(lián)癥、室間隔缺損、房間隔缺損等，加重心臟功能損害。合并心臟畸形心臟超聲是評估ALGS患者心臟病變的重要手段，可清晰檢出肺動脈狹窄、室間隔缺損等。心臟超聲檢查重要性胸椎蝶形椎骨尺橈骨融合維生素D吸收障礙胸椎蝶形椎骨是ALGS患者中最常見的骨骼異常，發(fā)生率高達33%～87%。部分ALGS患者會出現(xiàn)尺橈骨融合現(xiàn)象，影響手部功能和活動。由于肝臟膽汁淤積影響維生素D的吸收，ALGS患者易發(fā)生代謝性骨病和骨質(zhì)疏松癥。骨骼表現(xiàn)輔助檢查與治療多數(shù)患者血清膽紅素、膽汁酸、GGT升高，轉(zhuǎn)氨酶不同程度上升；肝臟合成功能早期多正常，部分輕癥患者僅轉(zhuǎn)氨酶升高。多有障礙，注射維生素K1后多可糾正。嚴(yán)重高脂血癥，以膽固醇升高為主。肝功能檢查凝血功能檢測血脂分析常規(guī)實驗室檢查腹部超聲檢查心臟超聲檢查頭顱MRI血管成像評估腎臟發(fā)育不良、孤立腎等異常，初步評估肝臟形態(tài)。清晰檢出肺動脈狹窄、室間隔缺損等心臟畸形，為心臟病變評估提供依據(jù)。排查顱內(nèi)血管異常（如動靜脈畸形、煙霧病），預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥。影像學(xué)檢查治療策略支持治療和對癥處理肝病相關(guān)處理監(jiān)