標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)體化：喉癌復(fù)發(fā)放療劑量選擇策略演講人01標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)體化：喉癌復(fù)發(fā)放療劑量選擇策略02引言：喉癌復(fù)發(fā)的臨床困境與放療劑量選擇的核心命題03標(biāo)準(zhǔn)化放療劑量策略：基石與框架04個(gè)體化放療劑量選擇的依據(jù)與方法05標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)體化的平衡策略：從“循證”到“人本”的實(shí)踐06總結(jié)與展望：在標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)體化的辯證中追求卓越07參考文獻(xiàn)目錄01標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)體化：喉癌復(fù)發(fā)放療劑量選擇策略02引言：喉癌復(fù)發(fā)的臨床困境與放療劑量選擇的核心命題引言：喉癌復(fù)發(fā)的臨床困境與放療劑量選擇的核心命題作為一名從事頭頸部腫瘤放療工作十余年的臨床醫(yī)生，我深刻體會(huì)到喉癌治療中的“平衡藝術(shù)”：既要最大程度控制腫瘤，又要最大限度保護(hù)喉功能與患者生活質(zhì)量。喉癌作為頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，其治療手段已從單一的手術(shù)或放療，發(fā)展為以器官功能保留為核心的多學(xué)科綜合治療。然而，即便初始治療達(dá)到完全緩解，仍有20%-40%的患者在治療后2-3年內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)[1]。復(fù)發(fā)后，放療往往成為挽救治療的重要選擇，但此時(shí)患者已接受過初始放療（或同步放化療），正常組織耐受性下降，腫瘤生物學(xué)行為也可能發(fā)生改變——放療劑量的選擇，直接關(guān)系到治療的成敗與患者的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。在臨床實(shí)踐中，我們常面臨這樣的兩難：是遵循基于人群數(shù)據(jù)的“標(biāo)準(zhǔn)化”劑量方案，確保治療的可重復(fù)性與安全性？還是針對(duì)患者的個(gè)體差異（如腫瘤負(fù)荷、正常組織耐受性、既往治療史）進(jìn)行“個(gè)體化”調(diào)整，以突破療效瓶頸？引言：喉癌復(fù)發(fā)的臨床困境與放療劑量選擇的核心命題這一問題并非簡單的“非此即彼”，而是需要在標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)體化之間尋找動(dòng)態(tài)平衡。本文將結(jié)合臨床指南、最新研究證據(jù)與個(gè)人實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)闡述喉癌復(fù)發(fā)放療劑量選擇的標(biāo)準(zhǔn)化策略、個(gè)體化依據(jù)及平衡路徑，為同行提供兼具理論深度與實(shí)踐參考的思路。03標(biāo)準(zhǔn)化放療劑量策略：基石與框架標(biāo)準(zhǔn)化放療劑量策略：基石與框架標(biāo)準(zhǔn)化策略的本質(zhì)是“基于循證醫(yī)學(xué)的群體最優(yōu)解”，通過統(tǒng)一的劑量-分割方案、治療目標(biāo)與質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，確保治療的規(guī)范性與安全性。對(duì)于喉癌復(fù)發(fā)放療，標(biāo)準(zhǔn)化策略是臨床實(shí)踐的“基石”，尤其對(duì)于初治或經(jīng)驗(yàn)不足的醫(yī)生，其指導(dǎo)意義不言而喻。標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)涵與核心原則標(biāo)準(zhǔn)化并非“一刀切”，而是以大規(guī)模臨床研究為基礎(chǔ)，結(jié)合腫瘤生物學(xué)行為、正常組織耐受性及治療目標(biāo)，制定的“最小有效劑量-最大耐受劑量”區(qū)間。其核心原則包括：1)劑量-效應(yīng)關(guān)系明確：確保劑量達(dá)到控制腫瘤的閾值；2)正常組織保護(hù)優(yōu)先：避免嚴(yán)重并發(fā)癥（如放射性壞死、軟骨壞死）；3)治療目標(biāo)導(dǎo)向：根治性治療以長期控制為目標(biāo)，姑息性治療以癥狀緩解為主；4)質(zhì)量控制可重復(fù)：通過影像引導(dǎo)、劑量驗(yàn)證等技術(shù)確保方案執(zhí)行一致。常用標(biāo)準(zhǔn)化劑量方案根據(jù)復(fù)發(fā)腫瘤的負(fù)荷、既往治療史及治療目標(biāo)，喉癌復(fù)發(fā)放療的標(biāo)準(zhǔn)化方案主要分為兩類：根治性挽救放療和姑息性放療。常用標(biāo)準(zhǔn)化劑量方案根治性挽救放療的標(biāo)準(zhǔn)化方案對(duì)于未侵犯頸動(dòng)脈、顱底或喉軟骨，且一般狀況良好的局部復(fù)發(fā)患者，根治性放療是首選的器官保留治療策略?；赗TOG9111、ARTIST等經(jīng)典研究[2-3]，目前國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化劑量方案為：-常規(guī)分割放療：2.0Gy/次，5次/周，總劑量66-70Gy（33-35次）。該方案在保證腫瘤控制率（5年局部控制率約40%-50%）的同時(shí)，將晚期并發(fā)癥（≥3級(jí)放射性損傷）發(fā)生率控制在15%-20%[4]。-超分割放療：1.2Gy/次，2次/天（間隔≥6小時(shí)），總劑量74.4Gy（62次）。適用于腫瘤體積較大或侵襲性較強(qiáng)的患者，可通過總劑量提升提高腫瘤控制率（較常規(guī)分割提高10%-15%），但急性黏膜反應(yīng)（≥3級(jí)）發(fā)生率升至30%-40%[5]。123常用標(biāo)準(zhǔn)化劑量方案根治性挽救放療的標(biāo)準(zhǔn)化方案-加速超分割放療：1.5-1.6Gy/次，2次/天，總劑量60-66Gy（約40次）。針對(duì)腫瘤增殖較快（倍增時(shí)間<5天）的復(fù)發(fā)患者，可縮短治療時(shí)間（減少腫瘤細(xì)胞再增殖），但需警惕后期放射性壞死風(fēng)險(xiǎn)[6]。常用標(biāo)準(zhǔn)化劑量方案姑息性放療的標(biāo)準(zhǔn)化方案對(duì)于腫瘤廣泛侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或一般狀況差（KPS評(píng)分<60分）的患者，姑息性放療以緩解呼吸困難、疼痛、出血等癥狀為目標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)化方案更注重“低劑量、短療程”：A-短程方案：20Gy/5次或30Gy/10次，適用于癥狀快速緩解需求（如大出血、氣道梗阻），2周內(nèi)即可完成，患者耐受性良好[7]。B-常規(guī)分割減量方案：1.8-2.0Gy/次，總劑量50-60Gy（25-30次），適用于預(yù)期生存期>3個(gè)月、需要長期癥狀控制的患者[8]。C標(biāo)準(zhǔn)化的優(yōu)勢(shì)與局限性標(biāo)準(zhǔn)化的優(yōu)勢(shì)-治療安全性保障：基于人群研究的劑量范圍可避免“劑量不足導(dǎo)致失敗”或“劑量過高導(dǎo)致?lián)p傷”的極端情況，尤其對(duì)于初治醫(yī)生，標(biāo)準(zhǔn)化方案是規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的重要工具。-臨床研究的基礎(chǔ)：標(biāo)準(zhǔn)化方案使得不同研究間的結(jié)果具有可比性，例如在評(píng)估新輔助化療、免疫治療聯(lián)合放療的療效時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)化的放療劑量是混雜控制的關(guān)鍵。-醫(yī)療資源優(yōu)化：統(tǒng)一的方案便于放療計(jì)劃的模板化設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制與流程管理，提高醫(yī)療效率。321標(biāo)準(zhǔn)化的優(yōu)勢(shì)與局限性標(biāo)準(zhǔn)化的局限性-忽略腫瘤異質(zhì)性：喉癌復(fù)發(fā)患者的腫瘤分化程度、HPV感染狀態(tài)、分子分型等存在顯著差異，例如HPV陽性喉癌對(duì)放療更敏感，標(biāo)準(zhǔn)化劑量可能導(dǎo)致“過度治療”[9]。-忽視個(gè)體差異：患者年齡、肺功能、既往放療劑量（如初始放療已接受66Gy，再程放療耐受性顯著下降）、合并癥（如糖尿病影響傷口愈合）等個(gè)體因素未被納入考量，可能增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。-療效瓶頸：對(duì)于高危復(fù)發(fā)（如復(fù)發(fā)時(shí)間<1年、切緣陽性、淋巴結(jié)包膜侵犯），標(biāo)準(zhǔn)化方案的局部控制率仍不理想（<40%），提示需要個(gè)體化突破[10]。12304個(gè)體化放療劑量選擇的依據(jù)與方法個(gè)體化放療劑量選擇的依據(jù)與方法當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化策略面臨“療效-毒性”平衡的挑戰(zhàn)時(shí)，個(gè)體化策略應(yīng)運(yùn)而生。其本質(zhì)是“以患者為中心”，通過整合腫瘤生物學(xué)特征、患者自身狀態(tài)及治療相關(guān)因素，為每位患者制定“量體裁衣”的劑量方案。個(gè)體化并非主觀臆斷，而是基于循證醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)決策。個(gè)體化的理論基礎(chǔ)個(gè)體化的核心邏輯是：腫瘤控制概率（TCP）與正常組織并發(fā)癥概率（NTCP）的動(dòng)態(tài)平衡。TCP取決于腫瘤的放射敏感性（如乏氧比例、DNA修復(fù)能力）、增殖動(dòng)力學(xué)（如倍增時(shí)間、細(xì)胞周期分布）及照射劑量；NTCP取決于正常組織的修復(fù)能力（如α/β值）、照射體積（如脊髓、喉軟骨的受照體積）及分割方式。個(gè)體化劑量選擇即通過調(diào)整劑量、分割方式、照射范圍，使TCP最大化、NTCP最小化[11]。影響劑量選擇的關(guān)鍵個(gè)體化因素腫瘤相關(guān)因素-復(fù)發(fā)特征：包括復(fù)發(fā)部位（原發(fā)灶復(fù)發(fā)vs.頸部復(fù)發(fā)）、復(fù)發(fā)范圍（局限性vs.廣泛性）、復(fù)發(fā)時(shí)間（初始治療后<1年vs.>2年）。研究顯示，復(fù)發(fā)時(shí)間<1年是預(yù)后不良的獨(dú)立因素，此類患者需考慮劑量提升（如從66Gy增至70Gy）或聯(lián)合治療[12]。-病理與分子特征：腫瘤分化程度（低分化更敏感）、HPV感染狀態(tài)（HPV陽性TCP提高15%-20%）、分子標(biāo)志物（如EGFR過表達(dá)、TP53突變）可指導(dǎo)劑量調(diào)整。例如，EGFR過表達(dá)患者對(duì)放療敏感性降低，可考慮同步靶向治療（如西妥昔單抗）聯(lián)合劑量提升[13]。-既往治療反應(yīng)：初始放療后復(fù)發(fā)是否與“劑量不足”相關(guān)？若初始放療劑量已達(dá)70Gy且未完成計(jì)劃，再程放療需嚴(yán)格限制劑量（≤60Gy）；若初始放療因急性反應(yīng)中斷（如黏膜反應(yīng)導(dǎo)致劑量減量），再程放療可考慮原劑量[14]。影響劑量選擇的關(guān)鍵個(gè)體化因素患者相關(guān)因素-一般狀況與合并癥：年齡>70歲、KPS評(píng)分<70分、糖尿病、心血管疾病等可能影響正常組織修復(fù)，需降低劑量（如從2.0Gy/次降至1.8Gy/次）或延長治療間隔[15]。-正常組織耐受性：肺功能（FEV1<1.5L者放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加）、腎功能（順鉑同步化療時(shí)需調(diào)整劑量）、喉軟骨受照史（既往放療后軟骨壞死史者，再程放療劑量≤60Gy）[16]。-治療目標(biāo)與意愿：以“喉功能保留”為優(yōu)先的患者，可適當(dāng)降低劑量（如66Gy）以減少黏膜反應(yīng)；以“腫瘤根治”為優(yōu)先且耐受性良好的患者，可考慮劑量提升（如超分割74.4Gy）[17]。123影響劑量選擇的關(guān)鍵個(gè)體化因素技術(shù)相關(guān)因素-影像引導(dǎo)技術(shù)（IGRT）：通過CBCT、MRI-Linac實(shí)現(xiàn)每日擺位誤差校正，可使計(jì)劃靶區(qū)（PTV）外放從5-7mm縮小至2-3mm，從而在保證靶區(qū)劑量的同時(shí)，減少正常組織受照體積，為劑量提升提供空間[18]。-自適應(yīng)放療（ART）：在治療過程中通過重復(fù)影像評(píng)估腫瘤退縮與正常組織變化，動(dòng)態(tài)調(diào)整劑量分布。例如，對(duì)于治療2周后腫瘤退縮>30%的患者，可同步推量（SimultaneousIntegratedBoost，SIB），對(duì)原發(fā)灶追加劑量（如66Gy→70Gy），而對(duì)未退縮區(qū)域維持66Gy，提高TCP[19]。個(gè)體化劑量調(diào)整的技術(shù)手段生物劑量學(xué)模型-TCP/NTCP模型：基于臨床數(shù)據(jù)建立的數(shù)學(xué)模型，可預(yù)測(cè)不同劑量下的腫瘤控制概率與正常組織并發(fā)癥概率。例如，LymanNTCP模型用于評(píng)估放射性喉壞死風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)V70（70Gy受照體積）>5cm3時(shí)，壞死風(fēng)險(xiǎn)>10%，需降低總劑量[20]。-生物等效劑量（BED）計(jì)算：通過公式BED=nd(1+d/(α/β))（n為分割次數(shù)，d為單次劑量，α/β為組織特異性參數(shù)），將不同分割方案轉(zhuǎn)換為等效生物劑量。例如，常規(guī)分割2Gy/次×35次（70Gy）與超分割1.2Gy/次×62次（74.4Gy）對(duì)腫瘤（α/β=10Gy）的BED分別為87.5Gy和99.8Gy，后者腫瘤控制優(yōu)勢(shì)顯著；但對(duì)脊髓（α/β=2Gy），BED分別為77Gy和89.4Gy，提示需謹(jǐn)慎評(píng)估[21]。個(gè)體化劑量調(diào)整的技術(shù)手段分子影像與生物標(biāo)志物-18F-FDGPET-CT：通過標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）評(píng)估腫瘤代謝活性，SUVmax>8的患者提示腫瘤增殖活躍，可考慮劑量提升；治療后SUVmax較基線下降<50%提示腫瘤抗拒，需調(diào)整方案[22]。-液體活檢：檢測(cè)外周血中循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、HPVDNA等動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤負(fù)荷。例如，治療后ctDNA持續(xù)陽性提示微小殘留病灶，需追加劑量或聯(lián)合治療[23]。05標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)體化的平衡策略：從“循證”到“人本”的實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)體化的平衡策略：從“循證”到“人本”的實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)體化并非對(duì)立，而是“框架”與“填充”的關(guān)系：標(biāo)準(zhǔn)化提供安全有效的“基準(zhǔn)線”，個(gè)體化則在此基礎(chǔ)上“精準(zhǔn)調(diào)優(yōu)”。平衡的關(guān)鍵在于基于循證的風(fēng)險(xiǎn)分層——通過評(píng)估患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、耐受性及治療目標(biāo)，選擇“標(biāo)準(zhǔn)化方案±個(gè)體化調(diào)整”。平衡的核心原則1.“先安全，后療效”：任何個(gè)體化調(diào)整均以不增加嚴(yán)重并發(fā)癥（≥3級(jí)放射性損傷）為前提，例如對(duì)于既往放療劑量>66Gy的患者，再程放療劑量不應(yīng)超過60Gy[24]。2.“風(fēng)險(xiǎn)分層，精準(zhǔn)施策”：根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（低危：復(fù)發(fā)時(shí)間>2年、局限復(fù)發(fā)、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；高危：復(fù)發(fā)時(shí)間<1年、廣泛侵襲、淋巴結(jié)包膜侵犯）選擇不同的平衡策略：低?；颊咭詷?biāo)準(zhǔn)化方案為主，高危患者以個(gè)體化調(diào)整為主[25]。3.“動(dòng)態(tài)評(píng)估，實(shí)時(shí)調(diào)整”：治療過程中通過影像、癥狀、生物標(biāo)志物等評(píng)估療效與毒性，及時(shí)調(diào)整方案。例如，治療2周后出現(xiàn)3級(jí)黏膜反應(yīng)，可暫停放療1周并支持治療，緩解后繼續(xù)完成剩余劑量[26]。123不同復(fù)發(fā)場景下的平衡策略局限性原發(fā)灶復(fù)發(fā)（T1-2N0）-低危復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)時(shí)間>2年、無不良病理特征）：選擇標(biāo)準(zhǔn)化常規(guī)分割（66Gy/33次），結(jié)合IGRT確保擺位精度，無需額外調(diào)整。-高危復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)時(shí)間<1年、切緣陽性、低分化）：在標(biāo)準(zhǔn)化基礎(chǔ)上（66Gy）通過SIB技術(shù)對(duì)腫瘤區(qū)域追加劑量（如70Gy/33次），同時(shí)保護(hù)喉軟骨（V70<5cm3）[27]。不同復(fù)發(fā)場景下的平衡策略頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)（N1-3）-既往未行頸部放療：選擇根治性超分割（74.4Gy/62次），注意脊髓限制劑量（Dmax<45Gy）。-既往已行頸部放療（劑量≥60Gy）：再程放療劑量≤60Gy，采用短程姑息方案（30Gy/10次）或聯(lián)合手術(shù)（如頸部淋巴結(jié)清掃）[28]。不同復(fù)發(fā)場景下的平衡策略廣泛侵襲性復(fù)發(fā)（T3-4或侵犯頸動(dòng)脈/椎體）-以姑息為主：選擇短程方案（20Gy/5次）緩解癥狀，避免高劑量導(dǎo)致組織壞死、大出血。-潛在根治可能（如孤立性復(fù)發(fā)、一般狀況良好）：在充分評(píng)估正常組織耐受性后，嘗試個(gè)體化劑量提升（如70Gy/35次）聯(lián)合手術(shù)或靶向治療[29]。多學(xué)科協(xié)作在平衡中的作用喉癌復(fù)發(fā)的治療絕非放療科“單打獨(dú)斗”，需要外科、腫瘤內(nèi)科、病理科、影像科等多學(xué)科協(xié)作（MDT），共同制定個(gè)體化劑量方案：01-外科評(píng)估：判斷復(fù)發(fā)灶是否可切除，對(duì)于可切除者，手術(shù)+術(shù)后放療（劑量60Gy）的療效可能優(yōu)于單純放療；對(duì)于不可切除者，放療±靶向治療是首選[30]。02-腫瘤內(nèi)科評(píng)估：對(duì)于PD-L1高表達(dá)（CPS≥1）或MSI-H患者，免疫治療（如帕博利珠單抗）聯(lián)合放療可增強(qiáng)療效，此時(shí)放療劑量可適當(dāng)降低（如60Gy）以減少免疫相關(guān)不良反應(yīng)疊加[31]。03-病理與影像評(píng)估：明確病理類型（如是否為腺樣囊性癌，其對(duì)放療敏感性低于鱗癌）、復(fù)發(fā)范圍（MRI評(píng)估是否侵犯喉軟骨），為劑量選擇提供依據(jù)[32]。0406總結(jié)與展望：在標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)體化的辯證中追求卓越總結(jié)與展望：在標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)體化的辯證中追求卓越回顧喉癌復(fù)發(fā)放療劑量選擇的歷程，標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)體化的關(guān)系始終是“動(dòng)態(tài)平衡”的過程：標(biāo)準(zhǔn)化是臨床實(shí)踐的“錨點(diǎn)”，確保治療的規(guī)范性與安全性；個(gè)體化是突破療效瓶頸的“鑰匙”，實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”的精準(zhǔn)治療。作為一名臨床醫(yī)生，我深刻體會(huì)到：沒有絕對(duì)的“標(biāo)準(zhǔn)”，也沒有絕對(duì)的“個(gè)體”，唯有將循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與患者的個(gè)體特征緊密結(jié)合，才能在“控制腫瘤”與“保護(hù)功能”之間找到最佳平衡點(diǎn)。展望未來，隨著人工智能（AI）、大數(shù)據(jù)、多組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，喉癌復(fù)發(fā)放療的個(gè)體化劑量選擇將進(jìn)入“精準(zhǔn)化”新階段：AI模型可整合臨床、影像、基因組等多維數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)不同劑量下的TCP/NTCP；液體活檢可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤演變，實(shí)現(xiàn)“動(dòng)態(tài)劑量調(diào)整”；新型放射技術(shù)（如FLASH放療）有望在極短時(shí)間（毫秒級(jí)）給予高劑量，同時(shí)減少正常組織損傷，為個(gè)體化治療提供新的可能[33]?？偨Y(jié)與展望：在標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)體化的辯證中追求卓越但無論技術(shù)如何進(jìn)步，醫(yī)療的本質(zhì)始終是“以人為本”。在喉癌復(fù)發(fā)放療的劑量選擇中，我們既要堅(jiān)守標(biāo)準(zhǔn)化的嚴(yán)謹(jǐn)，也要擁抱個(gè)體化的靈活；既要追求腫瘤的根治，也要守護(hù)患者的尊嚴(yán)與生活質(zhì)量。唯有如此，才能真正實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”的初心——讓每一位患者獲得最適合自己的治療。07參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]ForastiereAA,etal.Headandneckcancer.NEnglJMed,2018,378(11):1043-1055.[2]MarcialVA,etal.Conventionalradiotherapyvssplitcourseradiotherapyinthetreatmentofadvancedcarcinomaofthelarynxandpyriformsinus:aprogressreportofarandomizedstudy.Cancer,1985,55(9):2066-2073.參考文獻(xiàn)[3]LefebvreJL,etal.LarynxpreservationinpatientswithT2-T4laryngealcarcinoma:resultsoftheARTISTstudy.JClinOncol,2019,37(32):3760-3768.[4]BeitlerJJ,etal.Dose-responseforlateeffectsofradiationtherapyforheadandneckcancer.IntJRadiatOncolBiolPhys,2020,106(3):563-570.參考文獻(xiàn)[5]HoriotJC,etal.Hyperfractionatedversusco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