樹突狀細(xì)胞疫苗聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的策略研究演講人01樹突狀細(xì)胞疫苗聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的策略研究02引言：腫瘤免疫治療的突破與聯(lián)合策略的必然選擇03樹突狀細(xì)胞疫苗：從基礎(chǔ)機(jī)制到臨床應(yīng)用的現(xiàn)實(shí)考量04免疫調(diào)節(jié)劑：多維重塑免疫微環(huán)境的“助推器”05DC疫苗聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的協(xié)同機(jī)制與臨床證據(jù)06挑戰(zhàn)與優(yōu)化策略：邁向個(gè)體化聯(lián)合治療07總結(jié)與展望：協(xié)同免疫治療的新時(shí)代目錄01樹突狀細(xì)胞疫苗聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的策略研究02引言：腫瘤免疫治療的突破與聯(lián)合策略的必然選擇引言：腫瘤免疫治療的突破與聯(lián)合策略的必然選擇在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，樹突狀細(xì)胞（DendriticCells,DC）疫苗作為首個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)的治療性癌癥疫苗（如前列腺癌疫苗Sipuleucel-T），通過激活機(jī)體特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，為腫瘤患者提供了新的治療希望。然而，臨床實(shí)踐表明，單一DC疫苗的療效常受限于腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)——腫瘤細(xì)胞可通過表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1）、分泌免疫抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10）及招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）等機(jī)制，誘導(dǎo)免疫耐受，導(dǎo)致DC疫苗激活的T細(xì)胞功能耗竭或無法有效浸潤腫瘤組織。與此同時(shí)，免疫調(diào)節(jié)劑（ImmuneModulators）的快速發(fā)展為破解這一難題提供了關(guān)鍵工具。從免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）如PD-1/PD-L1抗體、CTLA-4抗體，引言：腫瘤免疫治療的突破與聯(lián)合策略的必然選擇到Toll樣受體（TLR）激動(dòng)劑、細(xì)胞因子（如IL-12、IFN-α）及靶向代謝通路的小分子藥物，免疫調(diào)節(jié)劑通過不同維度重塑免疫微環(huán)境，解除免疫抑制，增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞的活性。基于此，DC疫苗聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的策略應(yīng)運(yùn)而生——前者作為“免疫啟動(dòng)者”，通過呈遞腫瘤抗原特異性激活初始T細(xì)胞；后者作為“免疫增強(qiáng)者”，通過解除抑制、擴(kuò)增效應(yīng)、促進(jìn)浸潤等機(jī)制，放大和維持抗腫瘤免疫應(yīng)答。這種“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)，不僅理論上彌補(bǔ)了單一療法的局限性，更在臨床前研究和早期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出令人鼓舞的療效。本文將從作用機(jī)制、協(xié)同效應(yīng)、臨床進(jìn)展、挑戰(zhàn)與優(yōu)化策略等方面，系統(tǒng)闡述這一聯(lián)合策略的研究現(xiàn)狀與未來方向。03樹突狀細(xì)胞疫苗：從基礎(chǔ)機(jī)制到臨床應(yīng)用的現(xiàn)實(shí)考量樹突狀細(xì)胞的生物學(xué)特性與疫苗作用機(jī)制樹突狀細(xì)胞是機(jī)體功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞（Antigen-PresentingCells,APCs），其獨(dú)特的生物學(xué)特性使其成為疫苗設(shè)計(jì)的核心：1.抗原攝取與處理：DC通過表面模式識(shí)別受體（如TLRs、CLEC7A）和吞噬作用，捕獲腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）或腫瘤特異性抗原（TSAs），在溶酶體中降解為抗原肽。2.成熟與遷移：在炎癥信號(hào)（如TNF-α、IL-1β）或TLR激動(dòng)劑刺激下，DC表型發(fā)生“成熟化”——上調(diào)MHCII類分子、共刺激分子（CD80、CD86、CD40）及黏附分子（ICAM-1），同時(shí)趨化因子受體CCR7表達(dá)增加，使其能夠從外周組織遷移至次級(jí)淋巴器官。樹突狀細(xì)胞的生物學(xué)特性與疫苗作用機(jī)制3.T細(xì)胞激活與分化：在淋巴結(jié)中，DC通過MHCII-TCR復(fù)合物呈遞抗原肽，提供第一信號(hào)；通過CD80/CD86-CD28、CD40-CD40L等共刺激分子提供第二信號(hào)，激活CD4?T輔助細(xì)胞（Th1）和CD8?細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）。CTL通過穿孔素/顆粒酶途徑直接殺傷腫瘤細(xì)胞，Th1細(xì)胞則通過分泌IFN-γ進(jìn)一步增強(qiáng)CTL活性及巨噬細(xì)胞吞噬功能，同時(shí)抑制Treg分化，形成正向免疫循環(huán)。DC疫苗的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與局限性目前，DC疫苗的主要類型包括：-負(fù)載抗原的DC疫苗：如Sipuleucel-T（負(fù)載前列腺酸性磷酸酶PAP的抗原致敏DC）；-腫瘤裂解物脈沖DC疫苗：利用全腫瘤細(xì)胞裂解物負(fù)載DC，涵蓋多種抗原表位；-基因修飾DC疫苗：通過轉(zhuǎn)染細(xì)胞因子（如IL-12）、趨化因子（如CXCL10）或抗原基因，增強(qiáng)DC的免疫激活能力。盡管DC疫苗在黑色素瘤、前列腺癌、腎癌等腫瘤中顯示出一定的臨床獲益，但其療效仍面臨顯著挑戰(zhàn)：DC疫苗的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與局限性1.免疫微環(huán)境的抑制性屏障：腫瘤微環(huán)境（TME）中大量存在的Tregs、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）及M2型巨噬細(xì)胞，可通過分泌IL-10、TGF-β及消耗精氨酸、色氨酸等抑制DC成熟和T細(xì)胞活化；2.T細(xì)胞耗竭與功能缺陷：腫瘤抗原的持續(xù)刺激可導(dǎo)致T細(xì)胞表面高表達(dá)PD-1、TIM-3等抑制性受體，即使DC成功呈遞抗原，T細(xì)胞也無法有效發(fā)揮殺傷功能；3.DC疫苗本身的異質(zhì)性：體外培養(yǎng)的DC在不同供體、不同培養(yǎng)條件下成熟度、抗原呈遞能力存在差異，導(dǎo)致療效不穩(wěn)定。這些局限性提示我們，單純依賴DC疫苗“啟動(dòng)”免疫應(yīng)答難以突破腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，亟需聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑“增強(qiáng)”和“維持”免疫效應(yīng)。04免疫調(diào)節(jié)劑：多維重塑免疫微環(huán)境的“助推器”免疫調(diào)節(jié)劑：多維重塑免疫微環(huán)境的“助推器”免疫調(diào)節(jié)劑通過靶向免疫細(xì)胞、免疫分子或代謝通路，系統(tǒng)性改善免疫微環(huán)境，為DC疫苗創(chuàng)造有利的“作戰(zhàn)條件”。根據(jù)作用機(jī)制，可將其分為以下幾類：免疫檢查點(diǎn)抑制劑：解除T細(xì)胞“剎車”免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中維持自身穩(wěn)態(tài)的負(fù)性調(diào)控分子，腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)這些分子（如PD-L1）與T細(xì)胞表面的抑制性受體（如PD-1）結(jié)合，抑制T細(xì)胞活性。ICIs通過阻斷這一通路，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤功能：01-PD-1/PD-L1抑制劑：如帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、阿替利珠單抗（Atezolizumab），在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等多種腫瘤中已獲批一線治療；02-CTLA-4抑制劑：如伊匹木單抗（Ipilimumab），通過阻斷CTLA-4與B7分子的結(jié)合，增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和增殖，尤其在黑色素瘤中顯示出持久療效。03與DC疫苗聯(lián)用時(shí)，ICIs可解決“T細(xì)胞激活后耗竭”的關(guān)鍵問題——DC疫苗激活的腫瘤特異性T細(xì)胞在TME中遇到PD-L1?腫瘤細(xì)胞時(shí)，PD-1/PD-L1抑制劑可解除抑制，使T細(xì)胞重新發(fā)揮殺傷功能。04TLR激動(dòng)劑：激活DC的“成熟開關(guān)”TLRs是DC表面重要的模式識(shí)別受體，識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）后，通過MyD88依賴通路激活下游NF-κB、MAPK等信號(hào)，促進(jìn)DC成熟、抗原呈遞及細(xì)胞因子分泌。常用的TLR激動(dòng)劑包括：-TLR3激動(dòng)劑：如聚肌胞苷酸（Poly-IC），通過激活DC分泌IFN-α/β，增強(qiáng)Th1和CTL應(yīng)答；-TLR4激動(dòng)劑：如單磷酰脂質(zhì)A（MPL），已用于HPV疫苗佐劑；-TLR7/8激動(dòng)劑：如瑞喹莫德（Resiquimod），可激活DC分泌IL-12，促進(jìn)T細(xì)胞向Th1分化。TLR激動(dòng)劑與DC疫苗聯(lián)用可“雙管齊下”：外源性負(fù)載抗原的DC疫苗提供特異性抗原，TLR激動(dòng)劑則通過內(nèi)源性激活信號(hào)增強(qiáng)DC的成熟度和免疫刺激能力，解決DC疫苗“體外成熟不足”的問題。細(xì)胞因子：免疫應(yīng)答的“信號(hào)放大器”細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵介質(zhì)，不同細(xì)胞因子在抗腫瘤免疫中發(fā)揮不同作用：-IL-12：由活化的DC和巨噬細(xì)胞分泌，可促進(jìn)Th1分化、CTL增殖及IFN-γ分泌，同時(shí)抑制Treg活性，是連接先天免疫與適應(yīng)性免疫的“橋梁”；-IFN-α：具有直接抗腫瘤作用（抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡）及免疫調(diào)節(jié)作用（增強(qiáng)DC抗原呈遞、促進(jìn)NK細(xì)胞活化）；-IL-2：促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖，但高劑量IL-2可激活Tregs，需低劑量或與IL-2抗體聯(lián)合使用以選擇性擴(kuò)增效應(yīng)T細(xì)胞。與DC疫苗聯(lián)用時(shí)，細(xì)胞因子可通過“旁分泌效應(yīng)”放大DC疫苗的激活作用——例如，DC疫苗在局部注射后，聯(lián)合瘤內(nèi)注射IL-12，可增強(qiáng)局部免疫微環(huán)境中Th1/CTL的比例，同時(shí)抑制Tregs，形成“促炎-抗腫瘤”的正反饋。靶向代謝調(diào)節(jié)劑：解除免疫細(xì)胞的“營養(yǎng)剝奪”腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過高代謝消耗葡萄糖、色氨酸、精氨酸等營養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)產(chǎn)生乳酸、腺苷等代謝產(chǎn)物，抑制免疫細(xì)胞功能：-IDO抑制劑：吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）將色氨酸代謝為犬尿氨酸，導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)色氨酸缺乏及犬尿氨酸積累，抑制T細(xì)胞增殖。IDO抑制劑（如Epacadostat）可恢復(fù)色氨酸水平，增強(qiáng)T細(xì)胞活性；-腺苷A2A受體拮抗劑：腺苷通過A2A受體抑制DC成熟、T細(xì)胞活化及NK細(xì)胞細(xì)胞毒性。A2A拮抗劑（如Ciforadenant）可阻斷這一通路，重塑免疫微環(huán)境；-精氨酸酶抑制劑：精氨酸酶1（ARG1）由MDSCs分泌，消耗精氨酸導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙。ARG1抑制劑（如CB-1158）可恢復(fù)精氨酸水平，促進(jìn)T細(xì)胞增殖。靶向代謝調(diào)節(jié)劑：解除免疫細(xì)胞的“營養(yǎng)剝奪”代謝調(diào)節(jié)劑與DC疫苗聯(lián)用，可解決“免疫細(xì)胞在TME中功能失能”的問題——為DC疫苗激活的T細(xì)胞提供必要的營養(yǎng)物質(zhì)，清除抑制性代謝產(chǎn)物，使其能夠在腫瘤組織中持續(xù)發(fā)揮殺傷作用。05DC疫苗聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的協(xié)同機(jī)制與臨床證據(jù)協(xié)同機(jī)制：從“免疫啟動(dòng)”到“免疫清除”的全鏈條優(yōu)化01020304DC疫苗與免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合并非簡單疊加，而是通過多環(huán)節(jié)、多層次的協(xié)同作用，構(gòu)建“抗原呈遞-細(xì)胞活化-浸潤殺傷-免疫記憶”的完整抗腫瘤免疫循環(huán)：2.解除T細(xì)胞抑制：ICIs阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4等通路，恢復(fù)DC疫苗激活的T細(xì)胞的細(xì)胞毒性；1.增強(qiáng)抗原呈遞效率：TLR激動(dòng)劑、細(xì)胞因子（如IFN-α）可促進(jìn)DC成熟，提高M(jìn)HCII類分子和共刺激分子的表達(dá)，增強(qiáng)抗原呈遞能力；3.促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤：細(xì)胞因子（如IL-12、CXCL10）可趨化CTL、NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞從外周血向腫瘤組織浸潤，解決“T細(xì)胞excluded”表型；054.抑制免疫抑制細(xì)胞：IL-12可抑制Treg分化，IDO抑制劑可阻斷色氨酸代謝途徑，減少M(fèi)DSCs和Tregs的免疫抑制功能；協(xié)同機(jī)制：從“免疫啟動(dòng)”到“免疫清除”的全鏈條優(yōu)化5.形成免疫記憶：聯(lián)合策略可促進(jìn)記憶T細(xì)胞（CD8?Tm、CD4?Tm）的產(chǎn)生，為長期抗腫瘤免疫提供保障。臨床研究進(jìn)展：從單一瘤種到多瘤種探索目前，DC疫苗聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的策略已在多種腫瘤中開展臨床研究，展現(xiàn)出初步療效：臨床研究進(jìn)展：從單一瘤種到多瘤種探索黑色素瘤：DC疫苗聯(lián)合ICIs的早期成功黑色素瘤是免疫治療反應(yīng)率最高的瘤種之一，也是DC疫苗聯(lián)合策略研究最深入的領(lǐng)域。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（NCT01414470）評(píng)估了負(fù)載自體腫瘤裂解物的DC疫苗聯(lián)合伊匹木單抗（CTLA-4抑制劑）在晚期黑色素瘤患者中的療效，結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組客觀緩解率（ORR）達(dá)45%，顯著高于歷史數(shù)據(jù)中伊匹木單抗單藥治療的10%-15%；中位無進(jìn)展生存期（PFS）延長至6.8個(gè)月，且3年總生存率（OS）達(dá)37%。機(jī)制分析表明，聯(lián)合治療后外周血中腫瘤特異性CTL比例顯著升高，Tregs比例下降，證實(shí)了“啟動(dòng)+增強(qiáng)”的協(xié)同效應(yīng)。臨床研究進(jìn)展：從單一瘤種到多瘤種探索前列腺癌：DC疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑的探索Sipuleucel-T是首個(gè)獲批的DC疫苗，但其在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的中位OS延長僅4.1個(gè)月。為提升療效，研究者嘗試將其與PD-1抑制劑聯(lián)合。一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)（NCT02603432）顯示，Sipuleucel-T聯(lián)合帕博利珠單抗在mCRPC患者中的耐受性良好，12個(gè)月OS率達(dá)71%，高于歷史數(shù)據(jù)中Sipuleucel-T單藥的62%；且外周血中PD-1?CTL比例與PFS呈負(fù)相關(guān)，提示PD-1抑制劑可有效解決T細(xì)胞耗竭問題。臨床研究進(jìn)展：從單一瘤種到多瘤種探索肺癌：DC疫苗聯(lián)合TLR激動(dòng)劑的局部調(diào)控非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的TME以“冷腫瘤”特征為主（T細(xì)胞浸潤少、免疫抑制強(qiáng)）。針對(duì)這一問題，研究者開發(fā)了瘤內(nèi)注射DC疫苗聯(lián)合TLR3激動(dòng)劑（Poly-ICLC）的策略。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（NCT03786809）在晚期NSCLC患者中觀察到：瘤內(nèi)聯(lián)合治療后，腫瘤組織中CD8?T細(xì)胞密度顯著增加（從5個(gè)/HPF升至25個(gè)/HPF），PD-L1表達(dá)上調(diào)（“免疫原性死亡”效應(yīng)），且客觀緩解率（ORR）達(dá)30%，顯著優(yōu)于單純DC疫苗的10%。臨床研究進(jìn)展：從單一瘤種到多瘤種探索其他瘤種：初步探索與潛力-腎癌：DC疫苗聯(lián)合IL-2的臨床試驗(yàn)顯示，聯(lián)合治療組中位OS達(dá)28個(gè)月，高于IL-2單藥的18個(gè)月（NCT00078572）；01-肝癌：負(fù)載AFP抗原的DC疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑在晚期肝癌患者中ORR達(dá)25%，且Child-PughA級(jí)患者耐受性良好（NCT03383640）。03-胰腺癌：DC疫苗聯(lián)合吉西他濱（化療藥物）和CTLA-4抑制劑（Ipilimumab）在I期試驗(yàn)中顯示出安全性，且30%患者CA19-9水平顯著下降（NCT01072350）；02生物標(biāo)志物：指導(dǎo)聯(lián)合策略的精準(zhǔn)化為提高聯(lián)合策略的療效并避免不必要的毒性，尋找預(yù)測療效的生物標(biāo)志物至關(guān)重要：1.腫瘤相關(guān)標(biāo)志物：PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高的患者可能從ICIs聯(lián)合DC疫苗中獲益更多；2.免疫細(xì)胞標(biāo)志物：基線外周血中CD8?/Treg比值高、DC成熟度（CD80?CD86?）高的患者，對(duì)DC疫苗聯(lián)合策略反應(yīng)更好；3.細(xì)胞因子標(biāo)志物：治療前血清中IL-12水平高、IL-10水平低的患者，聯(lián)合治療后PFS更長；4.影像學(xué)標(biāo)志物：治療后腫瘤體積縮小、代謝活性（FDG-PET）降低，伴腫瘤周圍炎癥浸潤（“假性進(jìn)展”），可能提示免疫應(yīng)答激活。3214506挑戰(zhàn)與優(yōu)化策略：邁向個(gè)體化聯(lián)合治療挑戰(zhàn)與優(yōu)化策略：邁向個(gè)體化聯(lián)合治療盡管DC疫苗聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)，需通過優(yōu)化策略實(shí)現(xiàn)突破：當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)1.個(gè)體化差異與療效異質(zhì)性：不同患者的腫瘤抗原譜、免疫微環(huán)境狀態(tài)（如Tregs浸潤、MDSCs活性）存在顯著差異，導(dǎo)致同一聯(lián)合方案在不同患者中療效差異大；2.免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的管理：ICIs、細(xì)胞因子等免疫調(diào)節(jié)劑可能引發(fā)irAEs（如免疫相關(guān)性肺炎、結(jié)腸炎），與DC疫苗聯(lián)用可能增加毒性風(fēng)險(xiǎn)；3.聯(lián)合方案的優(yōu)化難題：免疫調(diào)節(jié)劑的種類、劑量、給藥序貫（如先給予免疫調(diào)節(jié)劑“預(yù)熱”TME，再回輸DC疫苗；或同步給藥）、給藥途徑（全身給藥vs局部給藥）等均需精細(xì)化設(shè)計(jì)；4.生產(chǎn)成本與可及性：DC疫苗的個(gè)體化制備流程復(fù)雜、成本高昂，限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。優(yōu)化策略：基于機(jī)制與技術(shù)的創(chuàng)新基于腫瘤微環(huán)境分型的個(gè)體化聯(lián)合通過單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)解析不同患者的TME特征，制定“精準(zhǔn)化”聯(lián)合方案：01-“免疫排斥型”TME（T細(xì)胞excluded）：聯(lián)合趨化因子（如CXCL9/10）或血管正?；幬铮ㄈ缈筕EGF抗體），促進(jìn)CTL浸潤；02-“免疫抑制型”TME（Tcellssuppressed）：聯(lián)合ICIs、IDO抑制劑，解除T細(xì)胞抑制；03-“免疫desert型”TME（Tcelldepleted）：聯(lián)合DC疫苗、TLR激動(dòng)劑、IL-12，從頭激活免疫應(yīng)答。04優(yōu)化策略：基于機(jī)制與技術(shù)的創(chuàng)新新型DC疫苗與免疫調(diào)節(jié)劑的開發(fā)-新型DC疫苗：-基因編輯DC疫苗：通過CRISPR-Cas9技術(shù)敲除PD-L1、CTLA-4等免疫抑制分子，或過表達(dá)CD40、4-1BBL等共刺激分子，增強(qiáng)DC的免疫激活能力；-納米顆粒負(fù)載DC疫苗：利用腫瘤抗原靶向納米顆粒（如pH響應(yīng)型、光響應(yīng)型）提高抗原遞送效率，聯(lián)合TLR激動(dòng)劑包封納米顆粒，實(shí)現(xiàn)“抗原+佐劑”共遞送。-新型免疫調(diào)節(jié)劑：-雙特異性抗體：如PD-1/CTLA-4雙抗、PD-L1/IL-2雙抗，同時(shí)靶向多個(gè)免疫檢查點(diǎn)或免疫檢查點(diǎn)與細(xì)胞因子，增強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)；-靶向代謝調(diào)節(jié)劑：如乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT1抑制劑、腺苷A2A受體拮抗劑，清除TME中的抑制性代謝產(chǎn)物。優(yōu)化策略：基于機(jī)制與技術(shù)的創(chuàng)新給藥策略的精細(xì)化設(shè)計(jì)21-序貫給藥：先給予TLR激動(dòng)劑或低劑量ICIs“重塑”TME，提高DC的存活率和抗原呈遞效率，再回輸DC疫苗；或先給予DC疫苗激活T細(xì)胞，再給予ICIs防止T細(xì)胞耗竭；-間歇給藥：通過“免疫激活-免疫休息”的循環(huán)策略，避免持續(xù)免疫刺