PAGE片劑生產(chǎn)驗證管理制度一、總則（一）目的本制度旨在建立一套科學(xué)、規(guī)范、有效的片劑生產(chǎn)驗證管理體系，確保片劑生產(chǎn)過程的可靠性、穩(wěn)定性和一致性，保證產(chǎn)品質(zhì)量符合相關(guān)法律法規(guī)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，保障患者用藥安全有效。（二）適用范圍本制度適用于公司片劑產(chǎn)品從原料采購、生產(chǎn)過程控制、質(zhì)量檢驗到產(chǎn)品放行等全過程的驗證管理活動。（三）職責(zé)分工1.質(zhì)量管理部門負責(zé)制定和修訂片劑生產(chǎn)驗證管理制度。審核驗證方案、報告等文件，確保驗證活動符合法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)要求。組織實施驗證活動的監(jiān)督檢查，對驗證結(jié)果進行評估和批準(zhǔn)。負責(zé)驗證文件的歸檔和保管。2.生產(chǎn)部門負責(zé)按照驗證方案組織實施片劑生產(chǎn)驗證活動。提供驗證所需的人員、設(shè)備、場地和物料等資源。對驗證過程中出現(xiàn)的問題及時進行整改，確保驗證活動順利進行。3.工程設(shè)備部門負責(zé)片劑生產(chǎn)設(shè)備的選型、安裝、調(diào)試和維護保養(yǎng)，確保設(shè)備符合生產(chǎn)工藝要求。參與設(shè)備驗證方案的制定和實施，提供設(shè)備相關(guān)的技術(shù)支持。對設(shè)備驗證過程中出現(xiàn)的問題進行維修和改進，保證設(shè)備正常運行。4.物料供應(yīng)部門負責(zé)片劑生產(chǎn)所需原料、輔料、包裝材料的采購和供應(yīng)，確保物料符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。參與物料供應(yīng)商的審計和評估，協(xié)助質(zhì)量管理部門進行物料驗證工作。負責(zé)物料的儲存、發(fā)放和管理，保證物料在驗證期間的質(zhì)量穩(wěn)定。二、驗證計劃（一）年度驗證計劃的制定1.質(zhì)量管理部門應(yīng)每年年初根據(jù)公司片劑生產(chǎn)的品種、工藝、設(shè)備等情況，制定年度驗證計劃。2.年度驗證計劃應(yīng)涵蓋廠房設(shè)施、設(shè)備、工藝、清潔、人員等方面的驗證需求，明確驗證項目、驗證時間、責(zé)任部門等內(nèi)容。3.年度驗證計劃應(yīng)報公司主管領(lǐng)導(dǎo)審核批準(zhǔn)后實施。（二）驗證計劃的調(diào)整1.在年度驗證計劃實施過程中，如因產(chǎn)品工藝變更、設(shè)備改造、法規(guī)要求變化等原因需要調(diào)整驗證計劃，相關(guān)部門應(yīng)及時提出書面申請。2.質(zhì)量管理部門對申請進行評估和審核，必要時組織相關(guān)部門進行討論，根據(jù)評估結(jié)果對驗證計劃進行調(diào)整。3.調(diào)整后的驗證計劃應(yīng)報公司主管領(lǐng)導(dǎo)審核批準(zhǔn)，并及時通知相關(guān)部門執(zhí)行。三、驗證項目與內(nèi)容（一）廠房設(shè)施驗證1.設(shè)計確認（DQ）對片劑生產(chǎn)廠房的選址、布局、面積、空間等進行評估，確保符合GMP要求。審核廠房設(shè)計圖紙、文件，檢查其是否滿足生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制和人員操作的需要。2.安裝確認（IQ）檢查廠房設(shè)施的安裝是否符合設(shè)計要求，包括建筑結(jié)構(gòu)、通風(fēng)空調(diào)、給排水、電氣照明等系統(tǒng)。核對設(shè)備的安裝位置、固定方式、連接情況等，確保設(shè)備安裝牢固、運行正常。3.運行確認（OQ）對廠房設(shè)施的各項系統(tǒng)進行空載運行測試，檢查其運行參數(shù)是否符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。觀察通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)量、風(fēng)壓、溫濕度控制情況，給排水系統(tǒng)的暢通性，電氣照明系統(tǒng)的穩(wěn)定性等。4.性能確認（PQ）在滿載或接近滿載的情況下，對廠房設(shè)施進行連續(xù)運行測試，驗證其在實際生產(chǎn)條件下的性能可靠性。收集生產(chǎn)過程中的相關(guān)數(shù)據(jù)，如溫濕度、壓差、塵埃粒子數(shù)、微生物限度等，評估廠房設(shè)施對產(chǎn)品質(zhì)量的保障能力。（二）設(shè)備驗證1.設(shè)備選型與采購驗證根據(jù)片劑生產(chǎn)工藝要求，對設(shè)備的選型進行評估，確保設(shè)備能夠滿足生產(chǎn)規(guī)模、產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率的需要。審核設(shè)備供應(yīng)商的資質(zhì)、信譽、生產(chǎn)能力等，對采購的設(shè)備進行驗收，檢查其是否符合采購合同要求。2.設(shè)備安裝與調(diào)試驗證監(jiān)督設(shè)備的安裝過程，確保設(shè)備安裝符合設(shè)計要求和GMP規(guī)范。對設(shè)備進行調(diào)試，檢查設(shè)備的運行性能，如轉(zhuǎn)速、壓力、溫度、流量等控制參數(shù)是否準(zhǔn)確穩(wěn)定。3.設(shè)備運行確認對設(shè)備進行空載運行測試，記錄設(shè)備的運行時間、運行參數(shù)、運行狀況等數(shù)據(jù)。檢查設(shè)備的操作界面、儀表顯示、安全裝置等是否正常工作。4.設(shè)備性能確認在設(shè)備滿載或接近滿載的情況下，進行連續(xù)運行測試，驗證設(shè)備的生產(chǎn)能力和產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性。對設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品進行質(zhì)量檢驗，如含量測定、外觀檢查、片重差異等，評估設(shè)備對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。5.清潔驗證制定設(shè)備清潔操作規(guī)程，明確清潔方法、清潔頻次、清潔標(biāo)準(zhǔn)等要求。對設(shè)備進行清潔驗證，通過檢測清潔后設(shè)備表面和殘留溶劑中的活性成分殘留量，證明清潔方法的有效性。（三）工藝驗證1.工藝設(shè)計與開發(fā)驗證對片劑生產(chǎn)工藝進行設(shè)計和開發(fā)，通過實驗室研究、中試放大等階段，確定最佳工藝參數(shù)和工藝路線。在中試規(guī)模下對工藝進行驗證，收集工藝過程中的相關(guān)數(shù)據(jù)，如物料投入量、反應(yīng)時間、溫度、壓力等，評估工藝的可行性和穩(wěn)定性。2.首次工藝驗證在正式生產(chǎn)前，按照預(yù)定的工藝參數(shù)和操作規(guī)程進行至少連續(xù)三批產(chǎn)品的生產(chǎn)，對工藝進行全面驗證。對三批產(chǎn)品進行質(zhì)量檢驗，包括外觀、片重差異、硬度、崩解時限、含量均勻度等指標(biāo)，確保產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求。收集工藝過程中的各項數(shù)據(jù)，如生產(chǎn)時間、產(chǎn)量、物料平衡、設(shè)備運行參數(shù)等，分析工藝的穩(wěn)定性和可靠性。3.持續(xù)工藝驗證在首次工藝驗證成功后，定期對生產(chǎn)工藝進行持續(xù)驗證，確保工藝始終處于受控狀態(tài)。持續(xù)收集生產(chǎn)過程中的數(shù)據(jù)，采用統(tǒng)計過程控制等方法對工藝數(shù)據(jù)進行分析，及時發(fā)現(xiàn)工藝波動并采取措施進行調(diào)整。根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧、工藝變更、設(shè)備改造等情況，適時對持續(xù)工藝驗證方案進行修訂和調(diào)整。（四）清潔驗證1.清潔方法的確定根據(jù)片劑生產(chǎn)設(shè)備的特點和產(chǎn)品特性，選擇合適的清潔方法，包括清潔劑的種類、濃度、清潔時間、清潔溫度等。對清潔方法進行評估和驗證，確保清潔效果能夠達到規(guī)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)，不影響下一批產(chǎn)品的質(zhì)量。2.清潔驗證方案的制定明確清潔驗證的范圍、對象、方法、取樣位置、取樣點數(shù)、取樣頻次等內(nèi)容。確定清潔驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)，如活性成分殘留量、清潔劑殘留量、微生物限度等指標(biāo)的限量要求。3.清潔驗證的實施按照清潔驗證方案進行設(shè)備清潔，在清潔前后對設(shè)備表面和殘留溶劑進行取樣檢測。分析檢測數(shù)據(jù)，評估清潔效果是否符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。如不符合標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)調(diào)整清潔方法并重新進行驗證。4.清潔驗證報告的編制清潔驗證完成后，編制清潔驗證報告，總結(jié)清潔驗證的過程、結(jié)果和結(jié)論。清潔驗證報告應(yīng)包括清潔方法、驗證數(shù)據(jù)、結(jié)果評價、偏差處理等內(nèi)容，報質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。（五）人員培訓(xùn)與確認1.人員培訓(xùn)計劃的制定根據(jù)片劑生產(chǎn)驗證的要求，制定人員培訓(xùn)計劃，明確培訓(xùn)內(nèi)容、培訓(xùn)方式、培訓(xùn)時間等。培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)包括GMP法規(guī)知識、片劑生產(chǎn)工藝、設(shè)備操作、質(zhì)量控制等方面。2.人員培訓(xùn)的實施按照培訓(xùn)計劃組織人員進行培訓(xùn)，培訓(xùn)方式可采用內(nèi)部培訓(xùn)、外部培訓(xùn)、現(xiàn)場操作演示等多種形式。對培訓(xùn)效果進行評估，可通過考試、實際操作考核等方式，確保人員具備相應(yīng)的知識和技能。3.人員資格確認對從事片劑生產(chǎn)驗證相關(guān)工作的人員進行資格確認，確保其具備相應(yīng)的學(xué)歷、專業(yè)知識和工作經(jīng)驗。定期對人員進行再培訓(xùn)和考核，保持其知識和技能的更新和提升。四、驗證文件管理（一）驗證文件的分類1.驗證方案：包括廠房設(shè)施驗證方案、設(shè)備驗證方案、工藝驗證方案、清潔驗證方案、人員培訓(xùn)與確認方案等。2.驗證報告：包括廠房設(shè)施驗證報告、設(shè)備驗證報告、工藝驗證報告、清潔驗證報告、人員培訓(xùn)與確認報告等。3.驗證記錄：包括驗證過程中的各項數(shù)據(jù)記錄、測試報告、偏差處理記錄等。4.其他相關(guān)文件：如驗證計劃、驗證變更申請、供應(yīng)商審計報告等。（二）驗證文件的編制與審核1.驗證方案由相關(guān)責(zé)任部門編制，質(zhì)量管理部門審核。編制人員應(yīng)根據(jù)驗證項目的特點和要求，詳細描述驗證的目的、范圍、方法、步驟、可接受標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容。審核人員應(yīng)重點審核驗證方案的合理性、完整性和可操作性，確保符合法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)要求。2.驗證報告由實施驗證的部門編制，質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。報告應(yīng)如實記錄驗證過程、結(jié)果和結(jié)論，對驗證數(shù)據(jù)進行分析和評價，提出驗證意見和建議。審核批準(zhǔn)人員應(yīng)確保驗證報告的真實性、準(zhǔn)確性和可靠性。3.驗證記錄應(yīng)及時、準(zhǔn)確、完整地填寫，由記錄人簽字確認。記錄應(yīng)能夠追溯驗證活動的全過程，為驗證報告提供有力的數(shù)據(jù)支持。（三）驗證文件的歸檔與保管1.質(zhì)量管理部門負責(zé)對驗證文件進行統(tǒng)一歸檔和保管，建立驗證文件檔案管理制度。2.驗證文件應(yīng)按照類別、年度、項目等進行分類存放，便于查閱和檢索。3.驗證文件的保存期限應(yīng)符合法規(guī)和公司規(guī)定的要求，一般不少于產(chǎn)品有效期后一年。五、驗證過程管理（一）驗證方案的實施1.相關(guān)責(zé)任部門應(yīng)按照批準(zhǔn)的驗證方案組織實施驗證活動，確保驗證過程嚴(yán)格按照方案要求進行。2.在驗證過程中，如發(fā)現(xiàn)問題或偏差，應(yīng)及時記錄并分析原因，采取有效的糾正措施進行處理。3.驗證過程中的各項數(shù)據(jù)應(yīng)真實、準(zhǔn)確、完整地記錄，不得隨意篡改或刪除。（二）驗證數(shù)據(jù)的收集與分析1.實施驗證的部門應(yīng)負責(zé)收集驗證過程中的各項數(shù)據(jù)，包括工藝參數(shù)、質(zhì)量檢驗數(shù)據(jù)、設(shè)備運行數(shù)據(jù)等。2.質(zhì)量管理部門應(yīng)對收集到的數(shù)據(jù)進行分析，采用統(tǒng)計分析方法等評估驗證結(jié)果的可靠性和有效性。3.如驗證數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常或不符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)及時組織相關(guān)人員進行調(diào)查和分析，找出原因并采取措施進行改進。（三）驗證偏差的處理1.在驗證過程中如出現(xiàn)偏差，責(zé)任部門應(yīng)及時填寫偏差處理記錄，詳細描述偏差的發(fā)生時間、地點、現(xiàn)象、原因等。2.質(zhì)量管理部門組織相關(guān)人員對偏差進行評估，分析偏差對驗證結(jié)果和產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。3.根據(jù)偏差評估結(jié)果，制定相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施，明確責(zé)任人和完成時間。責(zé)任部門應(yīng)按照要求實施糾正措施和預(yù)防措施，并對實施效果進行跟蹤和驗證。（四）驗證報告的編制與審批1.驗證活動完成后，實施驗證的部門應(yīng)及時編制驗證報告，總結(jié)驗證過程、結(jié)果和結(jié)論。2.驗證報告應(yīng)包括驗證目的、范圍、方法、過程、結(jié)果、偏差處理情況、結(jié)論等內(nèi)容，語言應(yīng)簡潔明了、數(shù)據(jù)應(yīng)準(zhǔn)確可靠。3.質(zhì)量管理部門對驗證報告進行審核，審核通過后報公司主管領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)。批準(zhǔn)后的驗證報告作為驗證活動的最終結(jié)果文件存檔。六、再驗證（一）再驗證的時機1.片劑生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更，如原料來源改變、生產(chǎn)設(shè)備更新、工藝路線調(diào)整等，應(yīng)進行再驗證。2.片劑生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)過大修、改造或長時間停用后重新啟用，應(yīng)進行再驗證。3.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量出現(xiàn)趨勢性變化或穩(wěn)定性下降，可能與生產(chǎn)工藝、設(shè)備等因素有關(guān)時，應(yīng)進行再驗證。4.法規(guī)要求發(fā)生變化，影響到片劑生產(chǎn)驗證管理時，應(yīng)進行相應(yīng)的再驗證。（二）再