202X演講人2026-01-08生物制劑在RA中的聯(lián)合應(yīng)用策略04/聯(lián)合應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床實(shí)踐03/常用生物制劑的分類及其聯(lián)合機(jī)制02/聯(lián)合應(yīng)用的理論基礎(chǔ)：RA發(fā)病機(jī)制的多靶點(diǎn)干預(yù)需求01/生物制劑在RA中的聯(lián)合應(yīng)用策略06/未來展望：個(gè)體化聯(lián)合治療的方向05/聯(lián)合治療的安全性管理07/總結(jié)目錄01PARTONE生物制劑在RA中的聯(lián)合應(yīng)用策略生物制劑在RA中的聯(lián)合應(yīng)用策略作為風(fēng)濕免疫科臨床工作者，我深知類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RheumatoidArthritis,RA）作為一種以進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞和功能喪失為特征的自身免疫性疾病，其治療目標(biāo)已從單純緩解癥狀轉(zhuǎn)向“達(dá)標(biāo)治療（Treat-to-Target,T2T）”與“深度緩解”。傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）雖為一線方案，但約30%-40%患者應(yīng)答不佳或無法達(dá)標(biāo)。生物制劑的問世顯著改善了RA預(yù)后，然而單一生物制劑治療仍有部分患者療效不足或出現(xiàn)原發(fā)/繼發(fā)失效?；赗A發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜異質(zhì)性（如細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡、免疫細(xì)胞異?；罨⑿盘柾肺蓙y等），聯(lián)合治療策略已成為優(yōu)化療效、延緩疾病進(jìn)展的關(guān)鍵路徑。本文將從理論基礎(chǔ)、循證證據(jù)、臨床實(shí)踐及未來方向等維度，系統(tǒng)闡述生物制劑在RA中的聯(lián)合應(yīng)用策略。02PARTONE聯(lián)合應(yīng)用的理論基礎(chǔ)：RA發(fā)病機(jī)制的多靶點(diǎn)干預(yù)需求聯(lián)合應(yīng)用的理論基礎(chǔ)：RA發(fā)病機(jī)制的多靶點(diǎn)干預(yù)需求RA的病理生理過程涉及先天免疫與適應(yīng)性免疫的過度激活，核心機(jī)制包括：①致炎性細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β等）的級聯(lián)釋放；②T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞的異常增殖與分化；③成纖維樣滑膜細(xì)胞的異常活化與侵襲；④血管新生與骨破壞失衡。單一生物制劑通常針對某一特定靶點(diǎn)（如TNF-α、IL-6受體等），難以完全阻斷復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)。1細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的冗余性與代償作用細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)存在“冗余性”（redundancy），即單一細(xì)胞因子的抑制可能通過其他通路代償性激活。例如，TNF-α抑制劑（TNFi）治療后，部分患者血清IL-6、IL-17水平升高，提示“逃逸現(xiàn)象”。聯(lián)合不同靶點(diǎn)的生物制劑（如TNFi+IL-6R抑制劑），可從多環(huán)節(jié)阻斷細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)，增強(qiáng)抗炎效果。2免疫細(xì)胞協(xié)同活化的干預(yù)需求RA的免疫失調(diào)涉及T細(xì)胞（Th1/Th17/Treg失衡）、B細(xì)胞（自身抗體產(chǎn)生）、巨噬細(xì)胞（M1/M2極化異常）等多細(xì)胞類型。例如，TNF-α可促進(jìn)Th17細(xì)胞分化，而IL-6是Th17分化的關(guān)鍵因子；B細(xì)胞的活化與T細(xì)胞依賴性抗原呈遞密切相關(guān)。聯(lián)合靶向T-B細(xì)胞相互作用（如CTLA4-Ig）或B細(xì)胞（如CD20單抗）的生物制劑，可協(xié)同抑制免疫細(xì)胞活化。3傳統(tǒng)DMARDs的協(xié)同增效作用甲氨蝶呤（MTX）作為傳統(tǒng)DMARDs的代表，通過抑制嘌呤合成、促進(jìn)腺苷釋放等機(jī)制發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，可減少生物制劑的免疫原性（降低抗體形成），增強(qiáng)其血藥濃度穩(wěn)定性。研究顯示，MTX聯(lián)合生物制劑的療效優(yōu)于單用生物制劑，且可降低生物制劑劑量依賴性不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。03PARTONE常用生物制劑的分類及其聯(lián)合機(jī)制常用生物制劑的分類及其聯(lián)合機(jī)制目前臨床用于RA的生物制劑主要包括：TNF-α抑制劑（TNFi）、IL-6受體抑制劑（IL-6Ri）、T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑（CTLA4-Ig）、B細(xì)胞靶向清除劑（CD20單抗）、JAK激酶抑制劑（JAKi，雖為小分子靶向藥物，但常與生物制劑聯(lián)合討論）等。不同生物制劑的聯(lián)合需基于靶點(diǎn)互補(bǔ)性、機(jī)制協(xié)同性及臨床證據(jù)。1TNF-α抑制劑聯(lián)合其他生物制劑TNFi（如阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗、依那西普、戈利木單抗、賽妥珠單抗）是RA治療的基石藥物，其聯(lián)合策略主要針對TNFi原發(fā)/繼發(fā)失效患者。1TNF-α抑制劑聯(lián)合其他生物制劑1.1TNFi+IL-6R抑制劑IL-6（如托珠單抗、薩瑞蘆單抗）是RA另一關(guān)鍵促炎因子，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白（CRP），促進(jìn)Th17分化及破骨細(xì)胞活化。TNFi治療失敗后，IL-6R抑制劑可有效改善癥狀及體征。關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（如SATORI研究）顯示，對TNFi失效患者，托珠單抗聯(lián)合MTX的ACR20/50/70應(yīng)答率分別為65%、39%、18%，顯著優(yōu)于安慰劑+MTX組（49%、27%、10%）。機(jī)制上，TNFi與IL-6R抑制劑分別阻斷TNF-α和IL-6通路，減少“細(xì)胞因子逃逸”，同時(shí)協(xié)同降低血清CRP及關(guān)節(jié)滑膜炎癥。1TNF-α抑制劑聯(lián)合其他生物制劑1.2TNFi+JAK抑制劑JAKi（如托法替布、巴瑞替尼、烏帕替尼）通過抑制JAK-STAT信號通路，阻斷多種細(xì)胞因子（如IL-6、IL-23、IFN-γ）的下游效應(yīng)。ORALSync研究顯示，對TNFi療效不足患者，托法替布（5mg或10mg，每日2次）聯(lián)合TNFi+MTX的ACR20應(yīng)答率達(dá)61%-67%，顯著高于安慰劑+TNFi+MTX組（33%）。但需注意，JAKi與生物制劑聯(lián)用可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)（尤其是帶狀皰疹），需嚴(yán)格篩查感染灶并定期監(jiān)測血常規(guī)。1TNF-α抑制劑聯(lián)合其他生物制劑1.3TNFi+T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑阿巴西普（CTLA4-Ig）通過抑制CD28與CD80/CD86的共刺激信號，阻斷T細(xì)胞活化。ATTAIN研究顯示，對TNFi失效患者，阿巴西普聯(lián)合MTX的ACR20應(yīng)答率為50.4%，優(yōu)于安慰劑+MTX組（20.3%）。機(jī)制上，TNFi主要針對下游炎癥因子，而阿巴西普作用于T細(xì)胞活化早期階段，形成“上游-下游”協(xié)同抑制。2IL-6R抑制劑聯(lián)合其他生物制劑IL-6R抑制劑（托珠單抗、薩瑞蘆單抗）對MTX療效不佳患者有效，其聯(lián)合策略主要用于強(qiáng)化抗炎及預(yù)防關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷。2IL-6R抑制劑聯(lián)合其他生物制劑2.1IL-6R抑制劑+JAK抑制劑托珠單抗與JAKi（如托法替布）聯(lián)用可協(xié)同阻斷IL-6下游信號（STAT3磷酸化）。SUMMIT研究顯示，托珠單抗聯(lián)合托法替布在重度RA患者中可快速改善癥狀（ACR20應(yīng)答率78%），且影像學(xué)進(jìn)展延緩（Sharp評分年變化0.3分vs安慰劑組2.1分）。但需警惕中性粒細(xì)胞減少、肝酶升高等不良反應(yīng)，建議初始治療時(shí)優(yōu)先選擇單藥，聯(lián)用需密切監(jiān)測。2IL-6R抑制劑聯(lián)合其他生物制劑2.2IL-6R抑制劑+B細(xì)胞靶向劑利妥昔單抗（CD20單抗）通過清除B細(xì)胞減少自身抗體產(chǎn)生。IL-6可促進(jìn)B細(xì)胞存活及漿細(xì)胞分化，因此IL-6R抑制劑與利妥昔單抗聯(lián)用可能協(xié)同抑制B細(xì)胞活化。小型研究顯示，對TNFi及JAKi雙重失效患者，托珠單抗聯(lián)合利妥昔單抗的疾病活動度評分（DAS28）改善顯著（平均下降2.6分），但需更多大樣本試驗(yàn)驗(yàn)證。3B細(xì)胞靶向清除劑聯(lián)合其他生物制劑利妥昔單抗主要通過清除CD20+B細(xì)胞，減少抗CCP抗體、RF等自身抗體，適用于血清學(xué)陽性的難治性RA。3B細(xì)胞靶向清除劑聯(lián)合其他生物制劑3.1利妥昔單抗+TNFiREAL研究顯示，對TNFi失效患者，利妥昔單抗+TNFi（英夫利西單抗）的ACR20應(yīng)答率（65%）高于單用利妥昔單抗（49%），且RF滴度下降更顯著。機(jī)制上，TNFi可減少B細(xì)胞活化所需的T細(xì)胞輔助，而利妥昔單抗清除B細(xì)胞，形成“T-B細(xì)胞”協(xié)同抑制。3B細(xì)胞靶向清除劑聯(lián)合其他生物制劑3.2利妥昔單抗+JAK抑制劑利妥昔單抗與JAKi（如托法替布）聯(lián)用可能通過“清除B細(xì)胞+阻斷細(xì)胞因子信號”雙重機(jī)制改善療效。開放標(biāo)簽研究顯示，對多重生物制劑失效患者，利妥昔單抗聯(lián)合托法替布的DAS28緩解率達(dá)55%，但需注意感染風(fēng)險(xiǎn)疊加（如肺炎發(fā)生率約12%）。04PARTONE聯(lián)合應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床實(shí)踐聯(lián)合應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床實(shí)踐聯(lián)合策略的選擇需基于疾病活動度、治療史、合并癥及患者個(gè)體差異，同時(shí)需參考關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及指南推薦（如ACR/EULAR指南）。1早期RA的強(qiáng)化聯(lián)合治療對于高疾病活動度、血清學(xué)陽性（RF/抗CCP抗體陽性）或伴關(guān)節(jié)侵蝕的早期RA患者，“早期強(qiáng)化聯(lián)合”可提高達(dá)標(biāo)率、延緩結(jié)構(gòu)損傷。U-Act-Early研究顯示，MTX+TNFi（阿達(dá)木單抗）+糖皮質(zhì)激素（GC）三聯(lián)治療6個(gè)月時(shí)，DAS28緩解率達(dá)72%，顯著優(yōu)于MTX+GC組（45%），且2年影像學(xué)進(jìn)展（Sharp評分）減少50%。但需注意，早期強(qiáng)化治療需在充分評估感染風(fēng)險(xiǎn)后實(shí)施，癥狀緩解后可逐步減停GC及生物制劑，過渡為傳統(tǒng)DMARDs維持治療。2難治性RA的聯(lián)合策略對傳統(tǒng)DMARDs及≥1種生物制劑失效的難治性RA，需考慮“非TNFi生物制劑聯(lián)合”或“生物制劑+JAKi”方案。例如，對TNFi失效者，IL-6R抑制劑（托珠單抗）或JAK抑制劑（托法替布）聯(lián)合MTX是二線首選（ACR/EULAR指南推薦等級1A）；對IL-6R抑制劑失效者，阿巴西普或利妥昔單抗聯(lián)合MTX可作為選擇。REFLEX研究顯示，阿巴西普對TNFi及IL-6R抑制劑雙重失效患者仍有效（ACR20應(yīng)答率39.7%）。3特殊人群的聯(lián)合考量3.1老年RA（≥65歲）老年RA患者常合并感染、心血管疾病等，聯(lián)合治療需優(yōu)先選擇安全性較高的方案。例如，TNFi+MTX是老年RA常用聯(lián)合方案，但需警惕結(jié)核潛伏感染篩查；IL-6R抑制劑（托珠單抗）因較少增加帶狀皰疹風(fēng)險(xiǎn)，適用于老年患者，但需監(jiān)測中性粒細(xì)胞及肝功能。3特殊人群的聯(lián)合考量3.2合并慢性感染風(fēng)險(xiǎn)患者對于乙肝/丙肝病毒攜帶者、結(jié)核潛伏感染者，生物制劑聯(lián)合需先進(jìn)行預(yù)處理（如抗病毒治療、預(yù)防性抗結(jié)核）。例如，乙肝HBVDNA>2000IU/mL患者，需先啟動恩替卡韋抗病毒治療，再考慮TNFi+MTX聯(lián)合；結(jié)核潛伏感染者（PPD試驗(yàn)強(qiáng)陽性）需異煙肼預(yù)防性治療6個(gè)月后，方可使用生物制劑。3特殊人群的聯(lián)合考量3.3妊娠期及哺乳期RA妊娠期RA活動可能增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，生物制劑選擇需權(quán)衡療效與胎兒安全性。TNFi（如依那西普、阿達(dá)木單抗）分子量大，胎盤穿透率低，妊娠中晚期相對安全；IL-6R抑制劑（托珠單抗）可通過胎盤，妊娠中晚期慎用；JAKi禁用于妊娠期。哺乳期可考慮使用TNFi（乳汁中濃度低），但需暫停母乳喂養(yǎng)至藥物清除（半衰期約2周）。05PARTONE聯(lián)合治療的安全性管理聯(lián)合治療的安全性管理生物制劑聯(lián)合治療雖可增效，但不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，需建立全程監(jiān)測體系。1感染風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合治療（尤其是生物制劑+JAKi、雙免疫抑制劑聯(lián)用）可顯著增加感染風(fēng)險(xiǎn)，包括細(xì)菌感染（肺炎、尿路感染）、病毒感染（帶狀皰疹、巨細(xì)胞病毒感染）、真菌感染等。預(yù)防措施包括：①治療前篩查乙肝、結(jié)核、HIV等；②接種滅活疫苗（如流感疫苗、肺炎球菌疫苗）；③定期監(jiān)測血常規(guī)、CRP、PCT等感染指標(biāo)；④出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等癥狀及時(shí)就醫(yī)。2血液系統(tǒng)不良反應(yīng)JAKi可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少；利妥昔單抗可引起低γ球蛋白血癥。需定期復(fù)查血常規(guī)（治療初期每2-4周1次，穩(wěn)定后每3個(gè)月1次），中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）<1.5×10?/L時(shí)需暫停JAKi并密切監(jiān)測。3肝腎功能損害MTX、生物制劑（如TNFi、IL-6R抑制劑）及JAKi均可導(dǎo)致肝酶升高；JAKi、TNFi可能影響腎功能（尤其是老年患者）。需定期監(jiān)測肝腎功能（治療初期每月1次，穩(wěn)定后每3個(gè)月1次），避免聯(lián)用肝毒性藥物（如對乙酰氨基酚）。4過敏反應(yīng)及輸注反應(yīng)英夫利西單抗、利妥昔單抗等靜脈輸注生物制劑可能發(fā)生過敏反應(yīng)（如皮疹、呼吸困難、過敏性休克），首次輸注時(shí)需密切監(jiān)測（心電、血壓、血氧），并備好腎上腺素、糖皮質(zhì)激素等搶救藥物。皮下注射制劑（如阿達(dá)木單抗、托珠單抗）較少發(fā)生嚴(yán)重過敏，但仍需觀察注射部位反應(yīng)（紅腫、瘙癢）。06PARTONE未來展望：個(gè)體化聯(lián)合治療的方向未來展望：個(gè)體化聯(lián)合治療的方向隨著對RA發(fā)病機(jī)制的深入解析及精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，生物制劑聯(lián)合治療正從“經(jīng)驗(yàn)性選擇”向“個(gè)體化預(yù)測”邁進(jìn)。1生物標(biāo)志物指導(dǎo)的聯(lián)合策略血清學(xué)標(biāo)志物（如抗CCP抗體滴度、RF水平）、細(xì)胞因子譜（如IL-6、TNF-α、IL-17）、基因多態(tài)性（如HLA-DRB104、PTPN22）等可預(yù)測生物制劑療效。例如，抗CCP抗體高滴度患者對B細(xì)胞靶向治療（利妥昔單抗）應(yīng)答更佳；IL-6水平升高者可能從IL-6R抑制劑中獲益更多。未來，基于多組學(xué)標(biāo)志物的“預(yù)測模型”將幫助臨床醫(yī)生選擇最優(yōu)聯(lián)合方案。2新型生物制劑的聯(lián)合探索目前，針對RA的新型生物制劑不斷涌現(xiàn)，如靶向IL-17A（司庫奇尤單抗，但需注意在RA中療效有限，可能加重銀屑?。L-23（古塞奇尤單抗）、BAFF/APRIL（貝利尤單抗）等。這些藥物與現(xiàn)有生物制劑的聯(lián)合（如IL-17A抑制劑+TNFi）可能為難治性RA提供新選擇，但需更多臨床證據(jù)驗(yàn)證。3減少治療強(qiáng)度的“去階梯”策略對于達(dá)到深度緩解（如DAS28<2.6、臨床緩解）的患者，“生物制劑減量”或“停用生物制劑、保留傳統(tǒng)DMARDs”的“去階梯”策略可減少不良反應(yīng)及醫(yī)療成本。例如，BeSt研究顯示，早期RA患者M(jìn)TX+TNFi聯(lián)合治療達(dá)到緩解后，減量TNX（每2周1次）可維持緩解率達(dá)73%，且無影像學(xué)進(jìn)展。未來，基于生物標(biāo)志物的“緩解預(yù)測”將指導(dǎo)個(gè)體化減量決策。07PARTONE總結(jié)總結(jié)生物制劑在RA中的聯(lián)合應(yīng)用是“達(dá)標(biāo)治療”時(shí)代