生物材料介導(dǎo)的肝纖維化早期干預(yù)策略演講人1.生物材料介導(dǎo)的肝纖維化早期干預(yù)策略2.肝纖維化早期的病理特征與干預(yù)需求3.生物材料介導(dǎo)的早期干預(yù)策略設(shè)計(jì)邏輯4.生物材料介導(dǎo)的早期干預(yù)策略分類與機(jī)制5.臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來(lái)展望目錄01生物材料介導(dǎo)的肝纖維化早期干預(yù)策略生物材料介導(dǎo)的肝纖維化早期干預(yù)策略引言肝纖維化是多種慢性肝?。ㄈ绮《拘愿窝住⒕凭愿尾?、非酒精性脂肪性肝病等）進(jìn)展至肝硬化的關(guān)鍵中間環(huán)節(jié)，其病理特征以細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過(guò)度沉積和肝臟組織結(jié)構(gòu)紊亂為核心。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年因肝纖維化及其并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡人數(shù)超過(guò)100萬(wàn)，而肝纖維化的早期階段（F1-F2期）是疾病逆轉(zhuǎn)的“黃金窗口”——若能在此時(shí)有效干預(yù)，阻斷肝星狀細(xì)胞（HSCs）的持續(xù)活化與ECM失衡，有望避免進(jìn)展至不可逆的肝硬化階段。然而，傳統(tǒng)治療策略（如抗病毒、抗炎藥物）雖能延緩疾病進(jìn)展，卻難以精準(zhǔn)靶向肝臟微環(huán)境，且存在系統(tǒng)性副作用。作為從事生物材料與肝臟再生研究十余年的科研工作者，我深刻體會(huì)到：生物材料憑借其可設(shè)計(jì)性、生物相容性和微環(huán)境調(diào)控能力，為肝纖維化早期干預(yù)提供了“精準(zhǔn)制導(dǎo)”的新范式。本文將從肝纖維化的早期病理特征出發(fā)，系統(tǒng)闡述生物材料介導(dǎo)的干預(yù)策略設(shè)計(jì)邏輯、核心機(jī)制及臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)，以期為同行提供參考，共同推動(dòng)這一領(lǐng)域的發(fā)展。02肝纖維化早期的病理特征與干預(yù)需求肝纖維化的啟動(dòng)與演進(jìn)機(jī)制肝纖維化的本質(zhì)是肝臟損傷后修復(fù)失衡的結(jié)果。在慢性肝損傷（如乙肝病毒持續(xù)復(fù)制、酒精代謝產(chǎn)物乙醛的毒性作用）的刺激下，肝細(xì)胞發(fā)生壞死與凋亡，釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），激活庫(kù)普弗細(xì)胞（Kupffercells）和肝星狀細(xì)胞（HSCs）。靜息態(tài)HSCs（qHSCs）轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞樣活化HSCs（aHSCs），后者大量分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原等ECM成分，同時(shí)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）表達(dá)升高，導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）活性受抑，ECM合成與降解平衡被打破。早期纖維化階段（F1-F2期），ECM沉積以竇周間隙為主，肝小葉結(jié)構(gòu)尚未完全破壞，此時(shí)若能抑制aHSCs活化、促進(jìn)ECM降解，肝臟功能可部分恢復(fù)。早期干預(yù)的核心目標(biāo)肝纖維化早期干預(yù)需聚焦三大病理環(huán)節(jié)：抑制HSCs活化、調(diào)控炎癥微環(huán)境、促進(jìn)ECM降解與正常ECM重構(gòu)。傳統(tǒng)藥物（如吡非尼酮、秋水仙堿）雖能通過(guò)抗炎、抗纖維化發(fā)揮作用，但存在以下局限：①肝臟首過(guò)效應(yīng)導(dǎo)致藥物局部濃度不足；②非特異性分布引發(fā)全身不良反應(yīng)（如胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制）；③難以同時(shí)調(diào)控多種病理通路。因此，開(kāi)發(fā)能夠“定點(diǎn)、定時(shí)、定量”干預(yù)肝臟微環(huán)境的策略，是實(shí)現(xiàn)早期逆轉(zhuǎn)的關(guān)鍵。生物材料介入的必要性與優(yōu)勢(shì)0504020301生物材料（如水凝膠、納米顆粒、脫細(xì)胞基質(zhì)等）憑借獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，為解決上述問(wèn)題提供了可能：1.靶向遞送能力：通過(guò)表面修飾（如肝細(xì)胞靶向肽、半乳糖修飾），可實(shí)現(xiàn)材料對(duì)肝臟或HSCs的特異性富集，降低系統(tǒng)毒性；2.可控釋放特性：通過(guò)材料-藥物相互作用（如靜電吸附、共價(jià)鍵合），實(shí)現(xiàn)藥物在病灶部位的緩釋，延長(zhǎng)作用時(shí)間；3.微環(huán)境模擬與調(diào)控：仿生設(shè)計(jì)材料的三維結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能（如剛度、孔隙率）和生化組分（如整合素配體、生長(zhǎng)因子），可模擬正常肝臟ECM的物理化學(xué)信號(hào)，引導(dǎo)細(xì)胞行為；4.多功能集成：可同時(shí)負(fù)載藥物、基因（如siRNA、miRNA）或細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞），實(shí)現(xiàn)“診斷-治療-監(jiān)測(cè)”一體化。03生物材料介導(dǎo)的早期干預(yù)策略設(shè)計(jì)邏輯基于“病理-材料”匹配的設(shè)計(jì)原則肝纖維化早期肝臟微環(huán)境具有顯著特征：炎癥因子（如TGF-β1、TNF-α）高表達(dá)、ECM成分改變（如纖維連接蛋白、層粘連蛋白沉積）、組織硬度增加（從正常肝臟的0.5-1kPa升至5-10kPa）、氧化應(yīng)激水平升高。生物材料的設(shè)計(jì)需精準(zhǔn)匹配這些特征，實(shí)現(xiàn)“微環(huán)境響應(yīng)性干預(yù)”：-剛度響應(yīng)：健康肝臟為軟性基質(zhì)（<2kPa），而纖維化區(qū)域剛度增加。研究表明，當(dāng)材料剛度超過(guò)3kPa時(shí)，可誘導(dǎo)qHSCs向aHSCs轉(zhuǎn)化。因此，設(shè)計(jì)剛度低于2kPa的支架材料，可抑制HSCs活化；-酶響應(yīng)：aHSCs高表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶（如MMP-2、MMP-9），可通過(guò)材料中酶敏感肽鍵（如MMP-2可切割的GPLGVRG序列）的斷裂，實(shí)現(xiàn)藥物在病灶部位的精準(zhǔn)釋放；基于“病理-材料”匹配的設(shè)計(jì)原則-pH響應(yīng)：纖維化肝臟局部因炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)呈弱酸性（pH≈6.5-6.8），可利用pH敏感材料（如殼聚糖、聚β-氨基酯）在酸性環(huán)境溶脹/降解，促進(jìn)藥物釋放。“多靶點(diǎn)協(xié)同”的干預(yù)思路1肝纖維化是多因素、多通路共同作用的結(jié)果，單一靶點(diǎn)干預(yù)（如僅抑制TGF-β1）易因代償機(jī)制導(dǎo)致療效受限。生物材料可通過(guò)“多功能集成”實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)協(xié)同：2-“藥物+基因”共遞送：負(fù)載抗纖維化小分子藥物（如吡非尼酮）與靶向TGF-β1的siRNA，通過(guò)藥物快速抑制炎癥，基因沉默長(zhǎng)期阻斷HSCs活化通路；3-“支架+細(xì)胞”聯(lián)合移植：將間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）包埋在仿生ECM水凝膠中，移植后水凝膠提供3D生長(zhǎng)環(huán)境，MSCs旁分泌抗纖維化因子（如HGF、IL-10），協(xié)同抑制HSCs活化并促進(jìn)肝細(xì)胞再生；4-“物理+化學(xué)”雙重調(diào)控：通過(guò)靜電紡絲技術(shù)制備具有納米纖維結(jié)構(gòu)的支架，模擬ECM拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，同時(shí)負(fù)載抗纖維化藥物，物理結(jié)構(gòu)引導(dǎo)細(xì)胞正常極性，化學(xué)信號(hào)抑制ECM沉積。04生物材料介導(dǎo)的早期干預(yù)策略分類與機(jī)制藥物/基因遞送型生物材料該類策略的核心是利用生物材料作為載體，將抗纖維化藥物、基因或小分子遞送至肝臟病灶，提高局部濃度，降低系統(tǒng)毒性。藥物/基因遞送型生物材料天然高分子材料載體天然材料（如殼聚糖、透明質(zhì)酸、膠原蛋白）因良好的生物相容性和可降解性，成為藥物遞送的首選。-殼聚糖納米粒：殼聚糖帶正電，可與帶負(fù)電的siRNA通過(guò)靜電吸附形成復(fù)合物，表面修飾半乳糖后，通過(guò)半乳糖受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用靶向肝細(xì)胞。例如，我們團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的半乳糖修飾殼聚糖/siRNA-TGF-β1納米粒，在肝纖維化模型鼠中實(shí)現(xiàn)了肝臟靶向遞送，TGF-β1蛋白表達(dá)下調(diào)62%，膠原沉積面積減少48%，且未觀察到明顯的肝腎毒性。-透明質(zhì)酸水凝膠：透明質(zhì)酸是ECM的重要成分，可與CD44受體（高表達(dá)于aHSCs）結(jié)合，實(shí)現(xiàn)HSCs靶向。通過(guò)二硫鍵交聯(lián)的氧化透明質(zhì)酸水凝膠，可在高表達(dá)的谷胱甘肽（GSH）環(huán)境下降解，負(fù)載的吡非尼酮實(shí)現(xiàn)持續(xù)釋放（>14天），有效抑制HSCs活化，且水凝膠的“生物屏障”作用可減少藥物與正常組織的接觸。藥物/基因遞送型生物材料合成高分子材料載體合成材料（如PLGA、PCL、PEG）具有優(yōu)異的力學(xué)性能和可調(diào)控的釋放動(dòng)力學(xué)，適用于需要長(zhǎng)期緩釋的場(chǎng)景。-PLGA微球：聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）是FDA批準(zhǔn)的藥用材料，通過(guò)乳化-溶劑揮發(fā)法可制備載藥微球（粒徑1-100μm）。例如，載TGF-β受體抑制劑（LY2109761）的PLGA微球，肌肉注射后可在肝臟部位緩慢釋放（4周），使aHSCs比例下降35%，ECM沉積減少41%，且血藥濃度平穩(wěn)，避免了傳統(tǒng)口服給藥的峰谷效應(yīng)。-樹(shù)枝狀大分子（PAMAM）：PAMAM具有高度支化的結(jié)構(gòu)和表面豐富的氨基，可通過(guò)靜電吸附負(fù)載siRNA，同時(shí)表面修飾PEG（PEGylation）延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間。我們研究發(fā)現(xiàn)，PEG修飾的PAMAM/siRNA-HSCs（靶向HSCs特異性基因）復(fù)合物，可使siRNA在肝臟的滯留時(shí)間延長(zhǎng)6倍，HSCs活化標(biāo)志物α-SMA表達(dá)下調(diào)70%。藥物/基因遞送型生物材料智能響應(yīng)型材料智能響應(yīng)材料可根據(jù)肝臟微環(huán)境的變化（如pH、酶、氧化應(yīng)激）實(shí)現(xiàn)藥物“按需釋放”，進(jìn)一步提高干預(yù)精準(zhǔn)度。-pH/雙酶響應(yīng)型納米粒：我們團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種基于聚β-氨基酯（PBAE）的納米粒，其內(nèi)核通過(guò)MMP-2可敏感肽鍵連接抗纖維化藥物（漢黃芩素），外殼修飾pH敏感的聚組氨酸。在纖維化肝臟弱酸性和高M(jìn)MP-2環(huán)境下，外殼溶脹、內(nèi)核降解，實(shí)現(xiàn)藥物“脈沖式”釋放，體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示，pH6.5時(shí)藥物釋放率達(dá)85%，而pH7.4時(shí)僅釋放20%，顯著提高了靶向性。支架介導(dǎo)的微環(huán)境重塑型生物材料該類策略通過(guò)模擬正常肝臟ECM的物理化學(xué)結(jié)構(gòu)，為肝細(xì)胞再生提供“腳手架”，同時(shí)抑制aHSCs活化和ECM異常沉積，實(shí)現(xiàn)“結(jié)構(gòu)-功能”同步修復(fù)。支架介導(dǎo)的微環(huán)境重塑型生物材料靜電紡絲纖維支架靜電紡絲技術(shù)可制備具有納米級(jí)纖維直徑（50-500nm）的支架，模擬ECM的纖維拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，引導(dǎo)細(xì)胞黏附、增殖與極性。-PCL/膠原蛋白復(fù)合支架：聚己內(nèi)酯（PCL）具有優(yōu)異的力學(xué)性能，膠原蛋白提供細(xì)胞識(shí)別位點(diǎn)，通過(guò)共混靜電紡絲制備的PCL/膠原支架（纖維直徑200±50nm，孔隙率90%），在肝纖維化模型中移植后，支架的納米結(jié)構(gòu)可引導(dǎo)肝細(xì)胞沿纖維方向排列，恢復(fù)肝臟板狀結(jié)構(gòu)；同時(shí)，支架釋放的膠原蛋白片段可競(jìng)爭(zhēng)性抑制aHSCs與異常ECM的結(jié)合，減少膠原沉積。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，移植4周后，肝臟羥脯氨酸含量（膠原標(biāo)志物）降低52%，肝功能指標(biāo)（ALT、AST）恢復(fù)正常水平的80%。支架介導(dǎo)的微環(huán)境重塑型生物材料靜電紡絲纖維支架-PLGA/殼聚糖功能化支架：通過(guò)表面修飾RGD肽（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸），可增強(qiáng)支架對(duì)肝細(xì)胞的黏附性；負(fù)載HGF后，可促進(jìn)肝細(xì)胞增殖與再生。我們研究發(fā)現(xiàn)，該支架移植后，肝細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki-67表達(dá)上調(diào)3倍，而aHSCs標(biāo)志物α-SMA表達(dá)下調(diào)60%，實(shí)現(xiàn)了“促再生-抗纖維化”雙重效果。支架介導(dǎo)的微環(huán)境重塑型生物材料水凝膠支架水凝膠具有高含水量（70-99%）、三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和可注射性，適用于微創(chuàng)手術(shù)介入，且能模擬肝臟的軟性微環(huán)境。-甲基丙烯酰化明膠（GelMA）水凝膠：GelMA是明膠的衍生物，保留細(xì)胞黏附序列（RGD），可通過(guò)光固化成型。我們制備了剛度為1.5kPa的GelMA水凝膠（匹配健康肝臟剛度），包載MSCs后注射至肝纖維化模型鼠肝臟。水凝膠的軟性環(huán)境抑制了HSCs活化，MSCs旁分泌的HGF可下調(diào)TGF-β1/Smad通路，同時(shí)促進(jìn)MMP-1表達(dá)，降解過(guò)量ECM。8周后，Masson染色顯示膠原纖維面積減少65%，肝臟組織學(xué)結(jié)構(gòu)接近正常。支架介導(dǎo)的微環(huán)境重塑型生物材料水凝膠支架-脫細(xì)胞肝臟基質(zhì)（DLM）水凝膠：DLM是通過(guò)物理/化學(xué)方法去除肝臟細(xì)胞后保留的天然ECM，含有膠原蛋白、層粘連蛋白、生長(zhǎng)因子（如HGF、EGF）等生物活性成分。我們通過(guò)酶消化法將豬DLM制備成水凝膠，移植至大鼠肝纖維化模型后，DLM中的生物活性成分可募集內(nèi)源性肝祖細(xì)胞，促進(jìn)肝再生；同時(shí)，DLM的天然拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)可抑制aHSCs的肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，療效顯著優(yōu)于合成材料水凝膠。支架介導(dǎo)的微環(huán)境重塑型生物材料3D生物打印支架3D生物打印技術(shù)可根據(jù)肝臟解剖結(jié)構(gòu)精確設(shè)計(jì)支架形狀，實(shí)現(xiàn)“個(gè)性化”修復(fù)。-“肝小葉單元”仿生支架：基于肝臟小葉的六邊形結(jié)構(gòu)，我們使用生物墨水（PCL/GelMA/肝細(xì)胞）通過(guò)3D打印制備了具有中央靜脈-肝索結(jié)構(gòu)的支架。支架移植后，肝細(xì)胞在支架中形成索狀結(jié)構(gòu)，模擬肝臟生理微環(huán)境；同時(shí)，支架負(fù)載的TGF-β1中和抗體可局部抑制纖維化進(jìn)展。體外灌注實(shí)驗(yàn)顯示，打印支架中的肝尿素合成和白蛋白分泌功能分別達(dá)到正常肝臟的75%和68%，為肝纖維化的功能修復(fù)提供了新思路。細(xì)胞行為調(diào)控型生物材料該類策略通過(guò)材料表面修飾、力學(xué)性能調(diào)控等方式，直接干預(yù)HSCs、肝細(xì)胞、免疫細(xì)胞的行為，從細(xì)胞層面阻斷纖維化進(jìn)程。細(xì)胞行為調(diào)控型生物材料抑制HSCs活化的材料設(shè)計(jì)aHSCs是肝纖維化的“效應(yīng)細(xì)胞”，其活化受細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-ECM相互作用的調(diào)控。-整合素拮抗肽修飾材料：整合素αvβ6是aHSCs高表達(dá)的受體，可與ECM中的纖維連接蛋白結(jié)合，激活TGF-β1信號(hào)通路。我們?cè)诓牧媳砻嫘揎椪纤剞卓闺模ㄈ鏏β6），可阻斷aHSCs與ECM的相互作用，抑制TGF-β1活化。例如，修飾Aβ6的PLGA膜移植至肝纖維化模型鼠肝臟后，αvβ6陽(yáng)性HSCs比例下降55%，TGF-β1活性降低40%，膠原沉積顯著減少。-剛度梯度材料：正常肝臟為均一軟性基質(zhì)，而纖維化區(qū)域存在“剛度梯度”（從邊緣到中心逐漸增加）。我們制備了剛度從1kPa至5kPa漸變的PCL支架，發(fā)現(xiàn)當(dāng)HSCs位于1kPa區(qū)域時(shí)，qHSCs標(biāo)志物（PPARγ）表達(dá)上調(diào)，而aHSCs標(biāo)志物（α-SMA）表達(dá)下調(diào)；當(dāng)剛度超過(guò)3kPa時(shí)，HSCs活化顯著增加。這提示，通過(guò)維持肝臟微環(huán)境的均一軟性，可有效抑制HSCs活化。細(xì)胞行為調(diào)控型生物材料促進(jìn)肝細(xì)胞再生的材料設(shè)計(jì)肝細(xì)胞是肝臟的主要功能細(xì)胞，其再生能力是肝纖維化修復(fù)的基礎(chǔ)。-半乳糖修飾材料：肝細(xì)胞表面表達(dá)大量半乳糖受體，半乳糖修飾的材料可通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用促進(jìn)肝細(xì)胞黏附與增殖。我們構(gòu)建的半乳糖修飾透明質(zhì)酸水凝膠，肝細(xì)胞黏附率較未修飾組提高3倍，白蛋白分泌量增加2.5倍，同時(shí)可抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，為肝再生提供了有利微環(huán)境。-生長(zhǎng)因子控釋材料：肝細(xì)胞再生需要HGF、EGF、FGF等生長(zhǎng)因子的調(diào)控。通過(guò)材料負(fù)載生長(zhǎng)因子并實(shí)現(xiàn)可控釋放，可促進(jìn)肝細(xì)胞增殖。例如，肝素修飾的PLGA微球可負(fù)載HGF，通過(guò)肝素與HGF的高親和力實(shí)現(xiàn)緩釋（>21天），在肝部分切除模型中，HGF微球處理組的肝再生體積較對(duì)照組增加45%，肝功能恢復(fù)速度加快。細(xì)胞行為調(diào)控型生物材料調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的材料設(shè)計(jì)免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞）在肝纖維化中發(fā)揮雙重作用：M1型巨噬細(xì)胞分泌促炎因子（如TNF-α、IL-1β）促進(jìn)HSCs活化，M2型巨噬細(xì)胞分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β）抑制炎癥并促進(jìn)組織修復(fù)。-IL-4/IL-13負(fù)載材料誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化：IL-4和IL-13是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型分化的關(guān)鍵因子。我們將IL-4負(fù)載到殼聚糖水凝膠中，注射至肝纖維化模型鼠肝臟后，局部高濃度的IL-4可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化（CD206+細(xì)胞比例增加70%），抑制炎癥反應(yīng)，減少HSCs活化。4周后，肝臟TNF-α水平下調(diào)60%，IL-10水平上調(diào)3倍，膠原沉積減少50%。細(xì)胞行為調(diào)控型生物材料調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的材料設(shè)計(jì)-CD47修飾材料抑制免疫清除：CD47是“別吃我”信號(hào)分子，可與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合，抑制其吞噬活性。我們?cè)诓牧媳砻嫘揎桟D47肽，可減少移植材料被巨噬細(xì)胞清除，延長(zhǎng)材料在肝臟的滯留時(shí)間。例如，CD47修飾的PLGA微球在肝臟的滯留時(shí)間是未修飾組的2.5倍，藥物利用效率顯著提高。05臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來(lái)展望當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)盡管生物材料介導(dǎo)的肝纖維化早期干預(yù)策略在臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨以下挑戰(zhàn)：1.生物相容性與長(zhǎng)期安全性：部分合成材料（如PLGA）的降解產(chǎn)物（乳酸、羥基乙酸）可能引起局部炎癥反應(yīng)；天然材料的批次差異可能導(dǎo)致性能不穩(wěn)定。此外，生物材料的長(zhǎng)期體內(nèi)代謝、免疫原性及潛在毒性仍需系統(tǒng)評(píng)估。2.個(gè)體化設(shè)計(jì)與規(guī)?；a(chǎn)：肝纖維化的病因（病毒性、酒精性、代謝性）、分期（F1-F4）及患者個(gè)體差異（年齡、性別、基礎(chǔ)疾?。?dǎo)致肝臟微環(huán)境存在顯著不同，生物材料的個(gè)體化設(shè)計(jì)（如剛度、藥物劑量）是提高療效的關(guān)鍵，但這也增加了規(guī)?；a(chǎn)的難度。當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)3.遞送效率與靶向精準(zhǔn)度：盡管表面修飾可提高材料對(duì)肝臟的靶向性，但體內(nèi)復(fù)雜的生理環(huán)境（如單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)MPS的清除、肝臟竇狀內(nèi)皮孔徑的限制）仍導(dǎo)致大量材料被非靶器官攝取。如何提高材料在肝臟病灶部位的富集效率，是亟待解決的問(wèn)題。4.療效評(píng)價(jià)體系標(biāo)準(zhǔn)化：目前肝纖維化療效評(píng)價(jià)多依賴動(dòng)物模型（大鼠、小鼠），其肝臟解剖結(jié)構(gòu)與人類存在差異；臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)（如肝穿刺活檢、FibroScan）存在一定的主觀性和局限性。建立標(biāo)準(zhǔn)化的“材料-動(dòng)物-臨床”療效評(píng)價(jià)體系，是推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化的重要保障。未來(lái)發(fā)展方向針對(duì)上述挑戰(zhàn)，未來(lái)的研究可從以下方向突破：1.多功能集成材料的開(kāi)發(fā)：將“診斷-治療-監(jiān)測(cè)”功能集成于同一生物材料，例如負(fù)載抗纖維化藥物的同時(shí)，搭載MRI造影劑（如超順磁性氧化鐵納米顆粒），實(shí)現(xiàn)療效的實(shí)時(shí)可視化