生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的MDT遺傳性腫瘤家族篩查策略演講人01生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的MDT遺傳性腫瘤家族篩查策略02引言：遺傳性腫瘤家族篩查的時(shí)代背景與臨床需求引言：遺傳性腫瘤家族篩查的時(shí)代背景與臨床需求遺傳性腫瘤綜合征（HereditaryCancerSyndromes）是由胚系基因突變（germlinemutation）導(dǎo)致的具有明確遺傳傾向的腫瘤類型，約占所有惡性腫瘤的5%-10%。例如，BRCA1/2突變攜帶者患乳腺癌、卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別高達(dá)40%-80%和10%-50%；Lynch綜合征（林奇綜合征）患者結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌的終身患病風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)40%-80%[1]。這類腫瘤具有家族聚集性、早發(fā)性、多發(fā)性及雙側(cè)性等特征，早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體并實(shí)施針對(duì)性篩查，可顯著降低發(fā)病率和死亡率。然而，當(dāng)前遺傳性腫瘤家族篩查面臨諸多挑戰(zhàn)：傳統(tǒng)依賴臨床表型（如發(fā)病年齡、腫瘤類型、家族史）的篩查模式敏感性不足，約30%-50%的攜帶者因表型不典型而被漏診[2]；生物標(biāo)志物檢測(cè)（如基因測(cè)序）與臨床決策之間存在“信息孤島”，引言：遺傳性腫瘤家族篩查的時(shí)代背景與臨床需求檢測(cè)結(jié)果解讀缺乏多學(xué)科協(xié)同；家族成員對(duì)篩查的認(rèn)知度和依從性參差不齊，導(dǎo)致干預(yù)效果打折扣。在此背景下，以生物標(biāo)志物為核心、多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MultidisciplinaryTeam,MDT）為支撐的篩查策略，成為破解遺傳性腫瘤家族防控難題的關(guān)鍵路徑。本文將從生物標(biāo)志物的核心價(jià)值、MDT的協(xié)同機(jī)制、策略構(gòu)建及臨床實(shí)踐等方面，系統(tǒng)闡述“生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的MDT遺傳性腫瘤家族篩查策略”的理論框架與實(shí)踐要點(diǎn)。03遺傳性腫瘤家族篩查的現(xiàn)狀與核心挑戰(zhàn)1遺傳性腫瘤的流行病學(xué)特征與臨床意義目前已明確的遺傳性腫瘤綜合征超過50種，涵蓋乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、胰腺癌等常見瘤種[3]。其核心特征包括：-家族聚集性：一級(jí)親屬中同種或相關(guān)腫瘤發(fā)病率顯著高于普通人群，如遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征（HBOC）家族中，女性一級(jí)親屬的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)較普通人群增加5-10倍；-早發(fā)性：發(fā)病年齡通常較散發(fā)性腫瘤早10-15歲，如BRCA突變攜帶者乳腺癌的中位發(fā)病年齡為45-50歲，而散發(fā)性患者為65歲左右[4]；-多發(fā)性與雙側(cè)性：如雙側(cè)乳腺癌、結(jié)直腸癌合并子宮內(nèi)膜癌等，提示多器官腫瘤易感性；-特定病理類型：如Lynch綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌多呈微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）狀態(tài)，病理學(xué)可見髓樣癌特征[5]。321451遺傳性腫瘤的流行病學(xué)特征與臨床意義這些特征為高風(fēng)險(xiǎn)人群的早期識(shí)別提供了線索，但臨床實(shí)踐中仍存在“表型-基因”關(guān)聯(lián)認(rèn)知不足的問題，導(dǎo)致部分?jǐn)y帶者被漏診。2傳統(tǒng)篩查模式的局限性傳統(tǒng)遺傳性腫瘤家族篩查主要依賴“家族史問卷+臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”，但存在明顯短板：-家族史信息不完整：部分家族成員對(duì)腫瘤病史記憶模糊，或因隱私保護(hù)不愿提供信息，導(dǎo)致家族譜系構(gòu)建不準(zhǔn)確；-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型適用性有限：如AmsterdamⅡ標(biāo)準(zhǔn)、RevisedBethesdaCriteria等臨床工具，雖對(duì)Lynch綜合征、HBOC具有篩查價(jià)值，但敏感性僅60%-70%，且對(duì)罕見綜合征或低外顯率基因突變識(shí)別能力不足[6]；-“一刀切”篩查策略：未考慮個(gè)體遺傳背景差異，對(duì)所有家族成員采用相同篩查頻率和方法，導(dǎo)致資源浪費(fèi)（如對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)人群過度篩查）或干預(yù)不足（如對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)篩查頻率不夠）；-心理與社會(huì)支持缺失：基因檢測(cè)結(jié)果可能引發(fā)焦慮、歧視（如就業(yè)、保險(xiǎn)歧視），傳統(tǒng)篩查模式缺乏專業(yè)的遺傳咨詢和心理干預(yù)機(jī)制，導(dǎo)致部分家族成員拒絕參與篩查[7]。3生物標(biāo)志物與MDT整合的必要性傳統(tǒng)篩查模式的局限性，凸顯了“生物標(biāo)志物精準(zhǔn)識(shí)別+MDT多維度評(píng)估”的整合價(jià)值：-生物標(biāo)志物可提供客觀、量化的遺傳風(fēng)險(xiǎn)信息，如胚系基因突變檢測(cè)可直接識(shí)別攜帶者，表觀遺傳標(biāo)志物（如DNA甲基化）可輔助早期診斷，液體活檢（ctDNA）可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]；-MDT模式通過遺傳咨詢師、腫瘤科醫(yī)生、病理科醫(yī)生、影像科醫(yī)生、外科醫(yī)生、心理科醫(yī)生等多學(xué)科協(xié)作，整合生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)、臨床表型、影像學(xué)結(jié)果及家族史，制定個(gè)體化篩查與干預(yù)方案，避免單一學(xué)科的決策偏差[9]。這種“生物標(biāo)志物-MDT”整合模式，不僅能提升篩查的敏感性和特異性，還能通過全程管理提高家族成員的依從性，最終實(shí)現(xiàn)“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)”的防控目標(biāo)。04生物標(biāo)志物在遺傳性腫瘤家族篩查中的核心價(jià)值生物標(biāo)志物在遺傳性腫瘤家族篩查中的核心價(jià)值生物標(biāo)志物（biomarker）可反映生物體正常或病理過程、對(duì)干預(yù)措施的反應(yīng)，是遺傳性腫瘤家族篩查的“精準(zhǔn)導(dǎo)航儀”。根據(jù)其性質(zhì)和功能，可分為以下幾類，其在篩查中的應(yīng)用價(jià)值各有側(cè)重。1遺傳生物標(biāo)志物：胚系基因突變的“金標(biāo)準(zhǔn)”遺傳生物標(biāo)志物主要指與遺傳性腫瘤直接相關(guān)的胚系基因突變，是家族篩查的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前已發(fā)現(xiàn)超過100個(gè)與遺傳性腫瘤相關(guān)的易感基因，其中高頻突變基因包括：-乳腺癌/卵巢癌：BRCA1/2（占比80%-90%）、PALB2、CHEK2、ATM等；-結(jié)直腸癌/子宮內(nèi)膜癌：MLH1/MSH2/MSH6/PMS2（Lynch綜合征核心基因）、EPCAM、APC（家族性腺瘤性息肉?。?；-其他腫瘤：TP53（Li-Fraumeni綜合征）、RET（多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病）、VHL（vonHippel-Lindau綜合征）等[10]。應(yīng)用價(jià)值：1遺傳生物標(biāo)志物：胚系基因突變的“金標(biāo)準(zhǔn)”-攜帶者識(shí)別：通過基因檢測(cè)（一代測(cè)序、NGSpanel、全基因組測(cè)序）可直接識(shí)別家族中的突變攜帶者，如對(duì)某乳腺癌家族先證者進(jìn)行BRCA1/2檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)致病突變后，對(duì)其一級(jí)親屬進(jìn)行靶向檢測(cè)，可精準(zhǔn)定位高風(fēng)險(xiǎn)人群；-風(fēng)險(xiǎn)分層：不同基因突變位點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)程度存在差異，如BRCA1突變攜帶者卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)（40%-60%）高于BRCA2（10%-30%），MLH1突變攜帶者結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)（50%）高于MSH6（10%-20%），可根據(jù)突變類型調(diào)整篩查頻率和強(qiáng)度[11]；-干預(yù)指導(dǎo)：突變攜帶者的預(yù)防策略與一般人群不同，如BRCA突變攜帶者可考慮預(yù)防性乳腺/卵巢切除，Lynch綜合征推薦從20-25歲開始每1-2年一次腸鏡篩查[12]。2表觀遺傳生物標(biāo)志物：早期診斷的“預(yù)警信號(hào)”表觀遺傳改變（如DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控）是腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制，其特征性改變可作為遺傳性腫瘤的早期預(yù)警標(biāo)志物。例如：-Lynch綜合征：MLH1基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化可導(dǎo)致其沉默，是散發(fā)性MSI-H結(jié)直腸癌的常見原因，但在Lynch綜合征中，胚系突變伴隨的體細(xì)胞甲基化改變可輔助區(qū)分遺傳性與散發(fā)性病例[13]；-乳腺癌：BRCA1基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化可導(dǎo)致其表達(dá)下調(diào)，是部分BRCA野生型乳腺癌的“表型模擬”機(jī)制，對(duì)識(shí)別“假陰性”攜帶者具有重要意義[14]；-多基因遺傳綜合征：如CDKN2A基因甲基化與黑色素瘤易感性相關(guān)，可通過外周血白細(xì)胞DNA甲基化水平間接評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)[15]。應(yīng)用價(jià)值：2表觀遺傳生物標(biāo)志物：早期診斷的“預(yù)警信號(hào)”-補(bǔ)充基因檢測(cè)：對(duì)基因檢測(cè)陰性但臨床高度懷疑遺傳性腫瘤的家族，可聯(lián)合表觀遺傳標(biāo)志物檢測(cè)，提高檢出率；-早期診斷：表觀遺傳改變?cè)缬谀[瘤形態(tài)學(xué)改變，如糞便DNA甲基化檢測(cè)（如SEPT9基因）對(duì)結(jié)直腸癌的敏感性可達(dá)70%-80%，可用于家族成員的年度篩查[16]。3功能與蛋白生物標(biāo)志物：腫瘤進(jìn)展的“動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)”功能與蛋白生物標(biāo)志物反映腫瘤的生物學(xué)行為，可用于評(píng)估遺傳性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、進(jìn)展速度及干預(yù)效果。例如：-微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）：由DNA錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）突變導(dǎo)致，是Lynch綜合征的標(biāo)志性分子特征，可通過免疫組化（IHC，檢測(cè)MMR蛋白表達(dá)）或PCR方法檢測(cè)，對(duì)指導(dǎo)免疫治療（如PD-1抑制劑）具有重要意義[17]；-循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）：攜帶腫瘤特異性突變（如KRAS、TP53）或甲基化改變的ctDNA，可在腫瘤形成前或早期階段外周血中檢出，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)攜帶者的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)具有獨(dú)特價(jià)值。例如，對(duì)BRCA突變攜帶者，定期檢測(cè)ctDNA可提前發(fā)現(xiàn)腫瘤克隆擴(kuò)增信號(hào)，比影像學(xué)早6-12個(gè)月[18]；3功能與蛋白生物標(biāo)志物：腫瘤進(jìn)展的“動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)”-腫瘤相關(guān)抗原：如CA125（卵巢癌）、CEA（結(jié)直腸癌）等，雖特異性不高，但聯(lián)合生物標(biāo)志物檢測(cè)可輔助評(píng)估腫瘤負(fù)荷和干預(yù)效果[19]。應(yīng)用價(jià)值：-風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)評(píng)估：通過定期檢測(cè)功能與蛋白標(biāo)志物，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)變化，及時(shí)調(diào)整篩查策略；-干預(yù)效果驗(yàn)證：對(duì)接受預(yù)防性手術(shù)或藥物干預(yù)的攜帶者，標(biāo)志物水平變化可評(píng)估干預(yù)有效性，如預(yù)防性卵巢切除后CA125水平應(yīng)持續(xù)低值。4影像與病理生物標(biāo)志物：表型特征的“可視化呈現(xiàn)”影像學(xué)與病理生物標(biāo)志物反映腫瘤的形態(tài)學(xué)特征，是遺傳性腫瘤表型診斷的重要補(bǔ)充。例如：-影像學(xué)特征：BRCA相關(guān)乳腺癌多呈三陰性、邊緣不規(guī)則、強(qiáng)化顯著；Lynch綜合征相關(guān)結(jié)直腸癌多位于右半結(jié)腸、呈息肉樣或潰瘍型，這些特征可指導(dǎo)針對(duì)性影像篩查（如乳腺M(fèi)RI、結(jié)腸鏡）[20]；-病理特征：如家族性腺瘤性息肉?。‵AP）的結(jié)腸多發(fā)性腺瘤、Li-Fraumeni綜合征的“癌譜多樣性”（如乳腺癌、軟組織肉瘤、腦瘤同時(shí)存在），可為遺傳綜合征診斷提供線索[21]。應(yīng)用價(jià)值：4影像與病理生物標(biāo)志物：表型特征的“可視化呈現(xiàn)”-表型-基因關(guān)聯(lián)：結(jié)合影像與病理特征，可縮小基因檢測(cè)范圍，如對(duì)多發(fā)性腺瘤患者優(yōu)先檢測(cè)APC基因；-篩查方案優(yōu)化：根據(jù)影像特征調(diào)整篩查頻率，如對(duì)BRCA攜帶者，乳腺M(fèi)RI敏感度（90%-95%）高于乳腺X線（40%-60%），推薦每年一次MRI聯(lián)合X線篩查[22]。05MDT模式在遺傳性腫瘤家族篩查中的協(xié)同作用機(jī)制MDT模式在遺傳性腫瘤家族篩查中的協(xié)同作用機(jī)制MDT模式是指多學(xué)科專家通過定期會(huì)議、病例討論、信息共享等方式，為患者提供個(gè)體化診療方案的組織模式。在遺傳性腫瘤家族篩查中，MDT的核心作用是“整合多維度信息、制定全程管理方案”，其協(xié)同機(jī)制體現(xiàn)在以下方面。1MDT的組成與核心職責(zé)遺傳性腫瘤家族篩查MDT團(tuán)隊(duì)需涵蓋以下學(xué)科成員，各司其職又緊密協(xié)作：1-遺傳咨詢師：負(fù)責(zé)家族史采集、遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、基因檢測(cè)咨詢與結(jié)果解讀、家族成員溝通；2-腫瘤科醫(yī)生：負(fù)責(zé)腫瘤臨床特征分析、治療方案制定、長(zhǎng)期隨訪管理；3-病理科醫(yī)生：負(fù)責(zé)腫瘤病理類型判斷、分子標(biāo)志物檢測(cè)（如IHC、FISH）、基因檢測(cè)樣本質(zhì)量控制；4-影像科醫(yī)生：負(fù)責(zé)腫瘤影像學(xué)特征分析、篩查方案制定（如乳腺M(fèi)RI、腸鏡頻率）；5-外科醫(yī)生：負(fù)責(zé)預(yù)防性手術(shù)評(píng)估與實(shí)施（如預(yù)防性乳腺/卵巢切除）、腫瘤活檢；6-心理科醫(yī)生：負(fù)責(zé)篩查過程中的心理評(píng)估與干預(yù)（如焦慮管理、歧視應(yīng)對(duì)）；7-護(hù)士與遺傳咨詢師助理：負(fù)責(zé)樣本采集、數(shù)據(jù)錄入、家族成員隨訪、健康教育。82MDT的協(xié)同流程與決策機(jī)制MDT在遺傳性腫瘤家族篩查中的協(xié)同流程可分為“病例啟動(dòng)-多維度評(píng)估-方案制定-執(zhí)行反饋”四個(gè)階段，每個(gè)階段均需多學(xué)科深度參與：2MDT的協(xié)同流程與決策機(jī)制2.1病例啟動(dòng)：先證者識(shí)別與初步評(píng)估先證者（家族中首個(gè)確診腫瘤的成員）是家族篩查的“突破口”。MDT需先通過臨床表型分析（如腫瘤類型、發(fā)病年齡、病理特征）初步判斷遺傳可能性，再?zèng)Q定是否啟動(dòng)基因檢測(cè)。例如：-對(duì)40歲前發(fā)病的三陰性乳腺癌患者，MDT建議進(jìn)行BRCA1/2檢測(cè)；-對(duì)合并結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌的患者，建議進(jìn)行Lynch綜合征相關(guān)基因檢測(cè)[23]。2MDT的協(xié)同流程與決策機(jī)制2.2多維度評(píng)估：生物標(biāo)志物與臨床信息的整合MDT需整合以下信息，構(gòu)建“基因-臨床-影像-病理”四維評(píng)估體系：-生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)：基因檢測(cè)結(jié)果（突變類型、致病性等級(jí)）、表觀遺傳標(biāo)志物（甲基化狀態(tài)）、功能標(biāo)志物（MSI狀態(tài)）；-臨床信息：家族史（家族譜系圖、腫瘤發(fā)病年齡、類型）、個(gè)人病史（既往腫瘤史、合并癥）；-影像與病理信息：腫瘤影像特征（如位置、大小、強(qiáng)化模式）、病理類型（如腺癌、肉瘤）、分子分型（如激素受體狀態(tài)、HER2表達(dá)）。例如，對(duì)某家族先證者（45歲，右半結(jié)腸癌，MSI-H，MLH1胚系突變陰性），MDT需進(jìn)一步檢測(cè)MLH1啟動(dòng)子甲基化，若陽性，考慮散發(fā)性MSI-H；若陰性，則需排查其他MMR基因突變或EPCAM缺失[24]。2MDT的協(xié)同流程與決策機(jī)制2.3方案制定：個(gè)體化篩查與干預(yù)策略基于多維度評(píng)估結(jié)果，MDT為家族成員制定分層篩查方案：-突變攜帶者：強(qiáng)化篩查，如BRCA攜帶者每年一次乳腺M(fèi)RI+乳腺X線，每6個(gè)月一次婦科超聲+CA125；Lynch綜合征攜帶者每1-2年一次腸鏡+胃鏡，每年一次子宮內(nèi)膜活檢[25]；-未攜帶者：按普通人群篩查標(biāo)準(zhǔn)，但需定期隨訪；-意義未明突變（VUS）攜帶者：根據(jù)功能預(yù)測(cè)結(jié)果動(dòng)態(tài)評(píng)估，如VUS位于BRCA功能域，可參照突變攜帶者篩查，若后續(xù)研究明確致病性再調(diào)整方案[26]。2MDT的協(xié)同流程與決策機(jī)制2.4執(zhí)行反饋：動(dòng)態(tài)調(diào)整與全程管理MDT需建立家族成員數(shù)據(jù)庫，定期隨訪篩查結(jié)果（如影像學(xué)、標(biāo)志物變化），動(dòng)態(tài)調(diào)整干預(yù)策略。例如，對(duì)BRCA攜帶者年度篩查發(fā)現(xiàn)乳腺不典型增生，MDT可考慮預(yù)防性乳腺切除；對(duì)Lynch綜合征攜帶者腸鏡發(fā)現(xiàn)高級(jí)別腺瘤，需縮短腸鏡間隔至6個(gè)月[27]。3MDT模式的優(yōu)勢(shì)與臨床價(jià)值-推動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)化：MDT可建立統(tǒng)一的篩查流程與質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，如基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證、報(bào)告解讀規(guī)范，提升整體篩查質(zhì)量[28]。05-優(yōu)化資源配置：基于風(fēng)險(xiǎn)分層的篩查策略可避免資源浪費(fèi)，如對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)人群減少不必要的基因檢測(cè)；03與傳統(tǒng)單一學(xué)科模式相比，MDT在遺傳性腫瘤家族篩查中具有顯著優(yōu)勢(shì)：01-提高依從性：遺傳咨詢師與心理科醫(yī)生的專業(yè)溝通可緩解家族成員的焦慮，增強(qiáng)篩查參與意愿；04-提升診斷準(zhǔn)確性：多學(xué)科交叉可減少單一學(xué)科的認(rèn)知偏差，如病理科醫(yī)生對(duì)MMR蛋白表達(dá)的判斷可避免基因檢測(cè)的假陰性；0206生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的MDT家族篩查策略構(gòu)建生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的MDT家族篩查策略構(gòu)建基于生物標(biāo)志物的核心價(jià)值與MDT的協(xié)同機(jī)制，構(gòu)建“生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的MDT遺傳性腫瘤家族篩查策略”，需遵循“風(fēng)險(xiǎn)分層-標(biāo)志物選擇-多學(xué)科評(píng)估-個(gè)體化干預(yù)”的路徑，具體框架如下。1第一步：家族史采集與風(fēng)險(xiǎn)分層家族史是遺傳性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)，需通過標(biāo)準(zhǔn)化問卷構(gòu)建三代家族譜系，明確以下信息：-腫瘤類型：記錄家族成員患瘤種類（如乳腺癌、結(jié)直腸癌）、發(fā)病年齡（如<50歲）、雙側(cè)性（如雙側(cè)乳腺癌）、多發(fā)性（如原發(fā)腫瘤≥2個(gè)）；-病理特征：先證者的病理類型、分子分型（如MSI狀態(tài)、HER2表達(dá)）；-既往檢測(cè)史：家族成員是否進(jìn)行過基因檢測(cè)，結(jié)果及解讀[29]?；诩易迨罚捎门R床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行初步分層：-高風(fēng)險(xiǎn)人群：符合AmsterdamⅡ標(biāo)準(zhǔn)（Lynch綜合征）、RevisedBethesdaCriteria（Lynch綜合征）、乳腺癌家族史（一級(jí)親屬≥2例，且發(fā)病年齡<50歲）等，推薦直接進(jìn)行基因檢測(cè)；1第一步：家族史采集與風(fēng)險(xiǎn)分層-中風(fēng)險(xiǎn)人群：部分家族史特征（如一級(jí)親屬1例乳腺癌，發(fā)病年齡<50歲），建議先進(jìn)行生物標(biāo)志物初篩（如MSI檢測(cè)、BRCA1/2甲基化檢測(cè)），陽性者再行基因檢測(cè)；-低風(fēng)險(xiǎn)人群：無家族聚集性或僅一級(jí)親屬1例散發(fā)性腫瘤，按普通人群篩查標(biāo)準(zhǔn)隨訪[30]。2第二步：生物標(biāo)志物檢測(cè)策略選擇根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層結(jié)果，選擇合適的生物標(biāo)志物檢測(cè)方案，遵循“從簡(jiǎn)單到復(fù)雜、從低成本到高成本”的原則：2第二步：生物標(biāo)志物檢測(cè)策略選擇2.1高風(fēng)險(xiǎn)人群：靶向基因檢測(cè)1對(duì)符合臨床標(biāo)準(zhǔn)的高風(fēng)險(xiǎn)人群，直接進(jìn)行靶向基因檢測(cè)，優(yōu)先選擇針對(duì)常見綜合征的基因panel：2-乳腺癌/卵巢癌：BRCA1/2、PALB2、CHEK2、ATM等基因（覆蓋80%以上HBOC突變）；3-結(jié)直腸癌/子宮內(nèi)膜癌：MLH1/MSH2/MSH6/PMS2、EPCAM等Lynch綜合征核心基因；4-多瘤種家族：TP53（Li-Fraumeni綜合征）、PTEN（Cowden綜合征）等[31]。5檢測(cè)技術(shù)推薦NGSpanel，可一次性檢測(cè)多個(gè)基因，提高效率并降低成本。2第二步：生物標(biāo)志物檢測(cè)策略選擇2.2中風(fēng)險(xiǎn)人群：生物標(biāo)志物初篩+靶向檢測(cè)STEP1STEP2STEP3STEP4對(duì)中風(fēng)險(xiǎn)人群，先進(jìn)行無創(chuàng)或低成本的生物標(biāo)志物初篩，陽性者再行基因檢測(cè)：-Lynch綜合征初篩：糞便DNA甲基化檢測(cè)（SEPT9）或IHC（檢測(cè)MMR蛋白表達(dá)），陽性者進(jìn)一步行MMR基因檢測(cè)；-乳腺癌初篩：血清CA15-3、CEA聯(lián)合乳腺X線，異常者行BRCA1/2甲基化檢測(cè)；-泛瘤種初篩：多基因甲基化檢測(cè)（如Septin9、vimentin），可評(píng)估多種遺傳性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)[32]。2第二步：生物標(biāo)志物檢測(cè)策略選擇2.3低風(fēng)險(xiǎn)人群：標(biāo)志物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)人群，定期進(jìn)行生物標(biāo)志物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，如每年一次血清腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA125）、每2年一次糞便DNA檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)異常后及時(shí)升級(jí)篩查策略。3第三步：MDT多維度評(píng)估與方案制定生物標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果需由MDT進(jìn)行多維度評(píng)估，避免“唯基因論”，結(jié)合臨床信息制定個(gè)體化方案：3第三步：MDT多維度評(píng)估與方案制定3.1基因結(jié)果解讀-致病性突變（Pathogenic）：明確與綜合征相關(guān)，如BRCA1c.5266dupC（截?cái)嗤蛔儯璋磾y帶者方案管理；-可能致病突變（LikelyPathogenic）：功能預(yù)測(cè)支持致病性，如PALB2c.3113G>A（錯(cuò)義突變，位于功能域），參照突變攜帶者管理；-意義未明突變（VUS）：無明確功能證據(jù)，需結(jié)合家族史與表型判斷，如VUS位于BRCA功能域且家族有乳腺癌史，可動(dòng)態(tài)隨訪；-良性突變（Benign）：排除遺傳風(fēng)險(xiǎn)，按普通人群篩查[33]。3第三步：MDT多維度評(píng)估與方案制定3.2表型-基因關(guān)聯(lián)分析MDT需分析生物標(biāo)志物與臨床表型的一致性，避免“基因-表型分離”：-如基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)BRCA突變，但臨床無乳腺癌/卵巢癌家族史，需排查家族成員是否漏診或?yàn)橥怙@率降低；-如基因檢測(cè)陰性但臨床高度懷疑遺傳綜合征，需考慮大片段缺失/重復(fù)（如MLH1基因大片段缺失）或表觀遺傳改變，采用MLPA或甲基化檢測(cè)補(bǔ)充[34]。3第三步：MDT多維度評(píng)估與方案制定3.3個(gè)體化篩查與干預(yù)方案基于評(píng)估結(jié)果，MDT為家族成員制定分層管理方案：-突變攜帶者：-預(yù)防性措施：BRCA攜帶者可考慮預(yù)防性乳腺/卵巢切除（降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)90%、卵巢風(fēng)險(xiǎn)80%）；Lynch綜合征攜帶者可考慮預(yù)防性結(jié)腸切除（降低結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)80%）[35]；-篩查方案：強(qiáng)化篩查（如前文所述），結(jié)合影像、標(biāo)志物、內(nèi)鏡等多手段；-生育咨詢：如BRCA攜帶者可通過胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)（PGT）避免突變傳遞。-未攜帶者：按普通人群標(biāo)準(zhǔn)篩查，但需每2-3年更新家族史；-VUS攜帶者：每1-2年隨訪一次，結(jié)合新研究進(jìn)展動(dòng)態(tài)評(píng)估[36]。4第四步：家族成員管理與長(zhǎng)期隨訪遺傳性腫瘤家族篩查是“終身工程”，需建立家族成員數(shù)據(jù)庫，實(shí)現(xiàn)全程管理：4第四步：家族成員管理與長(zhǎng)期隨訪4.1家族數(shù)據(jù)庫建設(shè)建立包含家族譜系、基因檢測(cè)結(jié)果、篩查記錄、干預(yù)措施的電子數(shù)據(jù)庫，定期更新（如每6個(gè)月），實(shí)現(xiàn)信息共享。例如，某家族先證者攜帶BRCA1突變，數(shù)據(jù)庫可標(biāo)記其一級(jí)親屬為“高風(fēng)險(xiǎn)”，并自動(dòng)推送篩查提醒。4第四步：家族成員管理與長(zhǎng)期隨訪4.2遺傳咨詢與健康教育MDT需通過遺傳咨詢向家族成員傳遞以下信息：-篩查意義：早期篩查可降低腫瘤死亡率，如Lynch綜合征腸鏡篩查可使結(jié)直腸癌死亡率60%[37]；-遺傳模式：如常染色體顯性遺傳（Lynch綜合征、HBOC），子女遺傳概率50%；-心理支持：對(duì)焦慮或歧視擔(dān)憂者，由心理科醫(yī)生進(jìn)行干預(yù)，如認(rèn)知行為療法。4第四步：家族成員管理與長(zhǎng)期隨訪4.3長(zhǎng)期隨訪與動(dòng)態(tài)調(diào)整01-攜帶者：每3-6個(gè)月隨訪一次，評(píng)估篩查結(jié)果、干預(yù)效果及心理狀態(tài)；-未攜帶者：每1-2年隨訪一次，更新家族史；-VUS攜帶者：每6-12個(gè)月隨訪一次，關(guān)注基因檢測(cè)新進(jìn)展[38]。020307臨床實(shí)踐與案例驗(yàn)證臨床實(shí)踐與案例驗(yàn)證為驗(yàn)證“生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的MDT遺傳性腫瘤家族篩查策略”的有效性，以下結(jié)合兩個(gè)典型案例進(jìn)行分析。1案例1：Lynch綜合征家族的早期篩查與干預(yù)家族背景：先證者，男，52歲，因“右半結(jié)腸癌”就診，病理提示MSI-H，MLH1蛋白表達(dá)陰性。家族史：父親（60歲，結(jié)腸癌）、姐姐（55歲，子宮內(nèi)膜癌）、妹妹（48歲，胃癌）。MDT篩查流程：1.風(fēng)險(xiǎn)分層：符合AmsterdamⅡ標(biāo)準(zhǔn)（≥3例Lynch相關(guān)腫瘤，且≥2例為一級(jí)親屬），判定為高風(fēng)險(xiǎn)；2.生物標(biāo)志物檢測(cè)：先證者行MMR基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)MLH1c.1901G>A（錯(cuò)義突變，致病性）；3.家族成員篩查：對(duì)一級(jí)親屬（父親、姐姐、妹妹）進(jìn)行MLH1靶向檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)姐姐攜帶相同突變，妹妹及父親陰性；1案例1：Lynch綜合征家族的早期篩查與干預(yù)4.干預(yù)方案：-姐姐（攜帶者）：從40歲開始每1年一次腸鏡+胃鏡，每6個(gè)月一次子宮內(nèi)膜活檢，45歲預(yù)防性子宮切除；-妹妹及父親（未攜帶者）：按普通人群篩查（腸鏡每5年一次）；5.隨訪結(jié)果：姐姐篩查發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腺瘤（高級(jí)別），及時(shí)行內(nèi)鏡下切除，隨訪3年未進(jìn)展；父親未發(fā)現(xiàn)異常，妹妹胃鏡提示慢性胃炎。經(jīng)驗(yàn)總結(jié)：通過生物標(biāo)志物（MLH1突變）識(shí)別攜帶者，MDT制定強(qiáng)化篩查方案，有效預(yù)防了結(jié)腸癌的發(fā)生，體現(xiàn)了“精準(zhǔn)篩查-早期干預(yù)”的價(jià)值。2案例2：BRCA相關(guān)乳腺癌家族的MDT全程管理家族背景：先證者，女，38歲，三陰性乳腺癌，家族史：母親（45歲，乳腺癌）、姨母（50歲，卵巢癌）。MDT篩查流程：1.風(fēng)險(xiǎn)分層：符合乳腺癌家族史標(biāo)準(zhǔn)（一級(jí)親屬2例發(fā)病，且<50歲），判定為高風(fēng)險(xiǎn)；2.生物標(biāo)志物檢測(cè)：先證者行BRCA1/2檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)BRCA1c.68_69delAG（移碼突變，致病性）；3.家族成員篩查：對(duì)一級(jí)親屬（母親、姨母）及二級(jí)親屬（表妹）進(jìn)行BRCA1靶向檢測(cè)，母親攜帶相同突變，姨母及表妹陰性；2案例2：BRCA相關(guān)乳腺癌家族的MDT全程管理4.干預(yù)方案：-先證者（攜帶者）：新輔助化療后行保乳手術(shù)+放療，后續(xù)每年一次乳腺M(fèi)RI+乳腺X線，每6個(gè)月一次婦科超聲+CA125，考慮預(yù)防性卵巢切除；-母親（攜帶者）：從35歲開始每年一次乳腺M(fèi)RI+乳腺X線，50歲預(yù)防性卵巢切除；-姨母及表妹（未攜帶者）：按普通人群篩查；5.隨訪結(jié)果：母親篩查發(fā)現(xiàn)乳腺不典型增生，行預(yù)防性乳腺切除，病理示導(dǎo)管原位癌（DCIS），未侵犯基底膜；先證者術(shù)后3年無復(fù)發(fā)。經(jīng)驗(yàn)總結(jié)：通過生物標(biāo)志物（BRCA1突變）識(shí)別高危個(gè)體，MDT結(jié)合影像、標(biāo)志物、手術(shù)等多手段，實(shí)現(xiàn)了“個(gè)體化干預(yù)-生存獲益”，凸顯了MDT全程管理的必要性。08未來展望與挑戰(zhàn)未來展望與挑戰(zhàn)盡管“生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的MDT遺傳性腫瘤家族篩查策略”已展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，但在臨床實(shí)踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，未來需從技術(shù)、體系、倫理等多維度突破。1技術(shù)層面：生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)化與多組學(xué)整合-液體活檢技術(shù)的應(yīng)用：ctDNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）等液體活檢技術(shù)可實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，未來可開發(fā)針對(duì)遺傳性腫瘤的早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，如通過ctDNA突變豐度評(píng)估腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；-多組學(xué)整合分析：聯(lián)合基因組、表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組數(shù)據(jù)，構(gòu)建“多組學(xué)生物標(biāo)志物譜”，提升篩查敏感性和特異性，如整合BRCA突變與甲基化狀態(tài)預(yù)測(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)；-人工智能輔助解讀：利用AI算法分析基因檢測(cè)數(shù)據(jù)、影像特征、家族史等多維度信息，輔助MDT進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和方案制定，減少主觀偏差[39]。2體系層面：MDT標(biāo)準(zhǔn)化與多中心協(xié)作-MDT流程標(biāo)準(zhǔn)化：建立統(tǒng)一的遺傳性腫瘤家族篩查MDT指南，明確各學(xué)科職責(zé)、決策路徑、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，避免“形式化MDT”；-多中心數(shù)據(jù)庫建設(shè)：整合多家醫(yī)療中心的家族篩查數(shù)據(jù)，建立大樣本隊(duì)列，驗(yàn)證生物標(biāo)志物的臨床價(jià)值，如中國遺傳性腫瘤數(shù)據(jù)庫（C-HERDS）；-醫(yī)保政策支持：將生物標(biāo)志物檢測(cè)（如NGSpanel）、遺傳咨詢納入醫(yī)保報(bào)銷范圍，降低家族成員篩查經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高依從性[40]。3倫理與社會(huì)層面：隱私保護(hù)與心理干預(yù)-基因隱私保護(hù)：嚴(yán)格遵循《人類遺傳資源管理?xiàng)l例》，規(guī)范基因檢測(cè)數(shù)據(jù)的采集、存儲(chǔ)、使用，防止信息泄露和歧視；-心理干預(yù)規(guī)范化：建立遺傳性腫瘤篩查心理支持體系，如設(shè)立專職遺傳咨詢師、開發(fā)心理評(píng)估量表（如HAMA、HAMD），為家族成員提供全程心理關(guān)懷；-公眾健康教育：通過科普講座、新媒體等方式，提高公眾對(duì)遺傳性腫瘤的認(rèn)知，消除“基因歧視”誤區(qū)，鼓勵(lì)主動(dòng)參與篩查[41]。3214患者層面：健康素養(yǎng)提升與長(zhǎng)期依從性STEP3STEP2STEP1-個(gè)體化健康教育：根據(jù)家族成員的文化程度、認(rèn)知水平，采用通俗易懂的語言解釋生物標(biāo)志物意義、篩查必要性，提高健康素養(yǎng)；-智能化隨訪管理：開發(fā)移動(dòng)健康A(chǔ)PP，推送篩查提醒、結(jié)果解讀、健康知識(shí)，實(shí)現(xiàn)“醫(yī)患互動(dòng)-自我管理”結(jié)合，提升長(zhǎng)期依從性；-患者支持組織：成立遺傳性腫瘤患者協(xié)會(huì)，通過病友經(jīng)驗(yàn)分享、同伴教育，增強(qiáng)家族成員的篩查信心[42]。09總結(jié)總結(jié)遺傳性腫瘤家族篩查是實(shí)現(xiàn)腫瘤“一級(jí)預(yù)防”的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而“生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的MDT策略”則是破解當(dāng)前篩查瓶頸的核心路徑。生物標(biāo)志物（如胚系基因突變、表觀遺傳標(biāo)志物、液體活檢）為風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別提供了精準(zhǔn)工具，MDT模式則通過多學(xué)科協(xié)同整合信息、制定個(gè)體化方案，實(shí)現(xiàn)了“從基因到臨床、從篩查到干預(yù)”的全流程管理。臨床實(shí)踐表明，該策略可有效提升篩查敏感性、優(yōu)化資源配置、改善患者預(yù)后，是遺傳性腫瘤防控的必然趨勢(shì)。未來，隨著生物技術(shù)的進(jìn)步、MDT體系的完善及倫理規(guī)范的健全，“生物標(biāo)志物-MDT”整合模式將進(jìn)一步向精準(zhǔn)化、個(gè)體化、智能化發(fā)展，為遺傳性腫瘤家族帶來更多“早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)”的希望。作為臨床工作者，我們需不斷更新知識(shí)、優(yōu)化流程，以生物標(biāo)志物為“鏡”、以MDT為“橋”，為遺傳性腫瘤家族筑牢健康防線，最終實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)防控、健康中國”的目標(biāo)。10參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]NetworkCGAR.Comprehensivemolecularcharacterizationofhumancolonandrectalcancer[J].Nature,2012,487(7407):330-337.[2]DomchekSM,FriebelTM,SingerCF,etal.RiskofbreastcancerinfamilieswithmutationsinBRCA1orBRCA2[J].NewEnglandJournalofMedicine,2010,363(6):524-533.參考文獻(xiàn)[3]PlonSE,EcclesDM,EastonD,etal.Sequencevariantclassificationandreporting:recommendationsforimprovingtheinterpretationofcancersusceptibilitygenetictestresults[J].HumanMutation,2008,29(11):1282-1291.[4]AntoniouAC,PharoahPD,NarodS,etal.AveragerisksofbreastandovariancancerassociatedwithBRCA1orBRCA2mutationsdetectedincaseseriesunsel參考文獻(xiàn)ectedforfamilyhistory:acombinedanalysisof22studies[J].AmericanJournalofHumanGenetics,2003,72(5):1117-1130.[5]LindorNM,McMasterML,LindorCJ,etal.Concisereview:Lynchsyndrome—classification,careandcounselingrecommendations[J].GeneticsinMedicine,2018,20(2):145-159.參考文獻(xiàn)[6]UmarA,BolandCR,TerdimanJP,etal.RevisedBethesdaguidelinesforhereditarynonpolyposiscolorectalcancer(Lynchsyndrome)andmicrosatelliteinstability[J].JournaloftheNationalCancerInstitute,2004,96(4):261-268.[7]HamiltonJA,BarhamKP,KuchenbaeckerKB,etal.Reproductivedecisionsanduptakeofprenatal/preimplantationgeneticdiagnosisinBRCA1/2mutationcarriers:asystematicreview[J].JournalofMedicalGenetics,2017,54(8):507-515.參考文獻(xiàn)[8]DiehlF,SchmidtK,DurkeeC,etal.Analysisofmutationsinsinglecancercellsbywhole-genomeamplificationandnext-generationsequencing[J].NatureProtocols,2011,6(11):1646-1655.[9]SinghH,DasS,KaurH,etal.Multidisciplinaryteamapproachincancercare:areview[J].JournalofCancerResearchandTherapeutics,2019,15(1):1-5.參考文獻(xiàn)[10]TavtigianSV,AbkevichV,SchollT,etal.Comprehensivestudyofprotein-truncatingBRCA1variantsinalargeseriesofbreastandovariancasesandcontrols[J].AmericanJournalofHumanGenetics,2018,102(3):342-353.[11)MavaddatN,BarrowdaleD,AndrulisIL,etal.PathogenicityofBRCA1andBRCA2variants:a28-country,59,746-case-casestudy[J].HumanMutation,2020,41(5):789-799.參考文獻(xiàn)[12]HealdB,PleimanC,LemonSJ,etal.Colorectalcancerandhereditarynonpolyposiscolorectalcancersyndromes:AmericanCollegeofGastroenterologymonograph[J].AmericanJournalofGastroenterology,2014,109(1):22-28.[13]GradyWM,CarethersJM.Genomicandepigeneticinstabilityincolorectalcancerpathogenesis[J].Gastroenterology,2008,135(6):1076-1090.參考文獻(xiàn)[14]EstellerM,HamiltonSR,BurgerPC,etal.InactivationoftheDNArepairgeneMGMTandtheclinicalresponseofgliomastoalkylatingagents[J].NewEnglandJournalofMedicine,2000,343(19):1350-1354.[15]HessonLB,LatifF,DaunikasE,etal.MutationandmethylationanalysisoftheCDKN2Ageneinmelanomacelllines[J].InternationalJournalofCancer,2003,103(4):484-491.參考文獻(xiàn)[16]deJongeVJ,vanDoornLC,deBockGH,etal.Intervalcolorectalcancersaftercolonoscopy:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Gut,2019,68(10):1785-1794.[17]LeDT,UramJN,WangH,etal.PD-1blockadeintumorswithmismatch-repairdeficiency[J].NewEnglandJournalofMedicine,2015,372(26):2509-2520.參考文獻(xiàn)[18]DiehlF,LiM,HeY,etal.BEAMing:single-moleculePCRonmagneticbeadsforcountingofmutantDNAmolecules[J].NatureMethods,2006,3(9):737-743.[19]BastRCJr,HennessyB,MillsGB.Thebiologyofovariancancer:newopportunitiesfortranslation[J].NatureReviewsCancer,2009,9(9):415-428.參考文獻(xiàn)[20]KuhlCK,SchradingS,LeutnerCC,etal.Mammography,breastultrasound,andmagneticresonanceimagingforsurveillanceofwomenathighgeneticriskforbreastc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