甲狀腺癌樂伐替尼序洽放射性碘治療演講人2026-01-0901引言：甲狀腺癌治療的時代命題與序貫策略的興起02疾病背景與治療挑戰(zhàn)：從RAI敏感到RAI難治的病程演變03樂伐替尼的作用機(jī)制與臨床證據(jù)：從靶點(diǎn)抑制到生存獲益04療效與安全性分析：序貫治療的臨床獲益與風(fēng)險平衡05臨床實(shí)踐中的個人經(jīng)驗(yàn)與思考：從指南到個體化的跨越06未來展望：精準(zhǔn)醫(yī)療時代下的序貫治療新方向07總結(jié)：序貫治療的核心思想與臨床實(shí)踐啟示目錄甲狀腺癌樂伐替尼序貫放射性碘治療引言：甲狀腺癌治療的時代命題與序貫策略的興起01引言：甲狀腺癌治療的時代命題與序貫策略的興起作為一名長期專注于甲狀腺癌臨床診療的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，我在日常工作中時常面臨這樣的困境：分化型甲狀腺癌（DTC）患者在接受放射性碘（RAI）治療后，部分仍會出現(xiàn)疾病進(jìn)展或RAI抵抗，最終走向晚期轉(zhuǎn)移階段。這類患者往往承載著巨大的生理與心理壓力，而傳統(tǒng)治療手段的局限性使得臨床亟需突破性的解決方案。樂伐替尼（Lenvatinib）作為一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），憑借其在RAI難治性DRC（RAI-refractoryDTC）中的顯著療效，已改寫臨床實(shí)踐指南。然而，關(guān)于樂伐替尼與RAI治療的序貫策略——即“RAI治療失敗后序貫樂伐替尼”或“樂伐替尼治療后嘗試RAI重敏”——的優(yōu)化路徑、適用人群及長期獲益，仍需結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與個體化臨床思維深入探討。本文將基于臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合最新研究進(jìn)展，系統(tǒng)梳理甲狀腺癌樂伐替尼序貫RAI治療的理論基礎(chǔ)、實(shí)踐策略與未來方向，以期為同行提供參考，也為患者帶來更多生存希望。疾病背景與治療挑戰(zhàn)：從RAI敏感到RAI難治的病程演變02分化型甲狀腺癌的生物學(xué)特性與RAI治療地位DTC占所有甲狀腺癌的90%以上，包括乳頭狀癌（PTC，占80%-90%）和濾泡狀癌（FTC，占10%-15%）。其發(fā)生發(fā)展與BRAF、RAS等基因突變及MAPK/PI3K-AKT信號通路異常激活密切相關(guān)。RAI治療（通常為131I）是DTC術(shù)后輔助治療及晚期轉(zhuǎn)移患者的重要手段，通過破壞甲狀腺細(xì)胞及轉(zhuǎn)移灶中的鈉/碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（NIS）介導(dǎo)的碘攝取，實(shí)現(xiàn)靶向殺傷。研究顯示，高危DTC患者術(shù)后RAI治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險40%-50%，晚期轉(zhuǎn)移患者若對RAI敏感，5年總生存率（OS）可達(dá)80%以上。RAI難治性的定義與臨床挑戰(zhàn)然而，約15%-20%的DTC患者會發(fā)展為RAI難治性狀態(tài)，其定義包括：（1）原發(fā)或繼發(fā)RAI攝取低下（如轉(zhuǎn)移灶攝碘值＜背景；（2）RAI治療后疾病持續(xù)進(jìn)展（如新發(fā)轉(zhuǎn)移灶、腫瘤體積增大或腫瘤標(biāo)志物升高）；（3）累積RAI劑量≥600mCi仍無效。這類患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）僅約2-3年，5年OS不足30%，且傳統(tǒng)化療（如多柔比星）療效有限，客觀緩解率（ORR）僅約10%-15%，亟需新的治療選擇。RAI難治性的機(jī)制探索與治療需求RAI難治性的核心機(jī)制包括NIS表達(dá)下調(diào)/功能障礙、MAPK/PI3K通路持續(xù)激活、表觀遺傳學(xué)改變（如DNMT1高表達(dá)）及腫瘤微環(huán)境異常（如缺氧誘導(dǎo)因子-α上調(diào)）等。這些機(jī)制導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞喪失碘攝取能力，同時對RAI治療產(chǎn)生抵抗。因此，治療策略需從“恢復(fù)RAI敏感性”和“替代RAI靶向治療”雙路徑探索。樂伐替尼作為多靶點(diǎn)TKI，通過抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、RET、KIT等靶點(diǎn)，不僅可直接抑制腫瘤增殖和血管生成，還可部分逆轉(zhuǎn)NIS表達(dá)，為序貫RAI治療提供潛在可能。樂伐替尼的作用機(jī)制與臨床證據(jù)：從靶點(diǎn)抑制到生存獲益03樂伐替尼的藥理學(xué)特性與作用機(jī)制樂伐替尼是一種小分子多靶點(diǎn)TKI，半衰期約28小時，口服生物利用度約65%，主要通過肝臟CYP3A4代謝。其靶點(diǎn)覆蓋了腫瘤血管生成（VEGFR1-3、FGFR1-4）、增殖信號（RET、KIT）及微環(huán)境調(diào)節(jié)（PDGFRα）等關(guān)鍵通路。在甲狀腺癌中，其作用機(jī)制包括：1.抗血管生成：抑制VEGFR/FGFR信號，減少腫瘤微血管密度，降低腫瘤內(nèi)壓，改善藥物遞送；2.直接抗增殖：抑制RET融合/突變（如RET/PTC）及KIT突變信號，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖；3.免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)：減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）浸潤，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）活性，潛在協(xié)同免疫治療；樂伐替尼的藥理學(xué)特性與作用機(jī)制4.RAI增敏作用：通過下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）和上調(diào)NIS表達(dá)，部分恢復(fù)腫瘤細(xì)胞碘攝取能力。（二）SELECT研究：奠定樂伐替尼在RAI難治性DTC中的地位全球多中心、隨機(jī)Ⅲ期SELECT研究（NCT01323570）是樂伐替尼治療RAI難治性DTC的里程碑研究。該研究納入392例RAI難治性DTC患者，按2:1隨機(jī)接受樂伐替尼（24mg/日，口服）或安慰劑治療，主要終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示：-療效顯著：樂伐替尼組中位PFS為18.3個月，安慰劑組為3.6個月（HR=0.21，95%CI:0.14-0.31，P<0.001），ORR為65%（完全緩解CR2%，部分緩解PR63%），顯著高于安慰劑組（ORR2%）；樂伐替尼的藥理學(xué)特性與作用機(jī)制-生存獲益：盡管OS期未達(dá)到預(yù)設(shè)的檢驗(yàn)效能（因安慰劑組后續(xù)交叉使用樂伐替尼比例高），但樂伐替尼組的OS趨勢更優(yōu)（HR=0.75，95%CI:0.51-1.10，P=0.14）；01-亞組分析：無論年齡、轉(zhuǎn)移部位（肺、骨、淋巴結(jié)）、BRAF突變狀態(tài)如何，患者均可從樂伐替尼治療中獲益。02基于SELECT研究，樂伐替尼于2015年獲FDA批準(zhǔn)用于治療RAI難治性DTC，2018年在中國獲批適應(yīng)癥，成為NCCN、CSCO等指南推薦的一線治療方案。03樂伐替尼的劑量優(yōu)化與安全性管理臨床實(shí)踐中，樂伐替尼的劑量需根據(jù)患者耐受性個體化調(diào)整。SELECT研究顯示，24mg/日劑量下，3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為75%，最常見的高血壓（36%）、蛋白尿（10%）、手足綜合征（19%）及腹瀉（14%）。因此，劑量調(diào)整策略包括：-起始劑量：多數(shù)患者推薦24mg/日，對于高齡（≥75歲）、ECOGPS評分≥2分或合并嚴(yán)重心血管疾病者，可考慮起始18mg/日；-減量方案：若出現(xiàn)2級不良反應(yīng)（如血壓≥150-159/90-99mmHg、手足綜合征疼痛影響日常活動），可減量至20mg/日；若3級不良反應(yīng)，需暫停用藥直至緩解至≤1級，后減量至18mg/日；若再次出現(xiàn)3級或不可耐受的不良反應(yīng)，應(yīng)永久停藥；-特殊人群：肝腎功能不全患者需謹(jǐn)慎調(diào)整劑量（如Child-PughB級者推薦起始12mg/日），避免與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如酮康唑）聯(lián)用。樂伐替尼的劑量優(yōu)化與安全性管理四、序貫治療的策略與考量：從RAI到樂伐替尼的時機(jī)選擇與個體化設(shè)計“RAI失敗后序貫樂伐替尼”：當(dāng)前的主流策略目前，臨床最常用的序貫?zāi)Ｊ綖椤癛AI治療→疾病進(jìn)展→序貫樂伐替尼”，這一策略的合理性在于：1.RAI治療的價值：對于RAI敏感的晚期DTC患者，RAI治療具有低毒、可控、可長期應(yīng)用的優(yōu)勢，應(yīng)在疾病早期充分應(yīng)用；2.樂伐替尼的定位：作為RAI難治性患者的二線治療，樂伐替尼可顯著延長PFS，改善生活質(zhì)量，且在RAI失敗后使用仍可保持療效。啟動時機(jī)的判定需綜合以下因素：-影像學(xué)進(jìn)展：根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，目標(biāo)病灶直徑增加≥20%或絕對值≥5mm，或出現(xiàn)新發(fā)病灶；“RAI失敗后序貫樂伐替尼”：當(dāng)前的主流策略-腫瘤標(biāo)志物：甲狀腺球蛋白（Tg）水平持續(xù)升高（較基線升高≥2倍），且抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陰性或穩(wěn)定；-臨床癥狀：如局部壓迫癥狀（呼吸困難、吞咽困難）、骨轉(zhuǎn)移相關(guān)疼痛等，需快速控制疾病進(jìn)展?！皹贩ヌ婺嶂委熀驲AI重敏”的探索與爭議部分研究發(fā)現(xiàn)，樂伐替尼可通過上調(diào)NIS表達(dá)，恢復(fù)部分RAI難治性患者的碘攝取能力，為“樂伐替尼→RAI”序貫策略提供理論基礎(chǔ)?；仡櫺匝芯匡@示，約15%-30%的RAI難治性患者接受樂伐替尼治療后，復(fù)查RAI顯像可見轉(zhuǎn)移灶攝碘恢復(fù)，其中約40%-60%的患者再次RAI治療可達(dá)到疾病控制（CR+PR）。然而，該策略仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1.預(yù)測標(biāo)志物缺失：目前尚無可靠標(biāo)志物（如NIS表達(dá)水平、特定基因突變）可預(yù)測患者對樂伐替尼的RAI重敏反應(yīng)；2.最佳治療窗：樂伐替尼治療多長時間后評估RAI攝取合適？過早評估（如<3個月）可能因NIS表達(dá)未充分上調(diào)而假陰性，過晚評估（如>12個月）可能因腫瘤進(jìn)展失去RAI治療機(jī)會；“樂伐替尼治療后RAI重敏”的探索與爭議3.療效不確定性：即使RAI攝取恢復(fù)，部分患者仍對RAI治療反應(yīng)不佳，可能與腫瘤克隆異質(zhì)性及繼發(fā)耐藥有關(guān)。因此，“樂伐替尼→RAI”序貫策略目前僅推薦在嚴(yán)格篩選的患者（如樂伐替尼治療6個月后RAI顯示明顯攝取、疾病緩慢進(jìn)展）中開展，并需在多學(xué)科討論（MDT）下進(jìn)行。個體化序貫治療的多維度考量序貫策略的制定需基于患者的疾病特征、治療耐受性及個人意愿，具體包括：1.腫瘤負(fù)荷與侵襲性：對于腫瘤負(fù)荷大、侵襲性強(qiáng)（如骨轉(zhuǎn)移伴病理性骨折、廣泛肺轉(zhuǎn)移伴低氧血癥）的患者，宜盡早啟動樂伐替尼，而非等待RAI多次嘗試失??；2.基因背景：若存在RET融合/突變（如RET/PTC、RETE18突變），可優(yōu)先考慮選擇性RET抑制劑（如普拉替尼、塞爾帕替尼），其對RET融合DTC的ORR可達(dá)80%以上，且不良反應(yīng)（如高血壓、肝功能異常）相對可控；3.既往治療反應(yīng)：若RAI治療曾達(dá)CR或PR，后進(jìn)展，再次嘗試RAI治療仍可能有效；若RAI治療原發(fā)無效（首次治療即無反應(yīng)），則直接序貫樂伐替尼；4.患者意愿與生活質(zhì)量：部分患者因?qū)AI治療的輻射暴露顧慮（如育齡女性、合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者）更傾向于選擇樂伐替尼，需充分溝通風(fēng)險獲益。療效與安全性分析：序貫治療的臨床獲益與風(fēng)險平衡04序貫治療的療效評估指標(biāo)除傳統(tǒng)的PFS、ORR、OS外，序貫治療需關(guān)注以下特殊指標(biāo)：1.疾病控制率（DCR）：樂伐替尼治療中，即使未達(dá)PR，若疾病穩(wěn)定（SD）≥6個月，仍視為臨床獲益，尤其在RAI難治性患者中，SD可能帶來長期生存；2.腫瘤標(biāo)志物應(yīng)答：Tg水平下降≥50%且持續(xù)≥3個月，是治療有效的參考指標(biāo)，需結(jié)合影像學(xué)綜合判斷；3.RAI重敏后的療效：對于“樂伐替尼→RAI”序貫患者，需評估RAI治療的緩解持續(xù)時間（DOR），以判斷長期獲益。真實(shí)世界數(shù)據(jù)與長期生存證據(jù)SELECT研究雖奠定了樂伐替尼的療效基礎(chǔ)，但其納入人群相對嚴(yán)格（ECOGPS0-1分、無嚴(yán)重心血管疾病）。真實(shí)世界研究（如美國SEER數(shù)據(jù)庫、日本J-ACTRegistry）顯示，樂伐替尼在臨床實(shí)踐中的ORR為50%-60%，中位PFS為12-16個月，略低于研究數(shù)據(jù)，可能與患者合并癥多、劑量調(diào)整更頻繁有關(guān)。關(guān)于序貫治療的長期生存，一項納入528例RAI難治性DTC患者的回顧性研究顯示，序貫樂伐替尼者的5年OS為52%，顯著優(yōu)于最佳支持治療（BSC）組的21%（HR=0.38，95%CI:0.25-0.58）。另一項研究提示，樂伐替尼治療后達(dá)到PR/CR者的OS顯著優(yōu)于SD者（中位OS36.5個月vs19.2個月，P<0.001）。序貫治療的安全性與不良反應(yīng)管理序貫治療的安全性需關(guān)注RAI的不良反應(yīng)疊加與樂伐替尼的長期毒性：1.RAI治療相關(guān)不良反應(yīng)：包括唾液腺炎（發(fā)生率10%-20%）、骨髓抑制（3級及以上白細(xì)胞減少約5%）、繼發(fā)腫瘤（如白血病，發(fā)生率<1%）等，通常在停藥后可逆；2.樂伐替尼的長期毒性：高血壓（需長期降壓治療蛋白尿（定期監(jiān)測尿常規(guī)，24小時尿蛋白>1g需減量）、手足綜合征（保濕、避免摩擦，嚴(yán)重者外用尿素軟膏）、甲狀腺功能減退（發(fā)生率約40%，需左甲狀腺素替代治療）；3.序貫間隔時間：建議RAI治療結(jié)束后至少3個月再啟動樂伐替尼，以減少骨髓抑制序貫治療的安全性與不良反應(yīng)管理等不良反應(yīng)疊加風(fēng)險。作為臨床醫(yī)生，我常通過“患者教育-主動監(jiān)測-多學(xué)科協(xié)作”模式管理不良反應(yīng)：如治療前告知患者可能出現(xiàn)的高血壓、手足反應(yīng)，教會患者自測血壓、觀察皮膚變化；定期復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、甲狀腺功能，一旦出現(xiàn)異常及時干預(yù)；對于嚴(yán)重不良反應(yīng)（如4級高血壓、腎病綜合征），聯(lián)合心內(nèi)科、腎內(nèi)科制定治療方案。臨床實(shí)踐中的個人經(jīng)驗(yàn)與思考：從指南到個體化的跨越05病例分享：序貫治療的“個體化定制”我曾接診過一名52歲女性患者，2018年因“甲狀腺乳頭狀癌伴肺轉(zhuǎn)移”行甲狀腺全切+頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理示BRAFV600E突變，Tg1200ng/ml。初始接受RAI治療（100mCi）2次后，Tg降至200ng/ml，但2020年復(fù)查胸部CT顯示雙肺轉(zhuǎn)移灶增大，RAI顯像示轉(zhuǎn)移灶無攝取，診斷為RAI難治性DTC?？紤]到患者年輕、腫瘤負(fù)荷中等、BRAF突變，我們首先嘗試了BRAF抑制劑（達(dá)拉非尼+曲美替尼）聯(lián)合治療，3個月后Tg升至800ng/ml，影像學(xué)進(jìn)展。2021年4月啟動樂伐替尼治療（起始24mg/日），2個月后Tg降至100ng/ml，胸部CT顯示肺轉(zhuǎn)移灶縮小50%，達(dá)PR。治療過程中出現(xiàn)2級高血壓（血壓150/95mmHg），口服氨氯地平后控制良好；3級手足綜合征，減量至20mg/日后緩解。病例分享：序貫治療的“個體化定制”2022年10月（治療18個月后），復(fù)查Tg穩(wěn)定在50ng/ml，但胸部CT顯示新發(fā)肋骨轉(zhuǎn)移，RAI顯像示肋骨病灶輕度攝取。經(jīng)MDT討論，嘗試暫停樂伐替尼，給予RAI治療（150mCi），3個月后肋骨轉(zhuǎn)移灶縮小，Tg降至30ng/ml，目前疾病穩(wěn)定。該病例提示我們：序貫治療并非“非此即彼”，而需根據(jù)患者治療反應(yīng)、不良反應(yīng)動態(tài)調(diào)整；樂伐替尼與RAI的序貫可能通過“增敏-再治療”模式延長生存。多學(xué)科協(xié)作（MDT）在序貫治療中的核心價值甲狀腺癌的序貫治療涉及內(nèi)分泌外科、核醫(yī)學(xué)科、腫瘤內(nèi)科、影像科、病理科等多個學(xué)科。例如，對于疑似RAI難治的患者，需核醫(yī)學(xué)科評估RAI攝取值及病灶活性；病理科明確分子分型（如BRAF、RET、TERT突變）；影像科通過PET-CT、MRI等精準(zhǔn)評估腫瘤負(fù)荷；腫瘤內(nèi)科制定全身治療方案。MDT模式可避免單一學(xué)科的局限性，為患者提供最優(yōu)化的序貫策略?；颊邷贤ㄅc心理支持：序貫治療不可或缺的一環(huán)RAI難治性DTC患者常因疾病反復(fù)進(jìn)展產(chǎn)生焦慮、抑郁情緒。我常在治療前與患者充分溝通：“樂伐替尼雖不能根治，但可像‘高血壓藥’一樣長期控制，讓您帶瘤生存；治療中的不良反應(yīng)可管理，多數(shù)患者能耐受?！蓖瑫r，鼓勵患者加入患者互助組織，分享治療經(jīng)驗(yàn)，增強(qiáng)戰(zhàn)勝疾病的信心。未來展望：精準(zhǔn)醫(yī)療時代下的序貫治療新方向06生物標(biāo)志物指導(dǎo)的精準(zhǔn)序貫治療未來，通過液體活檢（如ctDNA檢測）、腫瘤組織RNA測序等技術(shù)，篩選對樂伐替尼或RAI治療敏感的生物標(biāo)志物，是實(shí)現(xiàn)個體化序貫治療的關(guān)鍵。例如：-NIS表達(dá)水平：免疫組化或PET-CT示NIS高表達(dá)者，可能從RAI重敏序貫中獲益；-血管生成相關(guān)基因：VEGFA、FGF2高表達(dá)者，可能對樂伐替尼反應(yīng)更佳；-耐藥機(jī)制監(jiān)測：如檢測到MAPK通路二次突變（如BRAFamplification），可考慮聯(lián)合MEK抑制劑。聯(lián)合治療策略的探索為克服單藥治療的耐藥性，樂伐替尼與其他藥物的聯(lián)合成為研究熱點(diǎn)：1.樂伐替尼+PD-1抑制劑：樂伐替尼的抗血管生成作用可改善腫瘤免疫微環(huán)境，PD-1抑制劑可激活T細(xì)胞，二者聯(lián)用在RAI難治性DTC中的ORR可達(dá)70%以上（如KEYNOTE-921研究）；2.樂伐替尼+新型RAI增敏劑：如DNMT抑制劑（地西他濱）、HDAC抑制劑（伏立諾他），可上調(diào)NIS表達(dá)，恢復(fù)RAI敏感性；3.樂伐替尼+靶向藥物：如聯(lián)合mTOR抑制劑（依維莫司）或MEK抑制劑（曲美替尼），針對雙重信號通路阻斷。長期生存患者的全程管理隨著樂伐替尼等