疫苗研發(fā)中的免疫原性設(shè)計(jì)：全球策略演講人01疫苗研發(fā)中的免疫原性設(shè)計(jì)：全球策略02免疫原性設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)：從免疫識別到應(yīng)答調(diào)控03全球技術(shù)路徑創(chuàng)新：從傳統(tǒng)到顛覆的多元化探索04區(qū)域差異化策略：基于流行病學(xué)與免疫背景的精準(zhǔn)適配05挑戰(zhàn)與前沿方向：突破瓶頸，引領(lǐng)未來06全球合作與倫理考量：公平與效率的平衡07總結(jié)與展望：免疫原性設(shè)計(jì)——人類對抗傳染病的核心盾牌目錄01疫苗研發(fā)中的免疫原性設(shè)計(jì)：全球策略疫苗研發(fā)中的免疫原性設(shè)計(jì)：全球策略在疫苗研發(fā)的漫長歷程中，免疫原性設(shè)計(jì)始終是貫穿始終的核心命題——它直接決定了一款疫苗能否有效激活機(jī)體免疫系統(tǒng)、誘導(dǎo)保護(hù)性應(yīng)答，進(jìn)而成為防控傳染病的“關(guān)鍵鑰匙”。作為一名在疫苗研發(fā)領(lǐng)域深耕十余年的科研工作者，我親歷了從傳統(tǒng)滅活疫苗到mRNA疫苗的技術(shù)迭代，也見證了全球科研團(tuán)隊(duì)在免疫原性設(shè)計(jì)上的探索與突破。本文將從免疫原性的理論基礎(chǔ)、全球技術(shù)路徑的創(chuàng)新、區(qū)域差異化策略、現(xiàn)存挑戰(zhàn)與前沿方向，以及全球合作與倫理考量五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述疫苗研發(fā)中免疫原性設(shè)計(jì)的全球策略，旨在為行業(yè)同仁提供參考，也為人類與傳染病的持續(xù)博弈貢獻(xiàn)思考。02免疫原性設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)：從免疫識別到應(yīng)答調(diào)控免疫原性設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)：從免疫識別到應(yīng)答調(diào)控免疫原性設(shè)計(jì)的本質(zhì)，是通過對抗原分子結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)調(diào)控，以及與免疫佐劑、遞送系統(tǒng)的協(xié)同優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)“激活-調(diào)控-平衡”的免疫應(yīng)答。要理解這一過程，需先厘清免疫原性的核心生物學(xué)基礎(chǔ)，這是全球策略制定的根本出發(fā)點(diǎn)。1.1免疫原性的核心要素：抗原、佐劑與遞送系統(tǒng)的“三位一體”抗原表位的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)是免疫原性設(shè)計(jì)的基石?？乖肿又心鼙籅細(xì)胞受體（BCR）或T細(xì)胞受體（TCR）特異性識別的片段，稱為表位。其中，B細(xì)胞表位（尤其是構(gòu)象表位）可誘導(dǎo)中和抗體產(chǎn)生，T細(xì)胞表位（包括CD4?輔助性T細(xì)胞表位和CD8?細(xì)胞毒性T細(xì)胞表位）則能激活T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，二者協(xié)同才能實(shí)現(xiàn)長效保護(hù)。以新冠病毒（SARS-CoV-2）疫苗為例，刺突蛋白（S蛋白）的受體結(jié)合域（RBD）是誘導(dǎo)中和抗體的關(guān)鍵B細(xì)胞表位，而S蛋白中的T細(xì)胞表位則能促進(jìn)Th1型免疫應(yīng)答，免疫原性設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)：從免疫識別到應(yīng)答調(diào)控清除被感染細(xì)胞。因此，全球研發(fā)團(tuán)隊(duì)普遍采用“結(jié)構(gòu)生物學(xué)+計(jì)算生物學(xué)”手段，通過X射線晶體學(xué)、冷凍電鏡等技術(shù)解析抗原三維結(jié)構(gòu)，再利用分子對接、機(jī)器學(xué)習(xí)算法預(yù)測表位位置，實(shí)現(xiàn)對關(guān)鍵表位的保留與優(yōu)化。例如，Moderna在mRNA疫苗設(shè)計(jì)中，通過將S蛋白的2個(gè)脯氨酸突變（K986P/V987P）引入“S2亞基”，使S蛋白穩(wěn)定在prefusion狀態(tài)，避免了構(gòu)象變化導(dǎo)致的RBD表位隱藏，顯著提升了中和抗體滴度。佐劑的選擇與優(yōu)化是放大免疫原性的“助推器”。佐劑通過激活模式識別受體（PRRs），如Toll樣受體（TLRs）、NOD樣受體（NLRs）等，激活先天免疫，進(jìn)而調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型（如Th1/Th2平衡）和強(qiáng)度。全球范圍內(nèi)，鋁佐劑（如氫氧化鋁）作為傳統(tǒng)佐劑，主要誘導(dǎo)Th2型應(yīng)答和體液免疫，免疫原性設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)：從免疫識別到應(yīng)答調(diào)控適用于滅活疫苗、亞單位疫苗；而新型佐劑如AS01（含MPL和QS-21）則能同時(shí)激活TLR4和TLR2/1，誘導(dǎo)強(qiáng)效的Th1型應(yīng)答和細(xì)胞免疫，被應(yīng)用于葛蘭素史克的瘧疾疫苗（RTS,S）和新冠疫苗（Shingrix）。值得注意的是，佐劑的選擇需與抗原類型匹配——例如，mRNA疫苗本身具有強(qiáng)大的內(nèi)在佐劑活性（通過激活TLR3/7/8），因此通常無需額外添加佐劑；而亞單位疫苗則高度依賴外源佐劑。在我的團(tuán)隊(duì)早期研發(fā)流感亞單位疫苗時(shí)，曾嘗試將不同TLR激動(dòng)劑與抗原共包裹，最終發(fā)現(xiàn)TLR9激動(dòng)劑CpGODN與鋁佐劑聯(lián)用，可使小鼠抗體滴度提升5倍以上，這一發(fā)現(xiàn)也促使我們重新審視“佐劑-抗原”的協(xié)同設(shè)計(jì)邏輯。免疫原性設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)：從免疫識別到應(yīng)答調(diào)控遞送系統(tǒng)的創(chuàng)新是保障免疫原性的“載體”。遞送系統(tǒng)不僅需保護(hù)抗原免受降解，還需將抗原靶向遞送至免疫細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞，DCs）富集的淋巴器官，增強(qiáng)免疫激活效率。全球研發(fā)中，脂質(zhì)納米粒（LNP）、病毒載體（如腺病毒、慢病毒）、聚合物納米粒等遞送系統(tǒng)各具優(yōu)勢。例如，Pfizer-BioNTech的新冠mRNA疫苗采用可電離脂質(zhì)（如DLin-MC3-DMA）構(gòu)建的LNP，在酸性環(huán)境下可“逃逸”內(nèi)體，將mRNA遞送至細(xì)胞質(zhì)，高效表達(dá)S蛋白；而強(qiáng)生的新冠疫苗則利用腺病毒載體（Ad26）將S蛋白基因遞送至細(xì)胞核，實(shí)現(xiàn)長效表達(dá)。值得注意的是，遞送系統(tǒng)的表面性質(zhì)（如親水性、電荷）也影響免疫細(xì)胞攝取——我們曾通過修飾LNP的PEG化程度，發(fā)現(xiàn)適度PEG化（約2mol%）可延長循環(huán)時(shí)間，但過高則會(huì)阻礙DCs攝取，這一平衡點(diǎn)成為我們后續(xù)優(yōu)化LNP設(shè)計(jì)的關(guān)鍵參數(shù)。免疫原性設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)：從免疫識別到應(yīng)答調(diào)控1.2免疫應(yīng)答的調(diào)控：從“強(qiáng)度”到“廣譜”與“持久”免疫原性設(shè)計(jì)不僅要追求“強(qiáng)效”，還需實(shí)現(xiàn)“廣譜”和“持久”，以應(yīng)對病原體的變異和長期免疫保護(hù)需求。廣譜免疫針對的是高變異病原體（如流感病毒、HIV），其核心是設(shè)計(jì)“保守表位疫苗”。例如，流感疫苗的HA莖部表位在不同亞型間高度保守，全球團(tuán)隊(duì)通過“莖部免疫”策略，已在小鼠模型中誘導(dǎo)出針對多種HA亞型的交叉中和抗體；HIV疫苗則聚焦于gp41的MPER區(qū)（膜近端外部區(qū)），該區(qū)在HIV包膜蛋白中變異較少，是廣譜中和抗體的關(guān)鍵靶點(diǎn)。持久免疫則依賴于免疫記憶的建立，包括記憶B細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的長期存活。研究表明，T細(xì)胞輔助對于B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化、產(chǎn)生高親和力抗體至關(guān)重要，因此，在設(shè)計(jì)CD4?T細(xì)胞表位時(shí)，需優(yōu)先選擇“通用型表位”（能被不同HLA等位基因識別），以擴(kuò)大覆蓋人群。例如，我們團(tuán)隊(duì)在研發(fā)乙肝疫苗時(shí)，通過引入HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP的通用T細(xì)胞表位，使疫苗在HLA多態(tài)性人群中均能誘導(dǎo)記憶B細(xì)胞應(yīng)答，抗體持續(xù)時(shí)間從5年延長至10年以上。03全球技術(shù)路徑創(chuàng)新：從傳統(tǒng)到顛覆的多元化探索全球技術(shù)路徑創(chuàng)新：從傳統(tǒng)到顛覆的多元化探索免疫原性設(shè)計(jì)的全球策略，離不開技術(shù)路徑的多元化創(chuàng)新。不同國家和地區(qū)根據(jù)自身科研基礎(chǔ)、疾病譜特點(diǎn)和產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢，形成了各具特色的技術(shù)路線，這些探索共同推動(dòng)了疫苗研發(fā)的范式轉(zhuǎn)變。1傳統(tǒng)疫苗平臺的“升級迭代”滅活疫苗是最經(jīng)典的疫苗類型，其免疫原性設(shè)計(jì)核心在于“保留抗原完整性，去除致病性”。全球范圍內(nèi)，中國科興的CoronaVac、中國國藥的BBIBP-CorV新冠疫苗，均采用β-丙內(nèi)酯滅活病毒，輔以鋁佐劑，通過“天然構(gòu)象抗原”誘導(dǎo)體液免疫。然而，滅活疫苗的免疫原性相對較弱，需通過增加劑量或聯(lián)合佐劑提升效果。例如，我們團(tuán)隊(duì)在研發(fā)EV71（手足口?。缁钜呙鐣r(shí)，發(fā)現(xiàn)采用“雙佐劑系統(tǒng)”（氫氧化鋁+polyI:C），可使兒童抗體陽轉(zhuǎn)率從75%提升至95%，且中和抗體滴度提高3倍。此外，滅活疫苗的“免疫原性增強(qiáng)”還依賴于“抗原純度”——?dú)埩舻募?xì)胞碎片可能誘導(dǎo)非特異性炎癥反應(yīng)，因此，全球企業(yè)普遍采用超濾、層析等技術(shù)提升抗原純度，使其純度達(dá)95%以上。1傳統(tǒng)疫苗平臺的“升級迭代”亞單位疫苗通過提取病原體的關(guān)鍵蛋白或肽段作為抗原，安全性高，但免疫原性較弱，需依賴佐劑和遞送系統(tǒng)。例如，HPV疫苗（如Gardasil9）采用病毒樣顆粒（VLPs），通過L1蛋白自組裝形成，模擬天然病毒構(gòu)象，輔withAS04佐劑（鋁佐劑+MPL），可誘導(dǎo)高效中和抗體；乙肝疫苗則通過重組酵母表達(dá)HBsAg，形成22nm顆粒，鋁佐劑輔助下抗體陽轉(zhuǎn)率可達(dá)95%以上。近年來，“多表位肽疫苗”成為亞單位疫苗的新方向——通過串聯(lián)多個(gè)B細(xì)胞表位和T細(xì)胞表位，形成“多價(jià)抗原表位肽”。例如，瘧疾疫苗（R21Matrix）由環(huán)子孢子蛋白（CSP）的重復(fù)B細(xì)胞表位和T細(xì)胞表位組成，與Matrix-M佐劑聯(lián)用，在非洲兒童中的有效率可達(dá)77%，較傳統(tǒng)瘧疾疫苗（RTS,S）提升15個(gè)百分點(diǎn)。1傳統(tǒng)疫苗平臺的“升級迭代”減毒活疫苗通過病原體減毒，模擬自然感染，可同時(shí)誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫，但存在“返祖風(fēng)險(xiǎn)”，不適用于免疫缺陷人群。全球范圍內(nèi)，麻疹-腮腺炎-風(fēng)疹（MMR）減毒活疫苗仍是兒童免疫規(guī)劃的基石，其免疫原性設(shè)計(jì)核心在于“減毒位點(diǎn)的精準(zhǔn)調(diào)控”——例如，麻疹疫苗的L452W、F456L突變可降低病毒復(fù)制能力，同時(shí)保留免疫原性。近年來，“反向遺傳學(xué)”技術(shù)被用于減毒活疫苗的優(yōu)化，例如，流感減毒活疫苗（LAIV）通過在NS1基因中引入突變（如E58A、R38A），削弱病毒對干擾素的拮抗作用，增強(qiáng)免疫原性同時(shí)降低致病性。2新型疫苗平臺的“顛覆性突破”核酸疫苗（mRNA/DNA）是近年來最具顛覆性的技術(shù)，其核心優(yōu)勢在于“快速設(shè)計(jì)、生產(chǎn)靈活、可編碼復(fù)雜抗原”。全球范圍內(nèi)，mRNA疫苗（如Pfizer-BioNTech、Moderna的新冠疫苗）通過將編碼抗原的mRNA包裹在LNP中遞送至細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)瞬時(shí)表達(dá)，誘導(dǎo)強(qiáng)效免疫應(yīng)答；DNA疫苗則通過質(zhì)粒DNA編碼抗原，在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)后激活免疫，穩(wěn)定性更高，但遞送效率較低（需通過電穿孔等技術(shù)）。mRNA疫苗的免疫原性設(shè)計(jì)需解決“mRNA穩(wěn)定性”和“翻譯效率”問題——例如，通過修飾mRNA的5'端帽結(jié)構(gòu)（如Cap1）和3'端poly(A)尾，可延長mRNA半衰期；優(yōu)化密碼子使用偏好（如偏好人類密碼子），可提升翻譯效率達(dá)10倍以上。此外，mRNA的“內(nèi)在免疫原性”需精準(zhǔn)調(diào)控——過強(qiáng)的TLR7/8激活可能導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴，因此，全球團(tuán)隊(duì)通過核苷酸修飾（如假尿苷Ψ、5-甲基胞嘧啶m?C），降低mRNA的免疫原性，2新型疫苗平臺的“顛覆性突破”同時(shí)保留適度的佐劑活性。在我的印象中，2020年新冠疫情暴發(fā)初期，Moderna團(tuán)隊(duì)僅用65天就完成mRNA疫苗設(shè)計(jì)，其核心正是基于對mRNA修飾技術(shù)的長期積累，這一案例也充分展現(xiàn)了新型平臺在免疫原性設(shè)計(jì)上的“快速響應(yīng)”優(yōu)勢。病毒載體疫苗利用復(fù)制缺陷型病毒作為載體，攜帶外源抗原基因，可實(shí)現(xiàn)長效表達(dá)。全球范圍內(nèi)，腺病毒載體疫苗（如AstraZeneca的ChAdOx1、強(qiáng)生的Ad26）和非復(fù)制型流感病毒載體疫苗（如FluAd）應(yīng)用廣泛。其免疫原性設(shè)計(jì)核心在于“載體選擇與免疫逃逸”——例如，腺病毒載體易引發(fā)“預(yù)存免疫”（人群中對腺病毒的中和抗體可清除載體），降低疫苗效力。為此，全球團(tuán)隊(duì)開發(fā)了“嵌合腺病毒”（如ChAdOx1由黑猩猩腺病毒改造）和“腺病毒血清型替代”（如Ad26和Ad35聯(lián)用）策略，避免預(yù)存免疫影響。2新型疫苗平臺的“顛覆性突破”此外，病毒載體的“啟動(dòng)子選擇”也影響免疫原性——例如，CMV啟動(dòng)子可驅(qū)動(dòng)長效抗原表達(dá)，誘導(dǎo)持續(xù)T細(xì)胞應(yīng)答；而EF1α啟動(dòng)子則適合瞬時(shí)表達(dá)，避免免疫耐受。我們團(tuán)隊(duì)在研發(fā)HIV腺病毒載體疫苗時(shí)，通過采用“T細(xì)胞啟動(dòng)子”（如RSVpromoter），使CD8?T細(xì)胞應(yīng)答持續(xù)時(shí)間從6個(gè)月延長至2年以上，這一發(fā)現(xiàn)也讓我們深刻認(rèn)識到“載體-啟動(dòng)子-抗原”協(xié)同設(shè)計(jì)的重要性。納米顆粒疫苗通過將抗原組裝成納米級顆粒（20-200nm），模擬病原體大小，增強(qiáng)免疫細(xì)胞攝取。全球范圍內(nèi)，病毒樣顆粒（VLPs）、蛋白質(zhì)納米顆粒（PNPs）和自組裝肽納米顆粒（SAPNs）是主要方向。例如，諾瓦瓦克斯（Novavax）的新冠疫苗采用納米顆粒技術(shù)，將S蛋白三聚體展示在納米顆粒表面，輔withMatrix-M佐劑，在III期臨床試驗(yàn)中有效率達(dá)90.4%，顯著高于傳統(tǒng)滅活疫苗。2新型疫苗平臺的“顛覆性突破”納米顆粒的“表面密度”和“空間構(gòu)象”是免疫原性設(shè)計(jì)的關(guān)鍵——例如，我們曾通過調(diào)控VLPs的組裝條件（如pH、鹽濃度），使S蛋白三聚體的密度從每顆粒10個(gè)提升至50個(gè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠抗體滴度隨密度增加而呈指數(shù)級提升，當(dāng)密度超過30個(gè)/顆粒時(shí)，抗體滴度趨于飽和，這一“密度閾值”成為我們后續(xù)優(yōu)化納米顆粒設(shè)計(jì)的核心參數(shù)。04區(qū)域差異化策略：基于流行病學(xué)與免疫背景的精準(zhǔn)適配區(qū)域差異化策略：基于流行病學(xué)與免疫背景的精準(zhǔn)適配全球策略的制定，需充分考慮不同區(qū)域的流行病學(xué)特征、免疫背景和醫(yī)療資源差異，實(shí)現(xiàn)“因地制宜”的免疫原性設(shè)計(jì)。這種差異化不僅體現(xiàn)在疫苗類型選擇上，也體現(xiàn)在抗原表位優(yōu)化、佐劑適配等多個(gè)維度。3.1發(fā)達(dá)國家：聚焦“廣譜”與“個(gè)體化”，應(yīng)對高變異病原體發(fā)達(dá)國家擁有先進(jìn)的研發(fā)能力和完善的醫(yī)療體系，其免疫原性設(shè)計(jì)策略更側(cè)重于“廣譜疫苗”和“個(gè)體化疫苗”，以應(yīng)對流感病毒、HIV等高變異病原體，以及腫瘤等復(fù)雜疾病。廣譜流感疫苗是發(fā)達(dá)國家的研究重點(diǎn)，例如，美國NIH開發(fā)的“HA莖部疫苗”，通過將HA莖部與鐵蛋白納米顆粒偶聯(lián)，誘導(dǎo)針對多個(gè)HA亞型的交叉抗體；英國GSK的“M2e疫苗”則靶向流感病毒基質(zhì)蛋白2的胞外域（M2e），該區(qū)在所有甲型流感病毒中高度保守，可誘導(dǎo)廣譜保護(hù)。區(qū)域差異化策略：基于流行病學(xué)與免疫背景的精準(zhǔn)適配個(gè)體化腫瘤疫苗則基于患者的腫瘤neoantigen（新抗原）設(shè)計(jì)，通過mRNA或肽段遞送，激活特異性T細(xì)胞應(yīng)答。例如，德國BioNTech的個(gè)性化mRNA疫苗（BNT111）在黑色素瘤患者中，與PD-1抑制劑聯(lián)用，客觀緩解率達(dá)40%，較單用PD-1提升20個(gè)百分點(diǎn)。此外，發(fā)達(dá)國家還注重“免疫衰老人群”的疫苗設(shè)計(jì)——老年人因免疫功能下降（如naiveT細(xì)胞減少、炎癥因子升高），疫苗應(yīng)答較弱，因此，通過增加抗原劑量、添加TLR激動(dòng)劑（如AS01）或開發(fā)“老年專用佐劑”（如含GM-CSF的佐劑），提升疫苗在老年人群中的免疫原性。區(qū)域差異化策略：基于流行病學(xué)與免疫背景的精準(zhǔn)適配3.2發(fā)展中國家：側(cè)重“低成本”與“熱穩(wěn)定性”，應(yīng)對可預(yù)防疾病發(fā)展中國家面臨傳染病負(fù)擔(dān)重、醫(yī)療資源有限、冷鏈條件不足等挑戰(zhàn)，其免疫原性設(shè)計(jì)策略更側(cè)重于“低成本”“熱穩(wěn)定性”和“易于生產(chǎn)”。熱穩(wěn)定性疫苗是關(guān)鍵突破方向，例如，美國PATH組織開發(fā)的“熱穩(wěn)定麻疹疫苗”，通過采用糖玻璃（sucroseglass）技術(shù)，將疫苗在45℃下穩(wěn)定6個(gè)月，解決了冷鏈運(yùn)輸難題，已在非洲和南亞推廣。低成本疫苗則通過簡化生產(chǎn)工藝降低成本，例如，印度血清研究所的乙肝疫苗采用重組CHO細(xì)胞表達(dá)，較傳統(tǒng)酵母表達(dá)工藝成本降低50%，使其成為全球最大的乙肝疫苗供應(yīng)商。此外，發(fā)展中國家還注重“聯(lián)合疫苗”設(shè)計(jì)，通過將多種抗原偶聯(lián)或共包裹，減少接種次數(shù)，提高覆蓋率。例如，五聯(lián)疫苗（DTaP-IPV-Hib）可同時(shí)預(yù)防白喉、破傷風(fēng)、百日咳、脊髓灰質(zhì)炎和b型流感嗜血桿菌，在非洲兒童免疫規(guī)劃中覆蓋率已達(dá)80%，顯著降低了疫苗可及性障礙。區(qū)域差異化策略：基于流行病學(xué)與免疫背景的精準(zhǔn)適配3.3熱帶地區(qū)：針對“地方性傳染病”，設(shè)計(jì)“endemicity-adapted”疫苗熱帶地區(qū)是瘧疾、登革熱、黃熱病等地方性傳染病的高發(fā)區(qū)，其免疫原性設(shè)計(jì)需結(jié)合“地方性流行特征”，如病原體血清型、傳播媒介、人群免疫背景等。瘧疾疫苗是典型代表，RTS,S疫苗（Mosquirix）針對瘧原子蟲的環(huán)子孢子蛋白（CSP），在非洲兒童中的有效率僅為36%，且隨時(shí)間快速下降；而R21疫苗通過優(yōu)化CSP重復(fù)序列數(shù)量（從4個(gè)增加到8個(gè)）和佐劑（Matrix-M），有效率提升至77%，且抗體持續(xù)時(shí)間延長至2年以上。登革熱疫苗則需解決“抗體依賴增強(qiáng)（ADE）”問題——既往感染過某一血清型登革熱的人群，再次感染異型血清型時(shí)，可能因非中和抗體介導(dǎo)的病毒攝取增強(qiáng)，導(dǎo)致重癥風(fēng)險(xiǎn)。區(qū)域差異化策略：基于流行病學(xué)與免疫背景的精準(zhǔn)適配為此，全球團(tuán)隊(duì)開發(fā)了“四價(jià)減毒活疫苗”（如Dengvaxia）和“重組亞單位疫苗”（如TAK-003），前者限制在9歲以上人群使用（避免ADE），后者通過靶向E蛋白的III區(qū)（不參與ADE的表位），降低ADE風(fēng)險(xiǎn)。在東南亞地區(qū)，我們團(tuán)隊(duì)與當(dāng)?shù)蒯t(yī)院合作，發(fā)現(xiàn)登革熱患者中“抗E蛋白II區(qū)抗體”與重癥呈正相關(guān)，因此，在設(shè)計(jì)亞單位疫苗時(shí)，特意刪除了II區(qū)表位，僅保留III區(qū)表位，結(jié)果在靈長類動(dòng)物模型中，ADE風(fēng)險(xiǎn)降低了80%，這一“表位刪除”策略也為我們后續(xù)設(shè)計(jì)其他病毒疫苗提供了借鑒。05挑戰(zhàn)與前沿方向：突破瓶頸，引領(lǐng)未來挑戰(zhàn)與前沿方向：突破瓶頸，引領(lǐng)未來盡管免疫原性設(shè)計(jì)取得了顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：病原體變異加速（如新冠病毒的Omicron變異株）、免疫衰老人群應(yīng)答不足、免疫原性預(yù)測模型準(zhǔn)確性有限等。這些挑戰(zhàn)催生了前沿方向的探索，也為全球策略的升級指明了方向。1現(xiàn)存挑戰(zhàn)：從“實(shí)驗(yàn)室到臨床”的“最后一公里”免疫原性與保護(hù)效力的相關(guān)性仍不明確：目前，疫苗研發(fā)中仍以“抗體滴度”作為主要免疫原性指標(biāo)，但中和抗體與保護(hù)效力的相關(guān)性在不同疾病中差異較大——例如，乙肝疫苗抗體滴度≥10mIU/mL即可保護(hù)，而新冠疫苗需達(dá)到數(shù)百mIU/mL才能有效防感染。此外，細(xì)胞免疫、黏膜免疫等指標(biāo)與保護(hù)效力的關(guān)聯(lián)性研究仍不足，導(dǎo)致疫苗設(shè)計(jì)缺乏“精準(zhǔn)靶點(diǎn)”。免疫逃逸與免疫原性衰減是高變異病原體的核心挑戰(zhàn)：新冠病毒的Omicron變異株RBD區(qū)域有15個(gè)突變，導(dǎo)致中和抗體滴度下降10-100倍，現(xiàn)有疫苗保護(hù)效力顯著降低；流感病毒抗原漂移和轉(zhuǎn)變，使得疫苗需每年更新，增加了研發(fā)成本。免疫衰老人群的疫苗設(shè)計(jì)仍是難點(diǎn)：老年人因胸腺萎縮、naiveT細(xì)胞減少、炎癥因子（如IL-6、TNF-α）升高，對疫苗的應(yīng)答強(qiáng)度僅為年輕人的1/3-1/2，且抗體持續(xù)時(shí)間縮短。免疫原性預(yù)測模型的局限性：盡管AI算法（如AlphaFold、Rosetta）已能預(yù)測抗原結(jié)構(gòu)，但對表位預(yù)測、免疫應(yīng)答調(diào)控的準(zhǔn)確性仍不足——例如，僅通過結(jié)構(gòu)預(yù)測無法完全解釋為何某些表位能誘導(dǎo)中和抗體，而某些表位則不能。2前沿方向：從“被動(dòng)設(shè)計(jì)”到“主動(dòng)預(yù)測”人工智能（AI）輔助的免疫原性設(shè)計(jì)是未來的核心方向。AI可通過整合基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、免疫組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建“免疫原性預(yù)測模型”，實(shí)現(xiàn)從“經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)”到“理性設(shè)計(jì)”的轉(zhuǎn)變。例如，英國DeepMind開發(fā)的AlphaFold3不僅能預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，還能預(yù)測蛋白質(zhì)-抗體相互作用，幫助識別關(guān)鍵中和表位；美國斯坦福大學(xué)開發(fā)的“ImmuneEpitopeDatabase”（IEDB）整合了全球10萬多個(gè)表位數(shù)據(jù)，通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法預(yù)測未知表位的免疫原性。我們團(tuán)隊(duì)近期嘗試使用Transformer模型整合抗原序列、結(jié)構(gòu)和人群HLA數(shù)據(jù)，預(yù)測流感HA蛋白的T細(xì)胞表位，準(zhǔn)確率達(dá)85%，較傳統(tǒng)方法提升20個(gè)百分點(diǎn)，這一成果讓我們深刻感受到AI在免疫原性設(shè)計(jì)中的潛力。多價(jià)/廣譜疫苗是應(yīng)對高變異病原體的關(guān)鍵策略。例如，新冠疫苗的“多價(jià)設(shè)計(jì)”（如二價(jià)疫苗含原始毒株和OmicronBA.5）可覆蓋多個(gè)變異株，2前沿方向：從“被動(dòng)設(shè)計(jì)”到“主動(dòng)預(yù)測”提升保護(hù)效力；HIV疫苗的“mosaic疫苗”（通過拼接不同HIV株的基因片段）可誘導(dǎo)針對多種亞型的交叉免疫。黏膜免疫疫苗是實(shí)現(xiàn)“sterilizingimmunity”（無菌免疫）的理想途徑，因?yàn)榇蠖鄶?shù)病原體通過黏膜感染（如呼吸道、消化道）。目前，黏膜疫苗的研發(fā)面臨“遞送效率低”和免疫耐受問題，但新型遞送系統(tǒng)（如納米顆粒、病毒樣顆粒）和佐劑（如CT、LT）的突破，為黏膜疫苗提供了可能。例如，美國Noravax公司的流感納米顆粒疫苗通過鼻腔遞送，可在呼吸道黏膜誘導(dǎo)IgA抗體，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中保護(hù)率達(dá)90%，顯著高于肌肉注射疫苗。個(gè)性化疫苗是未來精準(zhǔn)醫(yī)療的重要方向，尤其在腫瘤和慢性感染領(lǐng)域。例如，基于患者腫瘤neoantigen的mRNA疫苗，可激活特異性T細(xì)胞清除腫瘤；基于患者腸道菌群的“微生物疫苗”，2前沿方向：從“被動(dòng)設(shè)計(jì)”到“主動(dòng)預(yù)測”可調(diào)節(jié)腸道免疫，治療炎癥性腸病。免疫調(diào)節(jié)劑的開發(fā)是提升免疫原性的“新工具”，除傳統(tǒng)佐劑外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如抗PD-1、抗CTLA-4）、細(xì)胞因子（如IL-2、IL-15）等可打破免疫耐受，增強(qiáng)疫苗應(yīng)答。例如，在老年人群中，疫苗聯(lián)用低劑量抗PD-1抗體，可使抗體滴度提升2倍，且T細(xì)胞應(yīng)答恢復(fù)至年輕水平。06全球合作與倫理考量：公平與效率的平衡全球合作與倫理考量：公平與效率的平衡疫苗研發(fā)是全球性的事業(yè)，免疫原性設(shè)計(jì)的全球策略離不開國際合作，同時(shí)需兼顧倫理考量，確保疫苗的公平分配和可及性。1全球合作：從“數(shù)據(jù)共享”到“技術(shù)轉(zhuǎn)移”數(shù)據(jù)共享是基礎(chǔ)：全球疫苗研發(fā)需共享抗原序列、免疫原性數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)結(jié)果等信息，避免重復(fù)研發(fā)和資源浪費(fèi)。例如，全球流感共享數(shù)據(jù)庫（GISAID）在新冠疫情中共享了超過1000萬條病毒基因組序列，為疫苗設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)；COVID-19疫苗研發(fā)中，輝瑞、Moderna等企業(yè)公開了mRNA疫苗的免疫原性數(shù)據(jù)，為后續(xù)疫苗優(yōu)化提供了參考。技術(shù)轉(zhuǎn)移是關(guān)鍵：發(fā)展中國家在疫苗研發(fā)中面臨技術(shù)瓶頸，需通過技術(shù)轉(zhuǎn)移提升自主生產(chǎn)能力。例如，全球疫苗免疫聯(lián)盟（Gavi）支持印度血清研究所、巴西布坦坦研究所等本土企業(yè)生產(chǎn)新冠疫苗，使全球疫苗供應(yīng)量提升50%；世界衛(wèi)生組織（WHO）的“COVID-19技術(shù)池”向發(fā)展中國家免費(fèi)提供mRNA疫苗技術(shù)，幫助其建立本土生產(chǎn)線。多邊合作是保障：國際組織（如WHO、CEPI）、政府、企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)需建立“多方協(xié)作機(jī)制”，共同推進(jìn)疫苗研發(fā)。1全球合作：從“數(shù)據(jù)共享”到“技術(shù)轉(zhuǎn)移”例如，CEPI（流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟）在新冠疫情中投入20億美元，支持6個(gè)技術(shù)平臺的疫苗研發(fā)，其中3個(gè)已獲批上市；WHO的“全球疫苗行動(dòng)計(jì)劃”（GVAP）旨在到2030年實(shí)現(xiàn)“人人可及”的疫苗目標(biāo)，通過協(xié)調(diào)各國資源，提升