白血病細(xì)胞代謝特征與靶向策略演講人白血病細(xì)胞代謝特征與靶向策略01基于代謝特征的靶向策略02白血病細(xì)胞的代謝特征03總結(jié)與展望04目錄01白血病細(xì)胞代謝特征與靶向策略白血病細(xì)胞代謝特征與靶向策略引言在我的臨床與研究生涯中，曾接觸過一位年輕急性髓系白血?。ˋML）患者，初診時病情兇險(xiǎn)，傳統(tǒng)化療后迅速復(fù)發(fā)。在與團(tuán)隊(duì)深入分析其骨髓樣本時，我們意外發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞的線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）活性異常升高，幾乎完全依賴脂肪酸供能——這一現(xiàn)象顛覆了我們對“腫瘤細(xì)胞均以糖酵解為主”的傳統(tǒng)認(rèn)知。正是基于這一線索，我們嘗試聯(lián)合OXPHOS抑制劑與常規(guī)化療，患者最終實(shí)現(xiàn)了深度緩解。這段經(jīng)歷讓我深刻認(rèn)識到：白血病細(xì)胞的代謝重編程不僅是疾病發(fā)生的“引擎”，更是治療突破的“鑰匙”。近年來，隨著代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)的飛速發(fā)展，白血病細(xì)胞的代謝特征逐漸被系統(tǒng)解析。這些特征不僅揭示了白血病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，更為靶向治療提供了全新視角。本文將從白血病細(xì)胞的核心代謝特征出發(fā)，系統(tǒng)闡述其調(diào)控機(jī)制，并基于這些特征提出針對性靶向策略，以期為臨床治療提供理論依據(jù)與實(shí)踐參考。02白血病細(xì)胞的代謝特征白血病細(xì)胞的代謝特征白血病細(xì)胞通過“劫持”正常細(xì)胞的代謝網(wǎng)絡(luò)，形成獨(dú)特的代謝重編程（metabolicreprogramming），以滿足其無限增殖、存活微環(huán)境適應(yīng)及治療抵抗等需求。這種重編程并非單一途徑的改變，而是涉及糖代謝、氨基酸代謝、脂代謝、核酸代謝及線粒體功能等多維度的系統(tǒng)性重塑。1糖代謝：從“高效供能”到“合成樞紐”的轉(zhuǎn)型正常細(xì)胞在有氧條件下以糖酵解為輔、OXPHOS為主，而白血病細(xì)胞即使在氧氣充足時（“瓦伯格效應(yīng)”的延伸），也表現(xiàn)出強(qiáng)烈的糖酵解依賴，且其糖代謝功能已從“單純供能”拓展為“生物合成樞紐”。1糖代謝：從“高效供能”到“合成樞紐”的轉(zhuǎn)型1.1糖酵解途徑的過度激活白血病細(xì)胞通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如GLUT1、GLUT3）和關(guān)鍵糖酵解酶（己糖激酶HK2、磷酸果糖激酶PFK1、丙酮酸激酶M2亞型PKM2等），顯著增強(qiáng)葡萄糖攝取與分解代謝。例如，PKM2在AML中高表達(dá)，其二聚體形式促進(jìn)磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）積累，為核酸合成提供前體；而四聚體形式則抑制糖酵解，使代謝流向磷酸戊糖途徑（PPP）。這種“雙穩(wěn)態(tài)”調(diào)控確保白血病細(xì)胞在“快速供能”與“生物合成”間靈活切換。1糖代謝：從“高效供能”到“合成樞紐”的轉(zhuǎn)型1.2乳酸代謝的“非經(jīng)典”角色傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為乳酸是糖酵解的“廢物”，但白血病細(xì)胞通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1/4將乳酸分泌至微環(huán)境，同時通過乳酸脫氫酶LDHA將乳酸再氧化為丙酮酸（“乳酸循環(huán)”），實(shí)現(xiàn)代謝物質(zhì)的自我供給。更重要的是，乳酸可作為信號分子：通過抑制組蛋白去乙?；福℉DAC），激活HIF-1α信號，進(jìn)一步增強(qiáng)糖酵解相關(guān)基因表達(dá)；同時，乳酸酸化微環(huán)境，抑制T細(xì)胞活性，介導(dǎo)免疫逃逸。1糖代謝：從“高效供能”到“合成樞紐”的轉(zhuǎn)型1.3磷酸戊糖途徑的“合成使命”PPP為白血病細(xì)胞提供NADPH（還原力）和5-磷酸核糖（核酸合成前體）。其中，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）和6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶（6PGD）是限速酶，其活性在慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和AML中顯著升高。NADPH不僅維持細(xì)胞氧化還原平衡（通過谷胱甘肽系統(tǒng)），還為脂肪酸和膽固醇合成提供還原當(dāng)量，支持細(xì)胞快速增殖。2氨基酸代謝：供需平衡的“精準(zhǔn)調(diào)控”氨基酸是白血病細(xì)胞合成蛋白質(zhì)、核酸及抗氧化物質(zhì)的核心原料，其代謝網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)“過度攝取+內(nèi)源合成+循環(huán)利用”的復(fù)雜特征。2氨基酸代謝：供需平衡的“精準(zhǔn)調(diào)控”2.1谷氨酰胺依賴：“氮源”與“碳源”的雙重角色谷氨酰胺是白血病細(xì)胞最依賴的氨基酸之一，通過谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進(jìn)一步參與三羧酸循環(huán)（TCA）回補(bǔ)（α-酮戊二酸）或谷胱甘肽合成。在AML中，c-Myc信號可上調(diào)GLS表達(dá)，敲低GLS會顯著抑制白血病細(xì)胞增殖。此外，谷氨酰胺衍生的谷氨酰胺酰-tRNA是蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵，其缺乏導(dǎo)致翻譯停滯，觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。2氨基酸代謝：供需平衡的“精準(zhǔn)調(diào)控”2.2蛋氨酸循環(huán)：“甲基化”與“氧化還原”的平衡樞紐蛋氨酸通過蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶（MAT）轉(zhuǎn)化為S-腺苷蛋氨酸（SAM），是甲基化反應(yīng)（DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)）的唯一甲基供體。白血病細(xì)胞常通過上調(diào)MAT2A（MAT的亞型）維持SAM水平，促進(jìn)表觀遺傳修飾（如DNA甲基化），驅(qū)動白血病干細(xì)胞（LSC）的自我更新。同時，蛋氨酸可通過轉(zhuǎn)硫途徑生成半胱氨酸（谷胱甘肽的前體），維持氧化還原穩(wěn)態(tài)。抑制MAT2A可顯著降低LSC的干性，成為潛在治療靶點(diǎn)。2氨基酸代謝：供需平衡的“精準(zhǔn)調(diào)控”2.3色氨酸代謝：“免疫逃逸”的幫兇色氨酸可通過犬尿氨酸途徑（KP）被吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO1）或色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO）降解為犬尿氨酸，該途徑在白血病微環(huán)境中高激活。犬尿氨酸不僅抑制T細(xì)胞增殖，還通過激活芳烴受體（AhR）促進(jìn)LSC的自我更新。在T-ALL中，IDO1高表達(dá)與不良預(yù)后顯著相關(guān)，其抑制劑（如epacadostat）已進(jìn)入臨床研究。3脂質(zhì)代謝：“膜構(gòu)建”與“信號調(diào)控”的雙重功能脂質(zhì)不僅是細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分，更是信號分子（如脂質(zhì)第二信使）和能量儲存形式。白血病細(xì)胞通過“合成增強(qiáng)+攝取增多+分解抑制”的策略滿足脂質(zhì)需求。3脂質(zhì)代謝：“膜構(gòu)建”與“信號調(diào)控”的雙重功能3.1脂肪酸合成（FAS）：“增殖引擎”的燃料檸檬酸-丙酮酸循環(huán)（“檸檬酸穿梭”）將TCA中的檸檬酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，在ATP-檸檬裂解酶（ACLY）作用下裂解為乙酰輔酶A（Acetyl-CoA），作為脂肪酸合成的原料。脂肪酸合成酶（FASN）是限速酶，催化Acetyl-CoA合成棕櫚酸。在AML和ALL中，F(xiàn)ASN表達(dá)顯著升高，抑制FASN可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。值得注意的是，F(xiàn)ASN的產(chǎn)物棕櫚酸不僅是脂質(zhì)合成的底物，還可通過棕櫚?；揎楆P(guān)鍵蛋白（如RAS），激活促增殖信號。3脂質(zhì)代謝：“膜構(gòu)建”與“信號調(diào)控”的雙重功能3.2脂肪酸氧化（FAO）：“能量供應(yīng)”的備用途徑在營養(yǎng)匱乏或微環(huán)境壓力下，白血病細(xì)胞（尤其是LSC）依賴FAO獲取能量。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）是FAO的限速酶，負(fù)責(zé)將長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體。在AML耐藥患者中，CPT1A表達(dá)上調(diào)，抑制CPT1A可逆轉(zhuǎn)耐藥。此外，F(xiàn)AO產(chǎn)生的NADH和FADH2為OXPHOS提供電子，維持線粒體膜電位，抑制細(xì)胞凋亡。3脂質(zhì)代謝：“膜構(gòu)建”與“信號調(diào)控”的雙重功能3.3膽固醇代謝：“膜流動性”與“信號微環(huán)境”的調(diào)控膽固醇是細(xì)胞膜的重要成分，維持膜的流動性和受體分布。白血病細(xì)胞通過上調(diào)低密度脂蛋白受體（LDLR）攝取外源性膽固醇，同時通過HMG-CoA還原酶（HMGCR）合成內(nèi)源性膽固醇。在CLL中，膽固醇積累可形成“脂滴”，保護(hù)白血病細(xì)胞免受化療藥物誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。抑制膽固醇外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCA1可增加膽固醇內(nèi)流，增強(qiáng)化療敏感性。4核酸代謝：“快速增殖”的“原料保障”白血病細(xì)胞的高增殖速率依賴大量核酸合成，其代謝途徑呈現(xiàn)“過度活躍+前體積累”的特征。4核酸代謝：“快速增殖”的“原料保障”4.1嘌呤與嘧啶合成：“復(fù)制機(jī)器”的燃料嘌呤合成途徑中的磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶（PPAT）和氨基咪唑核糖甲酰胺甲酰轉(zhuǎn)移酶（AICART），以及嘧啶合成途徑中的二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）和胸苷酸合成酶（TYMS），在白血病中均高表達(dá)。例如，DHODH催化二氫乳清酸氧化為乳清酸，是嘧啶合成的關(guān)鍵步驟，其抑制劑（如來那度胺）已在骨髓增生異常綜合征（MDS）和AML中顯示出療效。4核酸代謝：“快速增殖”的“原料保障”4.2核酸salvage途徑：“節(jié)約成本”的補(bǔ)充在核酸前體供應(yīng)不足時，白血病細(xì)胞通過salvage途徑重新利用existing核苷酸。例如，次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）催化次黃嘌呤和鳥嘌呤合成IMP和GMP，胸苷激酶（TK1）催化胸苷合成dTTP。在ALL中，TK1高表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)，其抑制劑（如AZT）可抑制DNA合成。5線粒體代謝：“能量工廠”與“死亡開關(guān)”的重塑線粒體不僅是能量代謝的核心場所，還參與細(xì)胞凋亡、自噬等過程。白血病細(xì)胞的線粒體功能呈現(xiàn)“異質(zhì)性”和“可塑性”，不同亞型、不同分化階段的白血病細(xì)胞依賴不同的線粒體代謝模式。5線粒體代謝：“能量工廠”與“死亡開關(guān)”的重塑5.1OXPHOS的“雙刃劍”作用傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為白血病細(xì)胞以糖酵解為主，但近年研究發(fā)現(xiàn)，部分亞型（如伴有FLT3-ITD突變的AML、LSC）高度依賴OXPHOS。這些細(xì)胞的線粒體質(zhì)量增加，電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物（尤其是復(fù)合物I和III）活性升高，通過TCA循環(huán)和氧化磷酸化產(chǎn)生大量ATP。抑制OXPHOS（如使用IACS-010759）可特異性殺傷LSC，克服傳統(tǒng)化療耐藥。5線粒體代謝：“能量工廠”與“死亡開關(guān)”的重塑5.2線粒體動力學(xué)：“融合-分裂”的平衡調(diào)控線粒體融合（由MFN1/2、OPA1介導(dǎo)）與分裂（由DRP1介導(dǎo)）的動態(tài)平衡維持線粒體功能。在AML中，LSC表現(xiàn)為線粒體分裂過度（DRP1激活），導(dǎo)致線粒體碎片化，增強(qiáng)抗凋亡能力；而分化成熟的白血病細(xì)胞則傾向于融合，促進(jìn)OXPHOS。抑制DRP1可誘導(dǎo)線粒體融合，增加細(xì)胞凋亡敏感性。5線粒體代謝：“能量工廠”與“死亡開關(guān)”的重塑5.3線粒體自噬：“質(zhì)量控制”與“生存適應(yīng)”線粒體自噬（mitophagy）通過清除受損線粒體維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。在白血病細(xì)胞中，PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬常被激活，幫助細(xì)胞應(yīng)對化療或氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體損傷。例如，在伊馬替尼耐藥的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）中，線粒體自噬增強(qiáng)，抑制PINK1可恢復(fù)伊馬替尼敏感性。6代謝微環(huán)境：“細(xì)胞間通訊”的代謝串?dāng)_白血病細(xì)胞并非孤立存在，其代謝特征受骨髓微環(huán)境的深刻影響，同時也會重塑微環(huán)境，形成“代謝共生”或“代謝拮抗”的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。6代謝微環(huán)境：“細(xì)胞間通訊”的代謝串?dāng)_6.1缺氧微環(huán)境：“代謝重編程”的誘因骨髓缺氧區(qū)域（Hypoxicniches）是LSC的重要“避難所”。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）在缺氧條件下穩(wěn)定，上調(diào)GLUT1、LDHA、VEGF等基因，促進(jìn)糖酵解和血管生成，同時抑制OXPHOS。在AML中，HIF-1α高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)，其抑制劑（如PT2399）可減少LSC的自我更新。6代謝微環(huán)境：“細(xì)胞間通訊”的代謝串?dāng)_6.2基質(zhì)細(xì)胞-白血病細(xì)胞的“代謝對話”骨髓基質(zhì)細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子（如IL-6、SCF）和代謝物（如乳酸、丙酮酸）支持白血病細(xì)胞。例如，基質(zhì)細(xì)胞分泌的乳酸可被白血病細(xì)胞通過MCT1攝取，進(jìn)入TCA循環(huán)供能；白血病細(xì)胞分泌的氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）可被基質(zhì)細(xì)胞攝取，促進(jìn)其分泌生長因子。這種代謝串聯(lián)是白血病細(xì)胞存活和耐藥的重要機(jī)制。03基于代謝特征的靶向策略基于代謝特征的靶向策略白血病細(xì)胞的代謝重編程是其生存和進(jìn)展的核心驅(qū)動力，針對這些代謝特征的靶向治療，已成為繼化療、靶向治療、免疫治療后的第四大治療策略。其核心思路是“精準(zhǔn)打擊代謝弱點(diǎn)，選擇性殺傷白血病細(xì)胞，同時減少對正常組織的損傷”。1糖代謝靶向：切斷“能量供應(yīng)”與“合成通路”1.1抑制葡萄糖攝取與糖酵解GLUT1抑制劑（如BAY-876）可阻斷葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，在AML和ALL中顯示出抗白血病活性；HK2抑制劑（如2-DG、lonidamine）可抑制糖酵解第一步，誘導(dǎo)ATP耗竭和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。2-DG已進(jìn)入臨床研究，與阿糖胞苷聯(lián)合可增強(qiáng)AML化療效果。1糖代謝靶向：切斷“能量供應(yīng)”與“合成通路”1.2靶向乳酸代謝與PPPLDHA抑制劑（如GSK2837808A）可阻斷乳酸生成，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境；PPP抑制劑（如6-AN，靶向G6PD）可減少NADPH和核糖合成，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。在CLL中，6-AN聯(lián)合化療可增強(qiáng)細(xì)胞凋亡。1糖代謝靶向：切斷“能量供應(yīng)”與“合成通路”1.3臨床挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略糖代謝靶向的主要挑戰(zhàn)是“正常組織毒性”（如腦、心肌依賴葡萄糖）。解決策略包括：開發(fā)組織特異性遞送系統(tǒng)（如納米載體）、聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑（如二甲雙胍，通過AMPK抑制糖酵解）以降低藥物劑量，或靶向白血病細(xì)胞特異性表達(dá)的GLUT1（如GLUT1高表達(dá)的AML亞型）。2氨基酸代謝靶向：阻斷“原料供給”與“信號調(diào)控”2.1谷氨酰胺代謝抑制劑GLS抑制劑（如CB-839/Telaglenastat）是研究最深入的氨基酸代謝靶向藥物。在AML和淋巴瘤中，CB-839可抑制谷氨酰胺分解，降低TCA循環(huán)中間產(chǎn)物，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯。目前，CB-839聯(lián)合維奈克拉（Venetoclax）的臨床試驗(yàn)（NCT03218683）顯示，在復(fù)發(fā)/難治性AML中具有一定療效。2氨基酸代謝靶向：阻斷“原料供給”與“信號調(diào)控”2.2蛋氨酸循環(huán)抑制劑MAT2A抑制劑（如AG-270）可阻斷SAM合成，抑制表觀遺傳修飾，在AML和肝細(xì)胞癌中顯示出抗腫瘤活性。在MAT2A高表達(dá)的AML患者中，AG-270單藥治療可誘導(dǎo)部分緩解。此外，蛋氨酸剝奪飲食（通過限制外源性蛋氨酸攝入）可增強(qiáng)化療敏感性，已在臨床前模型中驗(yàn)證。2氨基酸代謝靶向：阻斷“原料供給”與“信號調(diào)控”2.3色氨酸代謝抑制劑IDO1抑制劑（如Epacadostat）和TDO抑制劑（如LM10）可阻斷犬尿氨酸生成，恢復(fù)T細(xì)胞活性。在T-ALL中，Epacadost聯(lián)合PD-1抗體可增強(qiáng)免疫治療效果。然而，部分臨床試驗(yàn)（如黑色素瘤）顯示IDO1抑制劑單藥效果有限，需探索聯(lián)合策略（如聯(lián)合化療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑）。3脂質(zhì)代謝靶向：抑制“膜合成”與“能量儲備”3.1脂肪酸合成抑制劑FASN抑制劑（如TVB-2640、Orlistat）可抑制棕櫚酸合成，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。在AML中，TVB-2640聯(lián)合阿糖胞苷可降低白血病負(fù)荷，且耐受性良好。此外，ACLY抑制劑（如Bempedoicacid）可阻斷檸檬酸穿梭，減少Acetyl-CoA生成，在實(shí)體瘤和白血病中均顯示出活性。3脂質(zhì)代謝靶向：抑制“膜合成”與“能量儲備”3.2脂肪酸氧化抑制劑CPT1A抑制劑（如Etomoxir、Perhexiline）可阻斷脂肪酸進(jìn)入線粒體，抑制FAO。在AMLLSC中，Etomoxir可特異性殺傷OXPHOS依賴的白血病細(xì)胞，聯(lián)合化療可減少復(fù)發(fā)。值得注意的是，F(xiàn)AO抑制劑對正常心肌細(xì)胞有一定毒性，需關(guān)注心臟安全性。3脂質(zhì)代謝靶向：抑制“膜合成”與“能量儲備”3.3膽代謝調(diào)控策略HMGCR抑制劑（如他汀類藥物）可抑制膽固醇合成，但臨床效果有限。ABCA1抑制劑（如Probucol）可增加膽固醇內(nèi)流，誘導(dǎo)脂毒性反應(yīng)。在CLL中，聯(lián)合他汀類藥物和膽固醇外排抑制劑可增強(qiáng)化療敏感性。4核酸代謝靶向：阻斷“復(fù)制與轉(zhuǎn)錄”的原料供應(yīng)4.1嘌呤/嘧啶合成抑制劑DHODH抑制劑（如來那度胺）已用于MDS和AML，通過抑制嘧啶合成誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯。TYMS抑制劑（如培美曲塞）可抑制胸苷酸合成，在ALL中聯(lián)合化療可增強(qiáng)療效。此外，核苷類似物（如阿糖胞苷、吉西他濱）可直接摻入DNA/RNA，抑制核酸合成，是白血病化療的基石藥物。4核酸代謝靶向：阻斷“復(fù)制與轉(zhuǎn)錄”的原料供應(yīng)4.2核酸salvage途徑抑制劑TK1抑制劑（如AZT）可抑制胸苷salvage途徑，在ALL中可增強(qiáng)阿糖胞苷的療效。HGPRT抑制劑（如Mycophenolicacid）可抑制嘌呤salvage途徑，聯(lián)合免疫抑制劑可用于移植后白血病的預(yù)防。5線粒體代謝靶向：破壞“能量平衡”與“生存適應(yīng)”5.1OXPHOS抑制劑復(fù)合物I抑制劑（如IACS-010759）是靶向OXPHOS的代表藥物，在AMLLSC中顯示出特異性殺傷作用。臨床前研究表明，IACS-010759可聯(lián)合維奈克拉，克服維奈克拉耐藥。此外，復(fù)合物III抑制劑（如Atovaquone）可抑制電子傳遞，誘導(dǎo)ROS積累，在CML中有效。5線粒體代謝靶向：破壞“能量平衡”與“生存適應(yīng)”5.2線粒體動力學(xué)調(diào)控DRP1抑制劑（如Mdivi-1）可抑制線粒體分裂，誘導(dǎo)線粒體融合，增加細(xì)胞凋亡敏感性。在AML中，Mdivi-1聯(lián)合化療可減少LSC數(shù)量。MFN1/2激動劑（如Midiv-1）可促進(jìn)線粒體融合，增強(qiáng)OXPHOS功能，在代謝脆弱的白血病細(xì)胞中誘導(dǎo)“代謝崩潰”。5線粒體代謝靶向：破壞“能量平衡”與“生存適應(yīng)”5.3線粒體自噬調(diào)控PINK1/Parkin抑制劑（如KinaseinhibitorUMI-77）可抑制線粒體自噬，增加受損線粒體積累，誘導(dǎo)ROS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。在伊馬替尼耐藥的CML中，抑制PINK1可恢復(fù)藥物敏感性。6代謝微環(huán)境靶向：打破“共生網(wǎng)絡(luò)”與“免疫抑制”6.1缺氧微環(huán)境調(diào)控HIF-1α抑制劑（如PT2399、Acriflavine）可阻斷HIF-1α信號，減少糖酵解和血管生成。在AML中，PT2399可減少LSC的缺氧niches，聯(lián)合化療可提高緩解率。此外，缺氧激活劑（如CoCl2）可“誘導(dǎo)”白血病細(xì)胞進(jìn)入增殖狀態(tài)，增強(qiáng)化療敏感性，但需嚴(yán)格控制劑量。6代謝微環(huán)境靶向：打破“共生網(wǎng)絡(luò)”與“免疫抑制”6.2基質(zhì)細(xì)胞-白血病細(xì)胞代謝串?dāng)_調(diào)控靶向基質(zhì)細(xì)胞分泌的代謝物（如乳酸、丙酮酸）：MCT1抑制劑（如AZD3965）可阻斷乳酸攝取，在AML中與基質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)時顯著抑制白血病細(xì)胞生長；靶向細(xì)胞因子信號：IL-6抑制劑（如Tocilizumab）和SCF抑制劑（如Dasatinib）可阻斷基質(zhì)細(xì)胞對白血病細(xì)胞的支持作用。6代謝微環(huán)境靶向：打破“共生網(wǎng)絡(luò)”與“免疫抑制”6.3免疫代謝調(diào)節(jié)PD-1/PD-L1抑