真實(shí)世界中NSCLC靶向耐藥應(yīng)對(duì)策略演講人CONTENTS引言：NSCLC靶向治療的成就與耐藥的挑戰(zhàn)NSCLC靶向耐藥機(jī)制的深度解析耐藥監(jiān)測：從“被動(dòng)應(yīng)對(duì)”到“主動(dòng)預(yù)警”耐藥治療策略：從“單藥切換”到“個(gè)體化聯(lián)合”真實(shí)世界的挑戰(zhàn)與未來方向總結(jié)：以患者為中心，構(gòu)建耐藥管理新生態(tài)目錄真實(shí)世界中NSCLC靶向耐藥應(yīng)對(duì)策略01引言：NSCLC靶向治療的成就與耐藥的挑戰(zhàn)引言：NSCLC靶向治療的成就與耐藥的挑戰(zhàn)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的85%，其中約60%患者在診斷時(shí)已處于晚期。隨著分子分型時(shí)代的到來，以EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E等靶點(diǎn)為代表的靶向治療徹底改變了晚期NSCLC的治療格局，顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。然而，耐藥幾乎是所有靶向治療不可避免的結(jié)局——無論是初始即出現(xiàn)的原發(fā)性耐藥，還是治療過程中逐漸顯現(xiàn)的獲得性耐藥，均成為制約療效進(jìn)一步提升的瓶頸。作為一名長期深耕肺癌臨床與研究的?？漆t(yī)生，我深刻體會(huì)到：面對(duì)耐藥，我們不僅需要理解其背后的復(fù)雜機(jī)制，更需構(gòu)建“監(jiān)測-干預(yù)-再干預(yù)”的全流程管理策略，才能為患者爭取更長的生存獲益與更高的生活質(zhì)量。本文將從耐藥機(jī)制、監(jiān)測手段、治療策略及未來方向四個(gè)維度，系統(tǒng)闡述真實(shí)世界中NSCLC靶向耐藥的應(yīng)對(duì)之道。02NSCLC靶向耐藥機(jī)制的深度解析NSCLC靶向耐藥機(jī)制的深度解析耐藥機(jī)制的復(fù)雜性是靶向治療面臨的核心挑戰(zhàn)。根據(jù)發(fā)生時(shí)間，可分為原發(fā)性耐藥（治療初始即無效）和獲得性耐藥（治療有效后進(jìn)展）；根據(jù)分子機(jī)制，則可分為靶點(diǎn)依賴性耐藥和非靶點(diǎn)依賴性耐藥。深入理解這些機(jī)制，是制定個(gè)體化干預(yù)策略的前提。靶點(diǎn)依賴性耐藥：驅(qū)動(dòng)基因的“自我進(jìn)化”靶點(diǎn)依賴性耐藥是指腫瘤細(xì)胞通過改變?cè)简?qū)動(dòng)基因的結(jié)構(gòu)或表達(dá)，導(dǎo)致靶向藥物無法有效結(jié)合或抑制信號(hào)通路。這類耐藥具有明確的分子基礎(chǔ)，是當(dāng)前研究最深入、干預(yù)手段最成熟的領(lǐng)域。靶點(diǎn)依賴性耐藥：驅(qū)動(dòng)基因的“自我進(jìn)化”EGFR-TKI耐藥的靶點(diǎn)突變EGFR-TKI（如吉非替尼、奧希替尼）是NSCLC靶向治療的典范，其耐藥機(jī)制中約60%與EGFR基因自身突變相關(guān)。最常見的是T790M突變（約占50%），該突變位于EGFR激酶區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，通過增強(qiáng)與ATP的親和力降低TKI的結(jié)合效率；其次是C797S突變（約占5%-10%），該突變位于TKI結(jié)合的關(guān)鍵半胱氨酸殘基，導(dǎo)致奧希替尼等三代TKI完全失效；此外，exon20插入突變（如A767_V769dup）也會(huì)通過改變藥物結(jié)合口袋空間結(jié)構(gòu)引發(fā)耐藥。值得注意的是，部分患者可出現(xiàn)“雙突變”（如T790M+C797Scis或trans），進(jìn)一步增加治療難度。靶點(diǎn)依賴性耐藥：驅(qū)動(dòng)基因的“自我進(jìn)化”ALK-TKI耐藥的靶點(diǎn)變異ALK融合陽性NSCLC的耐藥機(jī)制同樣復(fù)雜。一代TKI（克唑替尼）耐藥后，約30%-50%患者出現(xiàn)ALK激酶區(qū)二次突變，如L1196M（_gatekeeper突變）、G1202R（空間位阻突變）等；二代TKI（阿來替尼、塞瑞替尼）耐藥后，可出現(xiàn)復(fù)合突變（如L1196M+G1202R）或旁路激活。三代TKI（勞拉替尼）雖然對(duì)多種耐藥突變有效，但仍會(huì)因G1202R復(fù)合突變或ALK融合變異（如EML4-ALK變體3b）產(chǎn)生耐藥。靶點(diǎn)依賴性耐藥：驅(qū)動(dòng)基因的“自我進(jìn)化”其他驅(qū)動(dòng)基因的靶點(diǎn)依賴性耐藥ROS1-TKI耐藥后可出現(xiàn)ROS1G2032R突變；BRAFV600E-TKI（達(dá)拉非尼+曲美替尼）耐藥后可出現(xiàn)BRAF激酶區(qū)擴(kuò)增或MEK突變；MET14外顯子跳躍突變患者使用MET-TKI（卡馬替尼）后，可出現(xiàn)METD1228N/H突變或METexon14缺失丟失。這些“驅(qū)動(dòng)基因的進(jìn)化”本質(zhì)上是腫瘤細(xì)胞在藥物壓力下的自然選擇，也是耐藥干預(yù)的直接靶點(diǎn)。非靶點(diǎn)依賴性耐藥：腫瘤細(xì)胞的“逃逸之路”非靶點(diǎn)依賴性耐藥是指腫瘤細(xì)胞通過激活旁路信號(hào)通路、表型轉(zhuǎn)化或微環(huán)境改變等非驅(qū)動(dòng)基因依賴的方式實(shí)現(xiàn)逃逸。這類機(jī)制復(fù)雜多樣，約占耐藥的40%，且缺乏明確的單一靶點(diǎn)，給治療帶來更大挑戰(zhàn)。非靶點(diǎn)依賴性耐藥：腫瘤細(xì)胞的“逃逸之路”旁路信號(hào)通路的激活腫瘤細(xì)胞可通過激活其他受體酪氨酸激酶（RTK）繞過原始驅(qū)動(dòng)基因的抑制。例如，EGFR-TKI耐藥后，約20%-30%患者出現(xiàn)MET基因擴(kuò)增（旁路激活），通過MET-PI3K-AKT通路維持生存；5%-10%患者出現(xiàn)HER2擴(kuò)增、AXL激活或FGFR信號(hào)上調(diào)，這些旁路通路共同構(gòu)成“生存網(wǎng)絡(luò)”，抵消靶向藥物的抑制作用。非靶點(diǎn)依賴性耐藥：腫瘤細(xì)胞的“逃逸之路”組織學(xué)轉(zhuǎn)化與小細(xì)胞肺癌變約3%-14%的EGFR-TKI耐藥患者會(huì)發(fā)生非小細(xì)胞肺癌向小細(xì)胞肺癌（SCLC）的組織學(xué)轉(zhuǎn)化，此類患者常伴隨RB1、TP53失活突變，對(duì)鉑類依托泊苷方案敏感；此外，約5%-10%患者可發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），表現(xiàn)為E-cadherin下調(diào)、Vimentin上調(diào)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞侵襲性增強(qiáng)、化療敏感性降低。非靶點(diǎn)依賴性耐藥：腫瘤細(xì)胞的“逃逸之路”表型異質(zhì)性與腫瘤干細(xì)胞腫瘤內(nèi)部存在異質(zhì)性，靶向藥物可能對(duì)驅(qū)動(dòng)基因依賴的“優(yōu)勢克隆”有效，但對(duì)低分化、高侵襲性的“腫瘤干細(xì)胞”亞群無效。這些干細(xì)胞具有自我更新和多向分化能力，可在停藥或藥物壓力下重新增殖，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。非靶點(diǎn)依賴性耐藥：腫瘤細(xì)胞的“逃逸之路”腫瘤微環(huán)境（TME）的改變腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞（如TAMs、MDSCs）、成纖維細(xì)胞（CAFs）及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）可通過分泌生長因子（如IL-6、VEGF）、誘導(dǎo)免疫抑制狀態(tài)（如PD-L1上調(diào)）促進(jìn)耐藥。例如，EGFR-TKI耐藥后，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）可分泌EGFR配體（如TGF-α），旁路激活EGFR信號(hào)；CAFs則可通過分泌HGF激活MET通路，形成“保護(hù)性微環(huán)境”。03耐藥監(jiān)測：從“被動(dòng)應(yīng)對(duì)”到“主動(dòng)預(yù)警”耐藥監(jiān)測：從“被動(dòng)應(yīng)對(duì)”到“主動(dòng)預(yù)警”耐藥監(jiān)測是靶向耐藥管理的核心環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)影像學(xué)評(píng)估（如RECIST1.1）存在滯后性（通常在疾病進(jìn)展后數(shù)周才能發(fā)現(xiàn)），而液體活檢等新型技術(shù)可實(shí)現(xiàn)“分子層面的早期預(yù)警”，為及時(shí)干預(yù)提供窗口。真實(shí)世界中，我們需要結(jié)合臨床、影像、分子多維度信息，構(gòu)建動(dòng)態(tài)監(jiān)測體系。臨床與影像學(xué)監(jiān)測：耐藥的“第一信號(hào)”臨床癥狀和影像學(xué)變化是耐藥最直觀的表現(xiàn)，也是啟動(dòng)進(jìn)一步評(píng)估的起點(diǎn)。臨床與影像學(xué)監(jiān)測：耐藥的“第一信號(hào)”臨床癥狀的動(dòng)態(tài)觀察需重點(diǎn)關(guān)注原有癥狀的“復(fù)發(fā)”或“新發(fā)”：如咳嗽、咯血、胸痛等局部癥狀加重，或骨轉(zhuǎn)移患者的骨痛加劇、腦轉(zhuǎn)移患者的頭痛嘔吐、肝轉(zhuǎn)移患者的腹脹納差等全身癥狀進(jìn)展。值得注意的是，部分患者可出現(xiàn)“無癥狀進(jìn)展”（僅影像學(xué)進(jìn)展而無臨床癥狀），因此需定期隨訪（通常每6-8周一次胸部CT，每12周一次全身評(píng)估）。臨床與影像學(xué)監(jiān)測：耐藥的“第一信號(hào)”影像學(xué)評(píng)估的規(guī)范化應(yīng)用CT是最常用的影像學(xué)工具，需重點(diǎn)關(guān)注：原發(fā)病灶的變化（如直徑增大、密度增高）、新發(fā)病灶（如肺內(nèi)新結(jié)節(jié)、肝轉(zhuǎn)移灶）、已知轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展（如骨轉(zhuǎn)移溶骨性破壞擴(kuò)大）。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，推薦增強(qiáng)MRI（優(yōu)于CT），因其對(duì)顱內(nèi)微小病變的敏感性更高。PET-CT可通過代謝活性（SUV值）區(qū)分“腫瘤進(jìn)展”與“炎癥/壞死”（如TKI治療后的假性進(jìn)展），但在基層醫(yī)院普及度有限。臨床與影像學(xué)監(jiān)測：耐藥的“第一信號(hào)”特殊類型的進(jìn)展模式識(shí)別真實(shí)世界中需警惕“寡進(jìn)展”（1-2個(gè)病灶進(jìn)展，其余病灶穩(wěn)定）和“快速進(jìn)展”（短時(shí)間內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移）。寡進(jìn)展患者可能從局部治療（如放療、手術(shù)）中獲益，而快速進(jìn)展則提示耐藥機(jī)制復(fù)雜，需盡快調(diào)整全身治療方案。液體活檢：分子層面的“精準(zhǔn)預(yù)警”液體活檢（ctDNA、CTC、外泌體等）通過檢測外周血中的腫瘤標(biāo)志物，可實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)、動(dòng)態(tài)的分子監(jiān)測，彌補(bǔ)組織活檢的局限性（如無法重復(fù)取樣、存在空間異質(zhì)性）。液體活檢：分子層面的“精準(zhǔn)預(yù)警”ctDNA檢測：耐藥監(jiān)測的“金標(biāo)準(zhǔn)”

-早期耐藥預(yù)警：影像學(xué)進(jìn)展前4-12周，ctDNA突變豐度可升高（如EGFRT790M突變出現(xiàn)早于CT發(fā)現(xiàn)）；-療效動(dòng)態(tài)監(jiān)測：靶向治療有效時(shí)ctDNA水平下降，耐藥時(shí)回升，可作為療效判斷的補(bǔ)充。循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）攜帶腫瘤的基因突變信息，其水平變化與腫瘤負(fù)荷及耐藥進(jìn)展高度相關(guān)。真實(shí)世界中，ctDNA的應(yīng)用場景包括：-耐藥機(jī)制解析：通過NGS檢測ctDNA可明確靶點(diǎn)突變（如C797S）、旁路激活（如MET擴(kuò)增）等，指導(dǎo)后續(xù)治療選擇；01020304液體活檢：分子層面的“精準(zhǔn)預(yù)警”CTC檢測與外泌體分析循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）可直接反映腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛能，其計(jì)數(shù)變化與PFS相關(guān)；外泌體攜帶的miRNA、蛋白質(zhì)等分子信息，可揭示腫瘤微環(huán)境的改變，如TGF-β、PD-L1等免疫相關(guān)分子的表達(dá)，為聯(lián)合免疫治療提供依據(jù)。液體活檢：分子層面的“精準(zhǔn)預(yù)警”液體活檢的局限性及應(yīng)對(duì)盡管液體活檢優(yōu)勢顯著，但仍存在假陰性（如腫瘤釋放ctDNA較少、外周血豐度低）、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化不足等問題。因此，建議與組織活檢聯(lián)合應(yīng)用（“液體優(yōu)先，組織補(bǔ)充”），對(duì)于ctDNA陰性但臨床高度懷疑耐藥的患者，仍需進(jìn)行再次組織活檢。04耐藥治療策略：從“單藥切換”到“個(gè)體化聯(lián)合”耐藥治療策略：從“單藥切換”到“個(gè)體化聯(lián)合”耐藥治療的核心原則是“基于機(jī)制、分層干預(yù)”。真實(shí)世界中，需結(jié)合耐藥類型（獲得性/原發(fā)性）、分子機(jī)制（靶點(diǎn)依賴/非依賴）、患者體能狀態(tài)（PS評(píng)分）、合并癥等因素，制定個(gè)體化方案。靶點(diǎn)依賴性耐藥的精準(zhǔn)干預(yù)對(duì)于靶點(diǎn)依賴性耐藥，若存在明確的“可干預(yù)靶點(diǎn)”，首選相應(yīng)的靶向藥物或聯(lián)合策略。靶點(diǎn)依賴性耐藥的精準(zhǔn)干預(yù)EGFR-TKI耐藥后的治療選擇-T790M陽性：三代TKI奧希替尼是標(biāo)準(zhǔn)治療，其客觀緩解率（ORR）約61%，中位PFS約10.1個(gè)月；對(duì)于奧希替尼耐藥后的T790M陽性患者，可考慮四代TKI（如BLU-945、CFT8949）臨床試驗(yàn)。-C797S突變：若為trans-C797S（與T790M位于不同染色體），可聯(lián)合一代+三代TKI（如吉非替尼+奧希替尼）；若為cis-C797S（與T790M位于同染色體），目前尚無有效TKI，推薦化療或臨床試驗(yàn)。-exon20插入突變：選擇三代TKI（如阿美替尼、伏美替尼）或抗體偶聯(lián)藥物（ADC，如Patritumabderuxtecan，ORR約33%）。靶點(diǎn)依賴性耐藥的精準(zhǔn)干預(yù)ALK-TKI耐藥后的治療選擇-二代TKI耐藥后：三代TKI勞拉替尼對(duì)多種ALK耐藥突變（如G1202R、L1196M）有效，ORR約47%，中位PFS約9.6個(gè)月；對(duì)于勞拉替尼耐藥患者，可考慮ALK/ROS1雙抑制劑（如TPX-0131）或聯(lián)合化療。-旁路激活（如MET擴(kuò)增）：聯(lián)合ALK-TKI+MET-TKI（如阿來替尼+卡馬替尼），ORR約55%；若為旁路激活（如KRAS突變），則推薦化療或免疫治療。靶點(diǎn)依賴性耐藥的精準(zhǔn)干預(yù)其他驅(qū)動(dòng)基因耐藥后的靶向治療-ROS1G2032R突變：選擇二代TKI（如卡馬替尼、瑞齊替尼）或三代TKI（如TPX-0131）；01-BRAFV600E突變：繼續(xù)BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合（達(dá)拉非尼+曲美替尼），或聯(lián)合EGFR-TKI（如奧希替尼+達(dá)拉非尼，針對(duì)EGFR/BRAF共突變）；01-MET14外顯子跳躍突變：換用更強(qiáng)效的MET-TKI（如卡馬替尼、特泊替尼），或聯(lián)合化療。01非靶點(diǎn)依賴性耐藥的聯(lián)合治療策略對(duì)于非靶點(diǎn)依賴性耐藥，因缺乏明確靶點(diǎn)，需采用“聯(lián)合治療”打破耐藥網(wǎng)絡(luò)，包括化療、抗血管生成治療、免疫治療及多靶點(diǎn)聯(lián)合。非靶點(diǎn)依賴性耐藥的聯(lián)合治療策略化療聯(lián)合靶向治療：基礎(chǔ)方案的優(yōu)化化療是耐藥后“基石性”治療，與靶向藥物聯(lián)合可協(xié)同增效。例如，EGFR-TKI耐藥后，培美曲塞+鉑類聯(lián)合奧希替尼的ORR約40%，中位PFS約6.8個(gè)月；ALK-TKI耐藥后，培美曲塞+鉑類聯(lián)合阿來替尼的ORR約38%。聯(lián)合治療的優(yōu)勢在于化療可清除靶向藥物耐藥的“異質(zhì)性克隆”，而靶向藥物可抑制化療后的“殘存腫瘤細(xì)胞”。非靶點(diǎn)依賴性耐藥的聯(lián)合治療策略抗血管生成治療：改善微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)耐藥抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、安羅替尼）可通過抑制VEGF信號(hào)，normalized腫瘤血管結(jié)構(gòu)，降低間質(zhì)壓力，改善藥物遞送，同時(shí)逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。真實(shí)世界中，EGFR-TKI耐藥后聯(lián)合貝伐珠單抗+化療（如“貝伐+培美+鉑”），ORR約50%，中位PFS約7.4個(gè)月；安羅替尼單藥或聯(lián)合TKI在多線耐藥患者中也顯示出一定療效（ORR約20%-30%）。非靶點(diǎn)依賴性耐藥的聯(lián)合治療策略免疫治療：激活自身免疫，打破耐受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs，如PD-1/PD-L1抑制劑）通過激活T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)，為耐藥治療提供新思路。但需注意：-聯(lián)合策略更優(yōu)：化療+抗血管生成+ICIs（如“卡瑞利珠單抗+培美曲塞+貝伐珠單抗”）在EGFR-TKI耐藥患者中ORR約45%，中位PFS約8.3個(gè)月，且安全性可控；-驅(qū)動(dòng)基因陽性患者使用ICIs需謹(jǐn)慎：單藥ICIs在EGFR/ALK陽性患者中療效有限（ORR<10%），且可能引起嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件（irAEs）；-biomarker指導(dǎo)：PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）、TMB高負(fù)荷（>10mut/Mb）或腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）豐富的患者可能從免疫治療中更多獲益。2341非靶點(diǎn)依賴性耐藥的聯(lián)合治療策略ADC藥物與雙抗：新型武器登場1抗體偶聯(lián)藥物（ADC）通過抗體靶向腫瘤抗原，攜帶細(xì)胞毒性藥物精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞，在耐藥治療中展現(xiàn)出“高效低毒”的優(yōu)勢。例如：2-Patritumabderuxtecan（HER3-DXd）：針對(duì)EGFR-TKI耐藥后HER3過表達(dá)患者，ORR約29%，中位PFS約5.8個(gè)月；3-Trastuzumabderuxtecan（T-DXd）：針對(duì)HER2擴(kuò)增患者，ORR約32%，中位PFS約6.9個(gè)月；4-Amivantamab（EGFR-MET雙抗）：針對(duì)EGFRex20插入突變患者，ORR約40%，中位PFS約8.3個(gè)月。非靶點(diǎn)依賴性耐藥的聯(lián)合治療策略局部治療：控制寡進(jìn)展，延長全身治療對(duì)于寡進(jìn)展患者（僅1-2個(gè)病灶進(jìn)展），局部治療（如放療、手術(shù)、射頻消融）可控制進(jìn)展病灶，繼續(xù)使用原靶向藥物（“原TKI+局部治療”）。例如，EGFR-TKI耐藥后出現(xiàn)單個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶，可通過立體定向放療（SRS）控制顱內(nèi)病灶，繼續(xù)口服奧希替尼，中位PFS延長至9.2個(gè)月，顯著優(yōu)于全身換藥。特殊人群的耐藥管理考量1.腦轉(zhuǎn)移患者：NSCLC患者約30%-40%伴腦轉(zhuǎn)移，TKI耐藥后腦進(jìn)展常見。治療需兼顧“顱內(nèi)療效”與“安全性”：三代TKI（奧希替尼、勞拉替尼）本身具有良好血腦屏障穿透性，耐藥后可聯(lián)合全腦放療（WBRT）或SRS；對(duì)于軟腦膜轉(zhuǎn)移（LM），需考慮鞘內(nèi)化療（如甲氨蝶呤）或奧希替尼高劑量（160mgQD）。2.老年與合并癥患者：老年患者（≥70歲）常合并心肺腎功能不全，耐藥治療需兼顧“療效”與“安全性”：優(yōu)先選擇單藥（如化療、安羅替尼）或低強(qiáng)度聯(lián)合（如“單藥TKI+抗血管生成”）；避免多藥聯(lián)合導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制或肝腎功能損傷。3.多線耐藥患者：對(duì)于≥3線耐藥患者，需權(quán)衡“生存獲益”與“生活質(zhì)量”：若PS評(píng)分0-1分，可考慮臨床試驗(yàn)（如新型TKI、ADC藥物）；若PS評(píng)分≥2分，推薦最佳支持治療（BSC）或低毒性單藥（如長春瑞濱、吉非替尼“假期療法”）。05真實(shí)世界的挑戰(zhàn)與未來方向真實(shí)世界的挑戰(zhàn)與未來方向盡管靶向耐藥治療策略不斷進(jìn)步，真實(shí)世界中仍面臨諸多挑戰(zhàn)：耐藥機(jī)制的異質(zhì)性（同一患者可存在多種耐藥機(jī)制）、藥物可及性（新型TKI、ADC藥物價(jià)格高昂）、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)（靶向治療年費(fèi)用超10萬元）及患者依從性（漏服、自行停藥）等。未來，我們需要從以下方向突破：122.聯(lián)合治療優(yōu)化：基于“協(xié)同效應(yīng)”設(shè)計(jì)聯(lián)合方案，如“TKI+抗血管生成+免疫治療”、“雙靶點(diǎn)聯(lián)合（如EGFR+MET）”或“ADC+TKI”，通過多通路阻斷降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)；利