藥品質(zhì)量管理體系內(nèi)審操作手冊(cè)一、總則（一）目的規(guī)范藥品質(zhì)量管理體系內(nèi)部審核（以下簡(jiǎn)稱“內(nèi)審”）全流程操作，驗(yàn)證體系符合性（是否符合法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及體系文件）、有效性（是否切實(shí)保障藥品質(zhì)量）、適應(yīng)性（是否隨法規(guī)/技術(shù)發(fā)展持續(xù)優(yōu)化），及時(shí)識(shí)別并解決體系運(yùn)行短板，推動(dòng)質(zhì)量管理水平迭代升級(jí)。（二）依據(jù)以《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）、ISO9001等質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)為核心依據(jù)，結(jié)合企業(yè)《質(zhì)量手冊(cè)》《程序文件》及國(guó)家藥監(jiān)局最新法規(guī)要求制定。（三）適用范圍覆蓋藥品研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、倉(cāng)儲(chǔ)、銷售全鏈條，涉及質(zhì)量管理體系的所有部門、環(huán)節(jié)、人員及文件記錄（含委托生產(chǎn)/檢驗(yàn)等外包過程）。二、職責(zé)分工（一）內(nèi)審組由管理者代表（或質(zhì)量負(fù)責(zé)人）牽頭組建，統(tǒng)籌審核策劃、實(shí)施、報(bào)告及跟蹤工作。需確保審核獨(dú)立性（避免審核員與被審部門存在利益關(guān)聯(lián)）、公正性（基于事實(shí)而非主觀判斷）、有效性（問題識(shí)別精準(zhǔn)、整改措施可行）。（二）審核員需具備藥品質(zhì)量管理專業(yè)知識(shí)（如GMP法規(guī)、質(zhì)量工具應(yīng)用）、內(nèi)審員資質(zhì)（經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)并考核通過）及現(xiàn)場(chǎng)審核經(jīng)驗(yàn)（熟悉藥品生產(chǎn)全流程）。審核中需客觀收集證據(jù)，如實(shí)判定不符合項(xiàng)，對(duì)審核結(jié)論終身負(fù)責(zé)。（三）被審核部門需配合審核工作（如提供文件、開放現(xiàn)場(chǎng)、安排人員訪談），對(duì)不符合項(xiàng)深入分析根源（避免“就事論事”），制定并實(shí)施整改措施，按要求反饋整改結(jié)果。三、內(nèi)審策劃（一）年度審核計(jì)劃質(zhì)量部門每年初結(jié)合企業(yè)戰(zhàn)略目標(biāo)（如新產(chǎn)品上市）、法規(guī)更新（如GMP附錄修訂）、歷史審核結(jié)果（如重復(fù)出現(xiàn)的不符合項(xiàng)）、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（如高風(fēng)險(xiǎn)劑型/工藝），制定《年度內(nèi)審計(jì)劃》。明確審核頻次（至少1次/年，高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)可增加至2-3次/年）、范圍、重點(diǎn)及時(shí)間安排，經(jīng)管理者代表批準(zhǔn)后發(fā)布。（二）專項(xiàng)審核方案針對(duì)重大變更（如廠房改造、工藝變更）、客戶投訴集中（如某產(chǎn)品不良反應(yīng)頻發(fā)）、外部檢查發(fā)現(xiàn)問題（如飛檢通報(bào)缺陷）等場(chǎng)景，啟動(dòng)專項(xiàng)內(nèi)審。方案需明確審核目標(biāo)（如驗(yàn)證變更后體系有效性）、范圍（如聚焦變更涉及的部門/環(huán)節(jié)）、方法（如增加現(xiàn)場(chǎng)抽樣頻次）及資源配置（如邀請(qǐng)外部專家）。（三）審核準(zhǔn)備1.計(jì)劃編制：內(nèi)審前1-2周，內(nèi)審組制定《內(nèi)審實(shí)施計(jì)劃》，明確審核時(shí)間、部門、審核員分工及審核要點(diǎn)（如針對(duì)無菌生產(chǎn)，重點(diǎn)檢查環(huán)境監(jiān)測(cè)、人員更衣流程），提前發(fā)至被審核部門。2.文件評(píng)審：審核員需研讀企業(yè)體系文件（質(zhì)量手冊(cè)、程序文件、SOP）、法規(guī)要求及歷史審核記錄，識(shí)別潛在風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)（如某工序曾因記錄不完整被處罰，需重點(diǎn)復(fù)查）。3.團(tuán)隊(duì)組建：選擇與被審部門無直接利益關(guān)聯(lián)的審核員，必要時(shí)搭配“技術(shù)專家+管理專家”（如檢驗(yàn)環(huán)節(jié)由QC主管審核，體系合規(guī)性由質(zhì)量負(fù)責(zé)人審核）。四、內(nèi)審實(shí)施（一）首次會(huì)議審核組與被審部門負(fù)責(zé)人召開會(huì)議，介紹審核目的（如“驗(yàn)證物料管理流程合規(guī)性”）、范圍（如“涵蓋原輔料驗(yàn)收、倉(cāng)儲(chǔ)、發(fā)放全流程”）、方法（如“文件查閱+現(xiàn)場(chǎng)觀察+人員訪談”）及日程安排，明確配合要求（如“提供近3個(gè)月的物料驗(yàn)收記錄”），消除被審方疑慮。（二）現(xiàn)場(chǎng)審核1.審核方法采用“過程方法”，從“Plan（做了什么）、Do（如何做的）、Check（記錄了什么）、Act（如何改進(jìn)）”四維度驗(yàn)證體系運(yùn)行：文件記錄：抽查批生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)報(bào)告、設(shè)備維護(hù)記錄等，驗(yàn)證“記錄與實(shí)際操作一致性”（如某工序SOP要求每小時(shí)監(jiān)測(cè)溫濕度，需核對(duì)記錄與現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）。現(xiàn)場(chǎng)觀察：關(guān)注人員操作規(guī)范性（如無菌操作是否戴手套）、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（如潔凈區(qū)壓差是否達(dá)標(biāo)）、設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)（如“已清潔”“待校準(zhǔn)”標(biāo)識(shí)是否清晰）。人員訪談：隨機(jī)詢問員工（如“如何處理OOS（檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)）？”），驗(yàn)證“培訓(xùn)效果與崗位勝任力”。2.審核技巧追溯性：對(duì)關(guān)鍵環(huán)節(jié)（如無菌灌裝），從“物料入廠→生產(chǎn)→檢驗(yàn)→放行”全鏈條追溯，確保過程受控。分層審核：先查部門“大流程”（如物料管理流程是否閉環(huán)），再聚焦“小細(xì)節(jié)”（如某批物料的供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告是否完整）。（三）不符合項(xiàng)判定與記錄審核員依據(jù)“事實(shí)清楚、證據(jù)確鑿”原則，判定不符合項(xiàng)（分“嚴(yán)重不符合”“一般不符合”）：嚴(yán)重不符合：系統(tǒng)性失效（如某工序長(zhǎng)期未執(zhí)行SOP，導(dǎo)致多批產(chǎn)品質(zhì)量波動(dòng)）或重大質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)（如無菌區(qū)未按要求監(jiān)測(cè)微粒）。一般不符合：偶發(fā)、局部的偏差（如某份記錄簽名不清晰）。填寫《不符合項(xiàng)報(bào)告》，明確“不符合事實(shí)”（如“2023年10月5日，批號(hào)為A001的原輔料驗(yàn)收記錄中，供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告缺失”）、“違反條款”（如“違反《物料管理程序》4.2.3條”）、“整改要求”（如“3個(gè)工作日內(nèi)補(bǔ)充審計(jì)報(bào)告，完善驗(yàn)收流程”）及“整改期限”。（四）末次會(huì)議審核組總結(jié)審核發(fā)現(xiàn)，通報(bào)不符合項(xiàng)及改進(jìn)建議（如“建議質(zhì)量部?jī)?yōu)化供應(yīng)商審計(jì)流程，增加現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)頻次”），聽取被審部門反饋（如“是否認(rèn)可不符合項(xiàng)判定？”），確認(rèn)整改責(zé)任與時(shí)間節(jié)點(diǎn)。五、內(nèi)審報(bào)告（一）報(bào)告內(nèi)容包括：審核目的、范圍、方法、日期；體系符合情況總結(jié)（如“80%的環(huán)節(jié)符合要求，20%存在改進(jìn)空間”）；不符合項(xiàng)分布（按部門、環(huán)節(jié)分類，如“生產(chǎn)部3項(xiàng)，質(zhì)量部2項(xiàng)”）；改進(jìn)建議及資源需求（如“建議采購(gòu)新的環(huán)境監(jiān)測(cè)設(shè)備，需預(yù)算XX元”）。最終形成《內(nèi)審報(bào)告》，需數(shù)據(jù)客觀、結(jié)論明確（如“物料管理環(huán)節(jié)存在系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)，需優(yōu)先整改”）。（二）審批與分發(fā)報(bào)告經(jīng)管理者代表審核、企業(yè)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后，分發(fā)至各部門及管理層，作為管理評(píng)審（如年度質(zhì)量回顧）及體系改進(jìn)的核心輸入。六、整改與跟蹤（一）整改要求被審部門需在收到《不符合項(xiàng)報(bào)告》后5個(gè)工作日內(nèi)，制定整改計(jì)劃（含“原因分析”“糾正措施”“預(yù)防措施”“責(zé)任人”），提交內(nèi)審組確認(rèn)。原因分析：用“5Why法”深挖根源（如“記錄缺失→培訓(xùn)不足→培訓(xùn)計(jì)劃未覆蓋新員工→HR未及時(shí)更新員工清單”）。糾正措施：立即解決當(dāng)前問題（如“補(bǔ)充缺失的審計(jì)報(bào)告”）。預(yù)防措施：避免問題復(fù)發(fā)（如“修訂《新員工培訓(xùn)管理程序》，要求HR每月更新員工清單”）。（二）整改驗(yàn)證整改期限屆滿前，審核員通過文件復(fù)查（如“檢查新員工培訓(xùn)記錄是否完整”）、現(xiàn)場(chǎng)復(fù)核（如“觀察新員工操作是否合規(guī)”）等方式，驗(yàn)證整改效果。需確認(rèn)不符合項(xiàng)“徹底關(guān)閉”（即措施有效、風(fēng)險(xiǎn)消除、無復(fù)發(fā)可能）。（三）跟蹤閉環(huán)對(duì)逾期未整改或整改不到位的情況，內(nèi)審組需升級(jí)匯報(bào)（如提交管理層會(huì)議討論），推動(dòng)資源傾斜（如增加培訓(xùn)預(yù)算），直至問題解決。七、重點(diǎn)環(huán)節(jié)審核要點(diǎn)（按藥品質(zhì)量管理關(guān)鍵流程梳理，示例如下）（一）機(jī)構(gòu)與人員人員資質(zhì)：檢驗(yàn)人員是否持證（如“藥檢工證書”），關(guān)鍵崗位（如無菌操作）是否經(jīng)專項(xiàng)培訓(xùn)。培訓(xùn)記錄：是否覆蓋法規(guī)更新（如“2023版GMP附錄培訓(xùn)”）、工藝變更（如“新設(shè)備操作培訓(xùn)”）。健康檔案：直接接觸藥品人員的體檢周期是否合規(guī)（如“每年1次”），傳染病患者是否調(diào)離崗位。（二）廠房設(shè)施潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)：溫濕度、壓差、微粒監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)是否達(dá)標(biāo)，監(jiān)測(cè)記錄是否完整。設(shè)備清潔：清潔驗(yàn)證報(bào)告是否覆蓋關(guān)鍵設(shè)備（如“凍干機(jī)”），清潔后設(shè)備是否有“已清潔”標(biāo)識(shí)。防蟲防鼠：倉(cāng)庫(kù)是否安裝防蟲燈、擋鼠板，最近一次滅鼠記錄是否完整。（三）物料管理供應(yīng)商審計(jì)：原輔料供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告是否包含“現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)”“質(zhì)量回顧”，高風(fēng)險(xiǎn)物料（如抗生素原料）是否每年審計(jì)。倉(cāng)儲(chǔ)條件：物料是否按“溫濕度要求”分區(qū)存放（如“陰涼庫(kù)溫度≤20℃”），近效期物料是否有“預(yù)警標(biāo)識(shí)”。不合格物料：處理記錄是否包含“原因分析”“銷毀臺(tái)賬”，銷毀過程是否有“雙人監(jiān)督”。（四）生產(chǎn)管理工藝執(zhí)行：批生產(chǎn)記錄是否與SOP一致（如“混合時(shí)間是否為30分鐘”），參數(shù)偏差（如“溫度超標(biāo)2℃”）是否啟動(dòng)調(diào)查。清場(chǎng)記錄：生產(chǎn)結(jié)束后，清場(chǎng)記錄是否與現(xiàn)場(chǎng)狀態(tài)一致（如“設(shè)備內(nèi)無殘留物料”）。批記錄完整性：是否包含“物料平衡計(jì)算”“偏差處理記錄”“檢驗(yàn)報(bào)告”，記錄修改是否有“簽名+日期”。（五）質(zhì)量控制與保證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證：新檢驗(yàn)方法（如“HPLC法測(cè)含量”）是否完成“準(zhǔn)確度、精密度”驗(yàn)證，驗(yàn)證報(bào)告是否經(jīng)批準(zhǔn)。OOS調(diào)查：檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)后，是否按“根本原因分析→糾正措施→預(yù)防措施”流程處理，調(diào)查記錄是否完整。質(zhì)量回顧：年度質(zhì)量回顧是否關(guān)聯(lián)“產(chǎn)品質(zhì)量趨勢(shì)”（如“某產(chǎn)品近3批溶出度下降”），是否輸出“改進(jìn)措施”（如“優(yōu)化制粒工藝”）。八、文件與記錄管理內(nèi)審全過程需形成記錄（如審核計(jì)劃、檢查表、不符合項(xiàng)報(bào)告、整改驗(yàn)證記錄），保存期限至少5年（或按法規(guī)要求）。記錄需真實(shí)、清晰、可追溯：電子記錄需具備“防篡改功能”（如區(qū)塊鏈存證），紙質(zhì)記錄需“編號(hào)+歸檔”，確?！罢l審核、誰記錄、誰負(fù)責(zé)”。九、常見問題及應(yīng)對(duì)（一）審核流于形式原因：審核員能力不足（如不熟悉新法規(guī)）、時(shí)間倉(cāng)促（如壓縮審核天數(shù)）。應(yīng)對(duì)：培訓(xùn)升級(jí)：每半年組織審核員參加“法規(guī)更新+審核技巧”培訓(xùn)（如“2024版GMP附錄解讀”）。時(shí)間規(guī)劃：合理分配審核時(shí)間（如“物料管理環(huán)節(jié)安排1天，避免1小時(shí)‘走過場(chǎng)’”）。（二）整改不到位原因：原因分析不深入（如“記錄缺失”僅歸因于“員工疏忽”，未深挖流程漏洞）。應(yīng)對(duì)：方法培訓(xùn)：要求被審部門用“5Why法”分析根源（如“記錄缺失→培訓(xùn)不足→培訓(xùn)計(jì)劃未覆蓋新員工→HR未及時(shí)更新員工清單”）。跟蹤重點(diǎn)：內(nèi)審組關(guān)注“整改措施有效性”（如“新員工培訓(xùn)記錄是否完整”），而非“整改完成性”（如“是否提交了報(bào)告”）。（三）跨部門協(xié)作問題場(chǎng)景：物料放行與生產(chǎn)計(jì)劃沖突（如“質(zhì)量部未及時(shí)放行物料，導(dǎo)致生產(chǎn)停工”）。應(yīng)對(duì)：流程優(yōu)化：審核時(shí)關(guān)注“部門接口”（如“物料放行流程是否明確‘時(shí)限要求’”），推動(dòng)管理層修訂《物料管理程序》，明確“放行時(shí)限≤24小時(shí)”。溝通機(jī)制：建立“