神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)炎癥靶向治療策略演講人神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)炎癥靶向治療策略01神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中的核心機(jī)制02神經(jīng)炎癥靶向治療策略：從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化03目錄01神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)炎癥靶向治療策略神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)炎癥靶向治療策略在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等）一直是困擾全球醫(yī)學(xué)界的重大挑戰(zhàn)。這些疾病以神經(jīng)元進(jìn)行性丟失、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能逐漸衰退為特征，其病理機(jī)制復(fù)雜，涉及蛋白質(zhì)異常折疊、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激等多重因素。然而，近二十年的研究揭示，神經(jīng)炎癥作為這些疾病的核心病理環(huán)節(jié)之一，不僅驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展，更可能是連接多種病理變化的“樞紐”。作為一名長(zhǎng)期從事神經(jīng)炎癥機(jī)制與靶向治療研究的科研工作者，我在實(shí)驗(yàn)室的顯微鏡下見過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞被異常激活后吞噬神經(jīng)元的“失控”狀態(tài)，也在臨床前實(shí)驗(yàn)中目睹過(guò)炎癥因子被抑制后神經(jīng)功能的改善。這些經(jīng)歷讓我深刻認(rèn)識(shí)到：靶向神經(jīng)炎癥，或許是我們破解神經(jīng)退行性疾病治療困境的關(guān)鍵鑰匙。本文將從神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中的核心機(jī)制出發(fā)，系統(tǒng)梳理當(dāng)前靶向治療策略的研究進(jìn)展、挑戰(zhàn)與未來(lái)方向，以期為同行提供參考，也為患者帶來(lái)新的希望。02神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中的核心機(jī)制神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中的核心機(jī)制神經(jīng)炎癥不同于外周炎癥，它發(fā)生于相對(duì)免疫特權(quán)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），以小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活為核心，伴隨炎癥因子、趨化因子和補(bǔ)體系統(tǒng)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在神經(jīng)退行性疾病中，神經(jīng)炎癥并非繼發(fā)性事件，而是早期啟動(dòng)并持續(xù)推動(dòng)病理進(jìn)程的“主動(dòng)破壞者”。理解其分子機(jī)制，是開發(fā)靶向治療的前提。1小膠質(zhì)細(xì)胞：神經(jīng)炎癥的“雙刃劍”小膠質(zhì)細(xì)胞是CNS的主要免疫細(xì)胞，在生理狀態(tài)下以“分支狀”靜息形態(tài)存在，通過(guò)突觸修剪、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)等方式維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。當(dāng)受到病理性刺激（如β-淀粉樣蛋白（Aβ）寡聚體、α-突觸核蛋白、TDP-43等異常蛋白聚集）后，小膠質(zhì)細(xì)胞迅速被激活，形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椤鞍⒚装蜖睢?，并釋放大量促炎因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6）、reactiveoxygenspecies（ROS）和matrixmetalloproteinases（MMPs）。然而，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活具有“雙相性”。適度激活可促進(jìn)異常蛋白清除（如通過(guò)吞噬受體TREM2介導(dǎo)的Aβ吞噬），而持續(xù)過(guò)度激活則轉(zhuǎn)變?yōu)椤按傺妆硇汀保∕1型），釋放的炎癥因子可直接損傷神經(jīng)元，破壞血腦屏障（BBB），并進(jìn)一步激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，形成“神經(jīng)膠質(zhì)-神經(jīng)元損傷惡性循環(huán)”。1小膠質(zhì)細(xì)胞：神經(jīng)炎癥的“雙刃劍”值得注意的是，在阿爾茨海默病患者中，TREM2基因的功能突變（如R47H）會(huì)顯著削弱小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能，導(dǎo)致Aβ沉積增加，疾病風(fēng)險(xiǎn)升高2-3倍。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞在疾病中的保護(hù)作用，也提示其“功能平衡”對(duì)神經(jīng)退行性疾病進(jìn)程的關(guān)鍵影響。2星形膠質(zhì)細(xì)胞：從“支持者”到“協(xié)同破壞者”傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為星形膠質(zhì)細(xì)胞主要提供營(yíng)養(yǎng)支持和離子穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，但近年研究發(fā)現(xiàn)，它們?cè)谏窠?jīng)炎癥中扮演著不可忽視的角色。被激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞（稱為A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞）通過(guò)釋放IL-1α、C1q和補(bǔ)體成分，直接誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的M1極化。在帕金森病中，α-突觸核蛋白可通過(guò)“突觸傳遞”激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，后者釋放的TNF-α和IL-1β進(jìn)一步抑制多巴胺能神經(jīng)元線粒體功能，加速其凋亡。更關(guān)鍵的是，星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的“膠質(zhì)瘢痕”在慢性炎癥期會(huì)阻礙軸突再生，限制神經(jīng)修復(fù)。例如，在肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）模型中，SOD1突變蛋白可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放神經(jīng)毒素，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元選擇性死亡。因此，靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活及其炎癥通路，已成為神經(jīng)退行性疾病治療的新方向。2星形膠質(zhì)細(xì)胞：從“支持者”到“協(xié)同破壞者”1.3炎癥因子與信號(hào)通路：級(jí)聯(lián)反應(yīng)的“核心節(jié)點(diǎn)”神經(jīng)炎癥的效應(yīng)主要通過(guò)炎癥因子和信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。其中，NLRP3炎癥小體是連接“危險(xiǎn)信號(hào)感知”與“炎癥因子成熟”的關(guān)鍵樞紐。在阿爾茨海默病中，Aβ寡聚體或tau蛋白可激活小膠質(zhì)細(xì)胞表面的TREM2和TLR4，通過(guò)NF-κB通路促進(jìn)pro-IL-1β和pro-IL-18的轉(zhuǎn)錄；同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)溶酶體破裂釋放的cathepsinB或線粒體產(chǎn)生的mtDNA，進(jìn)一步激活NLRP3炎癥小體，切割pro-IL-1β為成熟的IL-1β，最終導(dǎo)致神經(jīng)元炎癥性損傷。除NLRP3外，JAK-STAT通路也在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮重要作用。在帕金森病患者腦脊液中，IL-6水平顯著升高，通過(guò)gp130受體激活JAK2-STAT3通路，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)釋放TNF-α，形成“正反饋環(huán)路”。此外，補(bǔ)體系統(tǒng)（如C1q、C3）的異常激活可標(biāo)記突觸為“清除目標(biāo)”，導(dǎo)致突觸丟失——這一現(xiàn)象在阿爾茨海默病早期即可觀察到，且與認(rèn)知功能下降呈正相關(guān)。4神經(jīng)炎癥與蛋白質(zhì)異常聚集的“雙向互動(dòng)”神經(jīng)退行性疾病的典型病理特征是異常蛋白聚集（如Aβ、tau、α-突觸核蛋白），而這些蛋白聚集物又是激活神經(jīng)炎癥的“始動(dòng)因素”。例如，Aβ寡聚體可直接結(jié)合小膠質(zhì)細(xì)胞表面的CD36和TLR4，激活NLRP3炎癥小體；tau蛋白可通過(guò)“突觸外溢”被小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬，但過(guò)度吞噬會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞“耗竭”，失去清除功能，加速tau病理擴(kuò)散。更值得關(guān)注的是，炎癥因子可反過(guò)來(lái)促進(jìn)蛋白聚集和錯(cuò)誤折疊。IL-1β可通過(guò)激活GSK-3β增加tau蛋白的過(guò)度磷酸化；TNF-α則可誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)α-突觸核蛋白的寡聚化。這種“蛋白聚集-神經(jīng)炎癥-更多蛋白聚集”的惡性循環(huán)，是神經(jīng)退行性疾病病情持續(xù)進(jìn)展的核心機(jī)制之一。03神經(jīng)炎癥靶向治療策略：從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化神經(jīng)炎癥靶向治療策略：從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化基于對(duì)神經(jīng)炎癥機(jī)制的深入理解，近年來(lái)靶向治療策略層出不窮，涵蓋小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控、炎癥因子阻斷、信號(hào)通路抑制等多個(gè)層面。這些策略在臨床前模型中展現(xiàn)出良好療效，部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，為神經(jīng)退行性疾病的治療帶來(lái)了新的曙光。1小膠質(zhì)細(xì)胞靶向策略：重置“免疫哨兵”的功能平衡小膠質(zhì)細(xì)胞作為神經(jīng)炎癥的“效應(yīng)細(xì)胞”，其功能狀態(tài)的調(diào)控是治療的關(guān)鍵。當(dāng)前策略主要包括抑制過(guò)度激活、促進(jìn)抗炎表型轉(zhuǎn)換及增強(qiáng)其保護(hù)功能。1小膠質(zhì)細(xì)胞靶向策略：重置“免疫哨兵”的功能平衡1.1抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活：阻斷“促炎信號(hào)”小膠質(zhì)細(xì)胞的激活依賴于多種表面受體和下游信號(hào)通路，靶向這些分子可有效抑制其促炎表型。例如，TLR4抑制劑（如TAK-242）可通過(guò)阻斷Aβ與TLR4的結(jié)合，減少NF-κB通路的激活，在阿爾茨海默病模型中降低IL-1β和TNF-α水平，改善認(rèn)知功能。此外，CSF1R抑制劑（如PLX3397）可選擇性清除過(guò)度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，在tau蛋白o(hù)pathy模型中減輕神經(jīng)炎癥并延緩疾病進(jìn)展，但其長(zhǎng)期使用的安全性（如導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭）仍需評(píng)估。1小膠質(zhì)細(xì)胞靶向策略：重置“免疫哨兵”的功能平衡1.2促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞M2極化：從“破壞者”到“修復(fù)者”小膠質(zhì)細(xì)胞在IL-4、IL-13或TGF-β等因子作用下可轉(zhuǎn)化為M2型，釋放IL-10、TGF-β等抗炎因子，促進(jìn)組織修復(fù)。目前，通過(guò)激活PPARγ（如羅格列酮）、LXR（如TO901317）等核受體，可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2表型轉(zhuǎn)換。在帕金森病模型中，PPARγ激動(dòng)劑不僅減少小膠質(zhì)細(xì)胞釋放TNF-α，還增強(qiáng)其對(duì)α-突觸核蛋白的吞噬清除，改善多巴胺能神經(jīng)元存活。1小膠質(zhì)細(xì)胞靶向策略：重置“免疫哨兵”的功能平衡1.3增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的“保護(hù)功能”：靶向TREM2通路TREM2（觸發(fā)受體表達(dá)在髓樣細(xì)胞2）是小膠質(zhì)細(xì)胞表面重要的吞噬受體，其突變顯著增加阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)。激動(dòng)性抗TREM2抗體（如AL002）可增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬能力，并促進(jìn)其向病灶聚集，在臨床前模型中減少Aβ沉積并改善突觸功能。目前，AL002已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果顯示其可降低腦脊液中磷酸化tau水平，提示其潛在的疾病修飾作用。2炎癥因子靶向策略：中和“毒性信使”炎癥因子是神經(jīng)炎癥效應(yīng)的直接執(zhí)行者，靶向關(guān)鍵炎癥因子已成為治療的熱點(diǎn)。2炎癥因子靶向策略：中和“毒性信使”2.1IL-1β靶向：阻斷NLRP3炎癥小體的下游效應(yīng)IL-1β是NLRP3炎癥小體的核心效應(yīng)分子，其成熟和釋放依賴于caspase-1的切割。IL-1受體拮抗劑（阿那白滯素，anakinra）可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-1受體，阻斷IL-1β的信號(hào)傳導(dǎo)。在阿爾茨海默病模型中，anakinra可減少海馬區(qū)IL-1β水平，改善突觸可塑性和認(rèn)知功能。此外，NLRP3特異性抑制劑（如MCC950）可選擇性抑制炎癥小體激活，在tau蛋白o(hù)pathy模型中降低神經(jīng)元死亡并延緩疾病進(jìn)展，目前已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。2炎癥因子靶向策略：中和“毒性信使”2.2TNF-α靶向：抑制“促炎網(wǎng)絡(luò)”的核心節(jié)點(diǎn)TNF-α是神經(jīng)炎癥中的“關(guān)鍵因子”，可通過(guò)激活神經(jīng)元死亡受體（如TNFR1）和促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活加劇損傷。抗TNF-α抗體（如英夫利昔單抗，infliximab）可中和可溶性TNF-α，在帕金森病模型中減少黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失，改善運(yùn)動(dòng)功能。然而，由于其分子量較大，穿越血腦屏障的能力有限，部分臨床試驗(yàn)（如治療阿爾茨海默?。┪达@示顯著療效。為解決這一問(wèn)題，研究者開發(fā)了小分子TNF-α抑制劑（如thalidomide衍生物），其血腦屏障穿透性更高，在臨床前模型中展現(xiàn)出良好效果。2炎癥因子靶向策略：中和“毒性信使”2.3IL-6靶向：打破“慢性炎癥循環(huán)”IL-6在神經(jīng)退行性疾病中具有雙重作用：急性期可促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，慢性期則通過(guò)JAK-STAT通路促進(jìn)炎癥?？笽L-6受體抗體（托珠單抗，tocilizumab）可阻斷IL-6信號(hào)傳導(dǎo)，在ALS模型中延長(zhǎng)生存期并改善運(yùn)動(dòng)功能。此外，JAK抑制劑（如巴瑞替尼，baricitinib）可抑制下游STAT3磷酸化，在阿爾茨海默病模型中減少小膠質(zhì)細(xì)胞激活和tau磷酸化，目前已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。3星形膠質(zhì)細(xì)胞靶向策略：重塑“膠質(zhì)微環(huán)境”星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活是神經(jīng)炎癥的重要放大環(huán)節(jié)，靶向其炎癥通路可打破“膠質(zhì)-神經(jīng)元損傷惡性循環(huán)”。2.3.1抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的A1活化：阻斷補(bǔ)體通路A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活依賴于補(bǔ)體成分C1q和C3，因此靶向補(bǔ)體系統(tǒng)可抑制其促炎表型?？笴1q抗體（如ANX005）可減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的A1轉(zhuǎn)化，在阿爾茨海默病模型中保護(hù)突觸免受損傷。此外，C3抑制劑（如Compstatin）可阻斷補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在肌萎縮側(cè)索硬化癥模型中延長(zhǎng)生存期并改善運(yùn)動(dòng)功能。3星形膠質(zhì)細(xì)胞靶向策略：重塑“膠質(zhì)微環(huán)境”2.3.2促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的“神經(jīng)保護(hù)功能”：激活S100A10通路星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的S100A10可通過(guò)調(diào)節(jié)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLT-1）維持谷氨酸穩(wěn)態(tài)，減少興奮性毒性。S100A10激動(dòng)劑（如AS-1）可增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸攝取能力，在帕金森病模型中減少多巴胺能神經(jīng)元死亡。此外，激活Nrf2通路（如bardoxolonemethyl）可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放抗氧化因子（如HO-1），減輕氧化應(yīng)激損傷。4多靶點(diǎn)聯(lián)合策略：打破“惡性循環(huán)”神經(jīng)退行性疾病的病理機(jī)制具有“多環(huán)節(jié)、網(wǎng)絡(luò)化”特征，單一靶點(diǎn)治療往往難以阻斷疾病進(jìn)展。因此，多靶點(diǎn)聯(lián)合策略成為當(dāng)前研究的重要方向。4多靶點(diǎn)聯(lián)合策略：打破“惡性循環(huán)”4.1神經(jīng)炎癥與蛋白聚集的聯(lián)合靶向例如，在阿爾茨海默病中，同時(shí)靶向Aβ（如Aβ抗體）和神經(jīng)炎癥（如NLRP3抑制劑），可協(xié)同減少Aβ沉積和炎癥因子釋放，改善認(rèn)知功能。臨床前研究顯示，抗Aβ抗體（aducanumab）與NLRP3抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，其療效顯著優(yōu)于單藥治療，且可減少小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活。4多靶點(diǎn)聯(lián)合策略：打破“惡性循環(huán)”4.2神經(jīng)炎癥與線粒體功能的聯(lián)合干預(yù)線粒體功能障礙是神經(jīng)退行性疾病的共同病理特征，也是神經(jīng)炎癥的重要誘因。靶向線粒體抗氧化（如MitoQ）與炎癥因子（如IL-1β抑制劑）的聯(lián)合策略，可在帕金森病模型中同時(shí)改善線粒體功能和神經(jīng)炎癥，增強(qiáng)神經(jīng)元存活。4多靶點(diǎn)聯(lián)合策略：打破“惡性循環(huán)”4.3外周免疫與中樞神經(jīng)炎癥的聯(lián)合調(diào)節(jié)近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，外周免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞）可通過(guò)受損的血腦屏障浸潤(rùn)中樞，加劇神經(jīng)炎癥。因此，調(diào)節(jié)外周免疫（如CCR2抑制劑阻斷單核細(xì)胞浸潤(rùn)）與中樞神經(jīng)炎癥（如小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控）的聯(lián)合策略，在ALS模型中展現(xiàn)出良好效果。例如，CCR2抑制劑（cenicriviroce）與抗TNF-抗體聯(lián)合使用，可減少外周單核細(xì)胞浸潤(rùn)和腦內(nèi)炎癥因子釋放，延緩疾病進(jìn)展。3挑戰(zhàn)與未來(lái)方向：從實(shí)驗(yàn)室到臨床的“最后一公里”盡管神經(jīng)炎癥靶向治療策略在臨床前研究中取得顯著進(jìn)展，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。作為研究者，我們需正視這些困難，并通過(guò)創(chuàng)新思維尋求突破。1血腦屏障：藥物進(jìn)入CNS的“天然屏障”血腦屏障是由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的特殊結(jié)構(gòu)，可阻止大分子物質(zhì)和有害物質(zhì)進(jìn)入腦內(nèi)，但也限制了多數(shù)靶向藥物（如抗體、大分子抑制劑）的有效遞送。例如，抗TNF-抗體分子量約150kDa，僅有0.1%-0.01%能穿越血腦屏障，導(dǎo)致腦內(nèi)藥物濃度不足。為解決這一問(wèn)題，研究者開發(fā)了多種策略：-納米載體技術(shù)：如脂質(zhì)體、聚合物納米?？赏ㄟ^(guò)受體介導(dǎo)的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)（如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體靶向）穿越血腦屏障，例如負(fù)載NLRP3抑制劑的脂質(zhì)體在阿爾茨海默病模型中可使腦內(nèi)藥物濃度提高5-10倍。-聚焦超聲（FUS）聯(lián)合微泡：短暫開放血腦屏障，提高藥物遞送效率，臨床前研究顯示其可安全遞送抗Aβ抗體至腦內(nèi)。-小分子藥物設(shè)計(jì)：通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾降低分子量（如TNF-α抑制劑衍生物），或利用葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT1）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)（如黃嘌呤類藥物），增強(qiáng)血腦屏障穿透性。2疾病異質(zhì)性與個(gè)體化治療神經(jīng)退行性疾病具有顯著的個(gè)體差異，不同患者的炎癥表型（如小膠質(zhì)細(xì)胞激活狀態(tài)、炎癥因子譜）存在差異。例如，阿爾茨海默病患者可分為“炎癥高反應(yīng)型”和“炎癥低反應(yīng)型”，前者對(duì)抗炎治療更敏感，后者則可能因抑制生理性炎癥而獲益有限。因此，開發(fā)生物標(biāo)志物以指導(dǎo)個(gè)體化治療至關(guān)重要。目前，腦脊液炎癥因子（如IL-6、TNF-α）、PET成像（如TSPO-PET示蹤小膠質(zhì)細(xì)胞激活）和基因多態(tài)性（如TREM2、APOE）等標(biāo)志物已顯示出潛力，但仍需更大規(guī)模的隊(duì)列研究驗(yàn)證其臨床價(jià)值。3干預(yù)時(shí)機(jī)：從“晚期治療”到“早期預(yù)防”神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病早期即可被激活（如阿爾茨海默病出現(xiàn)癥狀前10-20年），而晚期治療往往難以逆轉(zhuǎn)已神經(jīng)元丟失。因此，早期干預(yù)是提高療效的關(guān)鍵。例如，在輕度認(rèn)知障礙（MCI）階段靶向神經(jīng)炎癥，可能延緩甚至阻止疾病進(jìn)展至癡呆。然而，早期診斷依賴于敏感的生物標(biāo)志物，目前PET成像和腦脊液檢測(cè)成本較高，難以普及。未來(lái)，開發(fā)無(wú)創(chuàng)、低成本的早期診斷方法（如血液外泌體炎癥標(biāo)志物），將有助于實(shí)現(xiàn)“早期預(yù)防、精準(zhǔn)治療”。4安全性：平衡“療效”與“生理功能”小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在生理狀態(tài)下具有突觸修剪、神經(jīng)保護(hù)等重要功能，過(guò)度抑制其激活可能導(dǎo)致免疫監(jiān)視功能下降，增加感染或腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。例如，CSF1R抑制劑長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭，增加腦內(nèi)病原體易感性。因此，開發(fā)“條件性激活”或“可逆性抑制”策略至關(guān)重要。例如，使用光敏劑靶向激活小膠質(zhì)細(xì)胞的特定通路，或設(shè)計(jì)“智能響應(yīng)型”藥物（僅在炎癥微環(huán)境中釋放活性成分），可在抑制病理性炎癥的同時(shí)保留其生理功能。5新興技術(shù)：推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療的“引擎”-基因編輯技術(shù)：CRISPR-Cas